Spis treści

W SKRÓ­CIE

Re­ni­na to en­zym, któ­ry ka­ta­li­zu­je pierw­szą – kon­tro­lu­ją­cą tem­po po­zo­sta­łych – re­ak­cję prze­kształ­ce­nia an­gio­ten­sy­no­ge­nu w an­gio­ten­sy­nę I, a przez to wpły­wa na wy­twa­rza­nie an­gio­ten­sy­ny II. Ha­mo­wa­nie ak­tyw­no­ści ukła­du re­ni­na­-an­gio­ten­sy­na (RAS) wyko­rzy­stu­je się w le­cze­niu wie­lu cho­rób ukła­du krą­że­nia. Za­pew­nie­nie od­po­wied­niej kon­tro­li wciąż jed­nak stwa­rza trud­no­ści i wy­ma­ga jed­no­cze­sne­go po­da­wa­nia

kil­ku le­ków. Sto­so­wa­nie in­hi­bi­to­rów RAS nie po­wstrzy­mu­je cał­ko­wi­cie wy­twa­rza­nia an­gio­ten­sy­ny II, za­tem wciąż mo­że ona przy­czy­niać się do roz­wo­ju po­wi­kłań na­rzą­do­wych. Już od 20 lat ku­szą­cą me­to­dą cał­ko­wi­te­go blo­ko­wa­nia RAS wy­da­je się ha­mo­wa­nie ak­tyw­no­ści re­ni­ny. Nie­daw­no do­pusz­czo­no do sto­so­wa­nia ali­ski­ren, pierw­szy lek na­le­żą­cy do no­wej kla­sy środ­ków prze­ciw­nad­ci­śnie­nio­wych – in­hi­bi­to­rów re­ni­ny. W ba­da­niach kli­nicz­nych wy­ka­za­no, że lek ten sto­so­wa­ny w mo­no­te­ra­pii lub w sko­ja­rze­niu z hy­dro­chlo­ro­tia­zy­dem, in­hi­bi­to­ra­mi ACE lub sar­ta­na­mi zna­czą­co ob­ni­ża ci­śnie­nie tęt­ni­cze. Trwa­ją ba­da­nia oce­nia­ją­ce przy­dat­ność in­hi­bi­to­rów re­ni­ny w te­ra­pii cho­rób ne­rek i ser­ca.

Wpro­wa­dze­nie

Re­ni­na, na­le­żą­ca do gru­py pro­te­az aspa­ra­gi­nia­no­wych, wy­twa­rza­na jest głów­nie przez ko­mór­ki przy­kłę­busz­ko­we w ner­kach w po­sta­ci nie­ak­tyw­nej, okre­śla­nej mia­nem pro­re­ni­ny. Jej wy­dzie­la­nie wzra­sta pod wpły­wem sty­mu­la­cji przez czyn­ni­ki, jak: ma­łe spo­ży­cie so­du, hi­po­wo­le­mia, hi­po­ka­lie­mia, zwięk­szo­na ak­tyw­ność współ­czul­ne­go ukła­du ner­wo­we­go (głów­nie w wy­ni­ku ak­ty­wa­cji re­cep­to­rów β-ad­re­ner­gicz­nych) oraz pod­wyż­szo­ne stę­że­nie pro­sta­glan­dy­ny E2 i I2. Prze­kształ­ce­nie pro­re­ni­ny w re­ni­nę (ak­tyw­ną po­stać) za­cho­dzi pod wpły­wem ob­ni­żo­ne­go pH, ni­skiej tem­pe­ra­tu­ry i en­zy­mów, ta­kich jak ka­li­kre­ina, tryp­sy­na, pla­zmi­na i ka­tep­sy­na D. 1 Czą­stecz­ka re­ni­ny skła­da się z dwóch ho­mo­lo­gicz­nych pła­tów roz­dzie­lo­nych szcze­li­ną, w któ­rej znaj­du­je się miej­sce ak­tyw­ne ka­ta­li­tycz­nie. Je­dy­ną zna­ną for­mą ak­tyw­no­ści pro­te­oli­tycz­nej te­go en­zy­mu jest wy­twa­rza­nie an­gio­ten­sy­ny I z pre­kur­so­ra – an­gio­ten­sy­no­ge­nu, co w kon­se­kwen­cji pro­wa­dzi do wzro­stu wy­dzie­la­nia an­gio­ten­sy­ny II, któ­ra ma wła­ści­wo­ści na­czy­nio­ru­cho­we. W nor­mal­nych wa­run­kach zwięk­szo­ne wy­twa­rza­nie an­gio­ten­sy­ny II po­przez sty­mu­la­cję re­cep­to­rów ty­pu 1 dla an­gio­ten­sy­ny ha­mu­je wy­dzie­la­nie re­ni­ny, two­rząc krót­ką pę­tlę ujem­ne­go sprzę­że­nia zwrot­ne­go (ryc. 1).

Ry­ci­na 1. Sche­mat przed­sta­wia­ją­cy układ re­ni­na­-an­gio­ten­sy­na, czyn­ni­ki po­bu­dza­ją­ce wy­twa­rza­nie i ak­ty­wa­cję re­ni­ny oraz blo­ku­ją­ce re­cep­to­ry AT1 (krót­ka pę­tla ujem­ne­go sprzę­że­nia zwrot­ne­go)

Ry­ci­na 1. Sche­mat przed­sta­wia­ją­cy układ re­ni­na­-an­gio­ten­sy­na, czyn­ni­ki po­bu­dza­ją­ce wy­twa­rza­nie i ak­ty­wa­cję re­ni­ny oraz blo­ku­ją­ce re­cep­to­ry AT1 (krót­ka pę­tla ujem­ne­go sprzę­że­nia zwrot­ne­go)

W ukła­dzie krą­że­nia wy­stę­pu­je przede wszyst­kim ak­tyw­na re­ni­na. Cza­sem jed­nak stwier­dza się pod­wyż­szo­ne stę­że­nie pro­re­ni­ny we krwi, np. u cho­rych na cu­krzy­cę 2 z po­wi­kła­nia­mi mi­kro­na­czy­nio­wy­mi. Re­ni­na ma zło­żo­ną struk­tu­rę. W skład czą­stecz­ki wcho­dzi du­ża hy­dro­fo­bo­wa ni­sza z do­dat­ko­wym za­głę­bie­niem S3sp (ryc. 2) i ru­cho­mym fał­dem przy­kry­wa­ją­cym szcze­li­nę za­wie­ra­ją­cą miej­sce ak­tyw­ne ka­ta­li­tycz­nie. Wy­ni­ki pierw­szych ba­dań wska­zy­wa­ły, że pod­wyż­szo­ne stę­że­nie re­ni­ny jest po­wią­za­ne z ry­zy­kiem in­cy­den­tów ser­co­wo­-na­czy­nio­wych. 3 U cho­rych z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym i z pod­wyż­szo­nym oso­czo­wym stę­że­niem te­go en­zy­mu ob­ser­wo­wa­no nie­za­leż­nie od wy­stę­po­wa­nia in­nych czyn­ni­ków ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go zwięk­szo­ne ry­zy­ko za­wa­łu ser­ca. Przyj­mu­je się, że wyż­sze stę­że­nie re­ni­ny sprzy­ja wy­twa­rza­niu an­gio­ten­sy­ny II, któ­ra od­gry­wa klu­czo­wą ro­lę w utrzy­ma­niu ho­me­osta­zy pły­no­wej i elek­tro­li­to­wej. Jest nie tyl­ko sil­nym czyn­ni­kiem na­czy­nio­skur­czo­wym, ale zwięk­sza­jąc agre­ga­cję pły­tek i wy­twa­rza­nie in­hi­bi­to­ra­-1 ak­ty­wa­to­ra pla­zmi­no­ge­nu, uczest­ni­czy też w krzepnięciu krwi, wpły­wa po­nad­to na pro­ce­sy za­pal­ne i wy­twa­rza­nie ma­cie­rzy ze­wną­trz­ko­mór­ko­wej, po­bu­dza współ­czul­ny układ ner­wo­wy, in­du­ku­je dys­funk­cję śród­błon­ka, stres oksy­da­cyj­ny oraz uwal­nia­nie hor­mo­nów wpły­wa­ją­cych na ak­tyw­ność na­czyń, ta­kich jak al­do­ste­ron i en­do­te­li­na 1. Wy­ka­za­no, że in­ak­ty­wa­cja en­zy­mu kon­wer­tu­ją­ce­go an­gio­ten­sy­nę po­wo­du­je po­cząt­ko­wo zmniej­sze­nie wy­twa­rza­nia an­gio­ten­sy­ny II, póź­niej do­cho­dzi jed­nak do zja­wi­ska od­bi­cia, czy­li wzro­stu jej stę­że­nia mi­mo cią­głe­go sto­so­wa­nia in­hi­bi­to­rów ACE. Dzie­je się tak dla­te­go, że ist­nie­je al­ter­na­tyw­ny, nie­za­leż­ny od en­zy­mu kon­wer­tu­ją­ce­go an­gio­ten­sy­nę szlak wy­twa­rza­nia an­gio­ten­sy­ny II, ka­ta­li­zo­wa­ny przez chy­ma­zę. Rów­nież an­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów dla an­gio­ten­sy­ny wy­wo­łu­ją kom­pen­sa­cyj­ny wzrost stę­że­nia an­gio­ten­sy­ny II. Mo­że to tłu­ma­czyć, dla­cze­go wspo­mnia­ne le­ki tyl­ko spo­wal­nia­ją roz­wój po­wi­kłań na­rzą­do­wych, a nie eli­mi­nu­ją ich cał­ko­wi­cie. Bez­po­śred­nie in­hi­bi­to­ry re­ni­ny umoż­li­wia­ją naj­peł­niej­sze za­blo­ko­wa­nie ak­tyw­no­ści RAS i stwa­rza­ją szan­sę dal­sze­go zmniej­sze­nia czę­sto­ści po­wi­kłań oraz zgo­nów ser­co­wo­-na­czy­nio­wych.

Ry­ci­na 2. Struk­tu­ra molekularna ludz­kiej re­ni­ny

Ry­ci­na 2. Struk­tu­ra molekularna ludz­kiej re­ni­ny

Hi­sto­ria bez­po­śred­nich in­hi­bi­to­rów re­ni­ny

Ak­tyw­ność en­zy­ma­tycz­na re­ni­ny jest swo­ista ga­tun­ko­wo, ludz­ki en­zym nie prze­kształ­ca bo­wiem an­gio­ten­sy­ny I w an­gio­ten­sy­nę II u szczu­rów. Utrud­nia to ba­da­nia nad ludz­ką re­ni­ną, któ­re moż­na pro­wa­dzić tyl­ko na na­czel­nych oraz szczu­rach trans­ge­nicz­nych, z ge­na­mi ludz­kiej re­ni­ny i an­gio­ten­sy­no­ge­nu. O zna­cze­niu re­ni­ny w roz­wo­ju nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go świad­czy to, że po­da­nie prze­ciw­ciał swo­istych dla te­go en­zy­mu wy­wo­łu­je spa­dek ci­śnie­nia. 4 Pierw­sze in­hi­bi­to­ry re­ni­ny 5, 6, 7, 8 sku­tecz­nie ha­mo­wa­ły jej ak­tyw­ność i zmniej­sza­ły ci­śnie­nie tęt­ni­cze. 9 Głów­ną prze­szko­dę w dal­szym roz­wo­ju tych le­ków sta­no­wił jed­nak fakt, że by­ły to pep­ty­dy, co unie­moż­li­wia­ło ich do­ust­ne sto­so­wa­nie i ogra­ni­cza­ło moż­li­wo­ści wy­ko­rzy­sta­nia. W ostat­nim dzie­się­cio­le­ciu opra­co­wa­no do­ust­ne le­ki ha­mu­ją­ce ak­tyw­ność re­ni­ny. 5, 10 Cha­rak­te­ry­zu­ją się one jed­nak ni­ską bio­do­stęp­no­ścią, są sła­bo wchła­nia­ne z prze­wo­du po­kar­mo­we­go, ma­ją sła­be dzia­ła­nie hi­po­ten­syj­ne i krót­ki czas pół­tr­wa­nia, co zmniej­sza ich atrak­cyj­ność (ryc. 3). Na po­cząt­ku 2007 r. w USA je­den z ta­kich in­hi­bi­to­rów re­ni­ny – ali­ski­ren – ja­ko pierw­szy przed­sta­wi­ciel gru­py zo­stał do­pusz­czo­ny do sto­so­wa­nia w te­ra­pii nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go. W spo­sób wy­so­ce wy­biór­czy wią­że się on ści­śle z miej­scem ak­tyw­nym ka­ta­li­tycz­nie w czą­stecz­ce ludz­kiej re­ni­ny (ryc. 4), 11 ha­mu­jąc ak­tyw­ność en­zy­mu. 5, 10 Jest bar­dzo sil­nym in­hi­bi­to­rem ner­ko­wej re­ni­ny o IC50 0,6 nM, o oso­czo­wym cza­sie pół­tr­wa­nia od 20 h do 45 h. Mak­sy­mal­ne stę­że­nie le­ku we krwi wy­stę­pu­je w 3-6 h po do­ust­nym za­ży­ciu, a bio­do­stęp­ność po po­da­niu tą dro­gą sza­cu­je się na 2,7%. 5 Stę­że­nie ali­ski­re­nu w oso­czu sta­bi­li­zu­je się po 5-8 dniach od roz­po­czę­cia le­cze­nia, nie wpły­wa na nie ak­tyw­ność en­zy­mów ukła­du CYP ani war­fa­ry­na. 12 Lek wy­da­la­ny jest z żół­cią.

Ry­ci­na 3. Budowa che­micz­na nie­któ­rych bez­po­śred­nich in­hi­bi­to­rów reniny

Ry­ci­na 3. Budowa che­micz­na nie­któ­rych bez­po­śred­nich in­hi­bi­to­rów reniny

Ry­ci­na 4. Struk­tu­ra kry­sta­licz­na kom­plek­su re­ni­na­-ali­ski­ren

Ry­ci­na 4. Struk­tu­ra kry­sta­licz­na kom­plek­su re­ni­na­-ali­ski­ren

Ba­da­nia do­świad­czal­ne i kli­nicz­ne

W ba­da­niu na szczu­rach trans­ge­nicz­nych z eks­pre­sją ludz­kiej re­ni­ny i an­gio­ten­sy­no­ge­nu ali­ski­ren ob­ni­żał ci­śnie­nie tęt­ni­cze krwi i zmniej­szał al­bu­mi­nu­rię oraz sto­pień uszko­dze­nia ser­ca. 13 U małp pa­zur­kow­co­wa­tych lek ten ob­ni­żał ci­śnie­nie tęt­ni­cze o ok. 30 mmHg, 10 sil­niej niż in­hi­bi­to­ry ACE i sar­ta­ny. U zdro­wych ochot­ni­ków ali­ski­ren zna­czą­co ob­ni­żył ak­tyw­ność re­ni­no­wą oso­cza, ci­śnie­nie tęt­ni­cze krwi i wy­da­la­nie al­do­ste­ro­nu z mo­czem. 5 W gru­pie pa­cjen­tów z nad­ci­śnie­niem lek ten, sto­so­wa­ny w daw­ce 150, 300 i 600 mg raz dzien­nie, ob­ni­żał ci­śnie­nie za­leż­nie do daw­ki i był to­le­ro­wa­ny tak sa­mo jak pla­ce­bo. 14, 15 W po­łą­cze­niu z hy­dro­chlo­ro­tia­zy­dem, 16 in­hi­bi­to­rem ACE 17 lub an­ta­go­ni­stą re­cep­to­ra AT1 – wal­sar­ta­nem, 18, 19 ali­ski­ren miał sil­niej­sze dzia­ła­nie hi­po­ten­syj­ne niż sto­so­wa­ny w mo­no­te­ra­pii. W gru­pie oty­łych cho­rych z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym sko­ja­rze­nie ali­ski­re­nu z hy­dro­chlo­ro­tia­zy­dem po­zwa­la­ło sku­tecz­nie zre­du­ko­wać ci­śnie­nie u osób, u któ­rych mo­no­te­ra­pia tia­zy­do­wym le­kiem mo­czo­pęd­nym by­ła nie­wy­star­cza­ją­ca. 20

Wnio­ski

Trwa­ją ba­da­nia oce­nia­ją­ce sku­tecz­ność ali­ski­re­nu w te­ra­pii cho­rób ne­rek i ser­ca. 21 Ce­lem ba­da­nia Ali­ski­ren in Left Ven­tri­cu­lar Hy­per­tro­phy (AL­LAY) jest po­rów­na­nie mo­no­te­ra­pii ali­ski­re­nem, lo­sar­ta­nem oraz le­cze­nie sko­ja­rzo­ne ty­mi dwo­ma le­ka­mi u cho­rych na nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze krwi z prze­ro­stem le­wej ko­mo­ry. Głów­nym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej w tej pró­bie jest sto­pień prze­ro­stu i geo­me­tria ko­mo­ry. Pro­jekt ba­da­nia Ali­ski­ren Ob­se­rva­tion of He­art Fa­ilu­re Tre­at­ment (ALOFT) za­kła­da po­rów­na­nie efek­tów sto­so­wa­nia ali­ski­re­nu lub pla­ce­bo w uzu­peł­nie­niu zop­ty­ma­li­zo­wa­nej stan­dar­do­wej te­ra­pii nie­wy­dol­no­ści ser­ca. Za głów­ny pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej uzna­no w nim zmniej­sze­nie oso­czo­we­go stę­że­nia pep­ty­du na­triu­re­tycz­ne­go ty­pu B. Ce­lem ba­da­nia Ali­ski­ren in the Eva­lu­ation of Pro­te­inu­ria in Dia­be­tes (AVO­ID) jest oce­na ali­ski­re­nu (w po­rów­na­niu z pla­ce­bo) ja­ko uzu­peł­nie­nie le­cze­nia lo­sar­ta­nem, zaś oce­nia­nym pa­ra­me­trem jest sto­su­nek stę­że­nia al­bu­mi­ny i kre­aty­ni­ny w mo­czu.

Piśmiennictwo
  1. 1. Derkx FHM, Tan­-Tjiong HL, Man in’t Veld AJ, et al. Ac­ti­va­tion of in­ac­ti­ve pla­sma re­nin by pla­sma and tis­sue kal­li­kre­ins. Clin Sci (Lond) 1979, 57:351-357.
  2. 2. Dan­ser AHJ, van den Do­rpel MA, De­inum J, et al. Re­nin, pro­re­nin, and im­mu­no­re­ac­ti­ve re­nin in vi­tre­ous flu­id from ey­es with and wi­tho­ut dia­be­tic re­ti­no­pa­thy. J Clin En­do­cri­nol Me­tab 1989, 68:160-167.
  3. 3. Al­der­man MH, Ma­dha­van S, Ooi WL, et al. As­so­cia­tion of the re­nin­-so­dium pro­fi­le with the risk of my­ocar­dial in­farc­tion in pa­tients with hy­per­ten­sion. N Engl J Med 1991, 324:1098-104.
  4. 4. Mi­chel JB, Gu­et­tier C, Phi­lip­pe M, et al. Ac­ti­ve im­mu­ni­za­tion aga­inst re­nin in nor­mo­ten­si­ve mar­mo­set. Proc Natl Acad Sci U S A 1987, 84:4346-4350.
  5. 5. Nuss­ber­ger J, Wu­erz­ner G, Jen­sen C, et al. An­gio­ten­sin II sup­pres­sion in hu­mans by the oral­ly ac­ti­ve re­nin in­hi­bi­tor ali­ski­ren (SPP100). Com­pa­ri­son with ena­la­pril. Hy­per­ten­sion 2002, 39:e1­-e8.
  6. 6. de Ga­spa­ro M, Cu­min F, Nuss­ber­ger J, et al. Phar­ma­co­lo­gi­cal in­ve­sti­ga­tions of a new re­nin in­hi­bi­tor in nor­mal so­dium­-unre­stric­ted vo­lun­te­ers. Br J Clin Phar­ma­col 1989, 27:587-596.
  7. 7. Ron­gen GA, Len­ders JWM, Smits P, et al. Cli­ni­cal phar­ma­co­ki­ne­tics and ef­fi­ca­cy of re­nin in­hi­bi­tors. Clin Phar­ma­co­ki­net 1995, 29:6-14.
  8. 8. Kle­in­blo­esem CH, We­ber C, Fahr­ner E et al. He­mo­dy­na­mics, bio­che­mi­cal ef­fects, and phar­ma­co­ki­ne­tics of the re­nin in­hi­bi­tor re­mi­ki­ren in he­al­thy hu­man sub­jects. Clin Phar­ma­col Ther 1993, 53:585-592.
  9. 9. Wo­od JM, Ma­ibaum J, Ra­hu­el J, et al. Struc­tu­re­-ba­sed de­sign of ali­ski­ren, a no­vel oral­ly ef­fec­ti­ve re­nin in­hi­bi­tor. Bio­chem Bio­phys Res Com­mun 2003, 308:698-705.
  10. 10. Wo­od JM, Schnell CR, Cu­min F, et al. Ali­ski­ren, a no­vel, oral­ly ef­fec­ti­ve re­nin in­hi­bi­tor, lo­wers blo­od pres­su­re in mar­mo­sets and spon­ta­ne­ously hy­per­ten­si­ve rats. J Hy­per­tens 2005, 23:417-426.
  11. 11. Eder J, Hom­mel U, Cu­min F, et al. Aspar­tic pro­te­ases in drug di­sco­ve­ry. Curr Pharm Des 2007, 13:271-285.
  12. 12. Die­ter­le W, Co­ry­nen S, Mann J. Ef­fect of the oral re­nin in­hi­bi­tor ali­ski­ren on the phar­ma­co­ki­ne­tics and phar­ma­co­dy­na­mics of a sin­gle do­se of war­fa­rin in he­al­thy sub­jects. Br J Clin Phar­ma­col 2004, 58:433-436.
  13. 13. Pilz B, Shag­dar­su­ren E, Wel­l­ner M, et al. Ali­ski­ren, a hu­man re­nin in­hi­bi­tor, ame­lio­ra­tes car­diac and re­nal da­ma­ge in do­uble­-trans­ge­nic rats. Hy­per­ten­sion 2005, 46:569-576.
  14. 14. Stan­ton A, Jen­sen C, Nuss­ber­ger J, et al. Blo­od pres­su­re lo­we­ring in es­sen­tial hy­per­ten­sion with an oral re­nin in­hi­bi­tor, ali­ski­ren. Hy­per­ten­sion 2003, 42:1137-1143.
  15. 15. Grad­man AH, Schmie­der RE, Lins RL, et al.: Ali­ski­ren, a no­vel oral­ly ef­fec­ti­ve re­nin in­hi­bi­tor, pro­vi­des do­se­de­pen­dent an­ti­hy­per­ten­si­ve ef­fi­ca­cy and pla­ce­bo­-li­ke to­le­ra­bi­li­ty in hy­per­ten­si­ve pa­tients. Cir­cu­la­tion 2005, 111:1012-1018.
  16. 16. Vil­la­mil A, Chry­sant SG, Cal­ho­un D, et al. Re­nin in­hi­bi­tion with ali­ski­ren pro­vi­des ad­di­ti­ve an­ti­hy­per­ten­si­ve ef­fi­ca­cy when used in com­bi­na­tion with hy­dro­chlo­ro­thia­zi­de. J Hy­per­tens 2007, 25:217-226.
  17. 17. O’Brien E, Bar­ton J, Nuss­ber­ger J, et al. Ali­ski­ren re­du­ces blo­od pres­su­re and sup­pres­ses pla­sma re­nin ac­ti­vi­ty in com­bi­na­tion with a thia­zi­de diu­re­tic, an an­gio­ten­sin­co­nver­ting en­zy­me in­hi­bi­tor, or an an­gio­ten­sin re­cep­tor bloc­ker. Hy­per­ten­sion 2007, 49:276-284.
  18. 18. Azi­zi M, Me­nard J, Bis­se­ry A, et al. Phar­ma­co­lo­gic de­mon­stra­tion of the sy­ner­gi­stic ef­fects of a com­bi­na­tion of the re­nin in­hi­bi­tor ali­ski­ren and the AT1 re­cep­tor an­ta­go­nist val­sar­tan on the an­gio­ten­sin II­-re­nin fe­ed­back in­ter­rup­tion. Am Soc Ne­ph­rol 2004, 15:3126-3133.
  19. 19. Po­ol JL, Schmie­der RE, Azi­zi M, et al.: Ali­ski­ren, an oral­ly ef­fec­ti­ve re­nin in­hi­bi­tor, pro­vi­des an­ti­hy­per­ten­si­ve ef­fi­ca­cy alo­ne and in com­bi­na­tion with val­sar­tan. Am J Hy­per­tens 2007, 20:11-20.
  20. 20. Jor­dan J, En­ge­li S, Boye SW, et al.: Di­rect re­nin in­hi­bi­tion with ali­ski­ren in obe­se pa­tients with ar­te­rial hy­per­ten­sion. Hy­per­ten­sion 2007, 49:1047-1055.
  21. 21. Sta­es­sen JA, Li Y, Ri­chart T: Oral re­nin in­hi­bi­tors. Lan­cet 2006, 368:1449-1456.
Komentarz
dr n. med. Aleksander Prejbisz
dr n. med. Aleksander Prejbisz
prof. dr hab. med. Andrzej Januszewicz
prof. dr hab. med. Andrzej Januszewicz

Ar­ty­kuł Hel­my’ego M. Si­ra­gy’ego w zwię­zły spo­sób opi­su­je me­cha­nizm dzia­ła­nia no­wej kla­sy le­ków hi­po­ten­syj­nych – in­hi­bi­to­rów re­ni­ny. Przed­sta­wia rów­nież miej­sce re­ni­ny w pa­to­fi­zjo­lo­gii cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych. Oma­wia­ne za­gad­nie­nie ma szcze­gól­ne zna­cze­nie kli­nicz­ne ze wzglę­du na wpro­wa­dze­nie w ostat­nim cza­sie do sto­so­wa­nia kli­nicz­ne­go pierw­sze­go przed­sta­wi­cie­la tej gru­py le­ków – ali­ski­re­nu. W ar­ty­ku­le przed­sta­wio­no ali­ski­ren ja­ko sku­tecz­ny i do­brze to­le­ro­wa­ny lek hi­po­ten­syj­ny w te­ra­pii nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go.

War­to wspo­mnieć o mię­dzy­na­ro­do­wym wie­lo­ośrod­ko­wym, ran­do­mi­zo­wa­nym ba­da­niu pro­wa­dzo­nym me­to­dą po­dwój­nie śle­pej pró­by z za­sto­so­wa­niem pla­ce­bo, któ­re­go wy­ni­ki opu­bli­ko­wa­no w 2007 r. na ła­mach cza­so­pi­sma „Lan­cet”. Ba­da­niem ob­ję­to 1797 cho­rych na nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze. Wy­ka­za­no po­dob­ną sku­tecz­ność hi­po­ten­syj­ną ali­ski­re­nu i wal­sar­ta­nu. Le­ki te sto­so­wa­ne w te­ra­pii sko­ja­rzo­nej wy­ka­zy­wa­ły sil­niej­sze dzia­ła­nie hi­po­ten­syj­ne niż każ­dy z nich sto­so­wa­ny w mo­no­te­ra­pii. Czę­stość wy­stę­po­wa­nia zda­rzeń nie­po­żą­da­nych by­ła po­dob­na w gru­pie pla­ce­bo, w gru­pach otrzy­mu­ją­cych po­rów­ny­wa­ne le­ki w mo­no­te­ra­pii i w gru­pie sto­su­ją­cej le­cze­nie sko­ja­rzo­ne za po­mo­cą wal­sar­ta­nu i ali­ski­re­nu.1

Na od­no­to­wa­nie za­słu­gu­ją trwa­ją­ce lub nie­daw­no za­koń­czo­ne ba­da­nia z za­sto­so­wa­niem ali­ski­re­nu oce­nia­ją­ce wpływ te­go le­ku na roz­wój i re­gre­sję po­wi­kłań na­rzą­do­wych oraz na czę­stość zda­rzeń ser­co­wo­-na­czy­nio­wych.

Ba­da­nie Ali­ski­ren in Left­ Ven­tri­cu­lar Hy­per­tro­phy (AL­LAY) mia­ło na ce­lu oce­nę wpły­wu ali­ski­re­nu na prze­rost le­wej ko­mo­ry u cho­rych na nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze ze współ­ist­nie­ją­cym prze­ro­stem le­wej ko­mo­ry i wskaź­ni­kiem ma­sy ciała >25 kg/m2. Oce­na ma­sy i geo­me­trii le­wej ko­mo­ry opie­ra­ła się na ba­da­niu przy uży­ciu re­zo­nan­su ma­gne­tycz­ne­go. Okres ob­ser­wa­cji wy­no­sił 36 ty­go­dni. Wy­ni­ki te­go ba­da­nia ogło­szo­no na sym­po­zjum Ame­ri­can Col­le­ge of Car­dio­lo­gy w mar­cu 2008 r. i opu­bli­ko­wa­no póź­niej w cza­so­pi­śmie „Cir­cu­la­tion”. Wy­ka­za­no, że ali­ski­ren i lo­sar­tan w po­dob­nym stop­niu zmniej­sza­ły prze­rost le­wej ko­mo­ry. Le­cze­nie sko­ja­rzo­ne ali­ski­re­nem i lo­sar­ta­nem w po­rów­na­niu z mo­no­te­ra­pią lo­sar­ta­nem cha­rak­te­ry­zo­wa­ło się nie­istot­nie sta­ty­stycz­nie wy­raź­niej­szym zmniej­sze­niem wskaź­ni­ka ma­sy le­wej ko­mo­ry.2

Do ba­da­nia Ali­ski­ren in the Eva­lu­ation of Pro­te­inu­ria in Dia­be­tes (AVO­ID) włą­czo­no 599 cho­rych z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym, cu­krzy­cą ty­pu 2 i cu­krzy­co­wą cho­ro­bą ne­rek. Wy­ni­ki opu­bli­ko­wa­ne w „New En­gland Jo­ur­nal of Me­di­ci­ne” w czerw­cu 2008 r. wska­zu­ją, że do­da­nie in­hi­bi­to­ra re­ni­ny – ali­ski­re­nu – do do­tych­czas pro­wa­dzo­ne­go le­cze­nia hi­po­ten­syj­ne­go (zgod­nie z pro­to­ko­łem cho­rzy otrzy­my­wa­li an­ta­go­ni­stę re­cep­to­ra an­gio­ten­sy­ny II) u cho­rych z cu­krzy­cą ty­pu 2 i nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym zmniej­sza biał­ko­mocz w po­rów­na­niu z pla­ce­bo (–18% vs +2%). Au­to­rzy te­go ba­da­nia pod­su­mo­wu­ją, że „ali­ski­ren mo­że mieć wła­ści­wo­ści ne­fro­pro­tek­cyj­ne, nie­za­leż­ne od wpły­wu na wy­so­kość ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go, u cho­rych na nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze i cu­krzy­cę ty­pu 2 współ­ist­nie­ją­ce z cu­krzy­co­wą cho­ro­bą ne­rek, otrzy­mu­ją­cych za­le­ca­ne le­cze­nie ne­fro­pro­tek­cyj­ne”.3

W gru­pie cho­rych z cu­krzy­cą ty­pu 2 i cu­krzy­co­wą cho­ro­bą ne­rek rów­nież pro­wa­dzo­ne jest ba­da­nie z uży­ciem ali­ski­re­nu – Ali­ski­ren Trial in Ty­pe 2 Dia­be­tes Using Car­dio­-Re­nal Di­se­ase End­po­ints (AL­TI­TU­DE). Do ba­da­nia włą­czo­nych zo­sta­nie oko­ło 8600 cho­rych na cu­krzy­cę ty­pu 2 z: ma­kro­al­bu­mi­nu­rią i eGFR ≥30 ml/min/1,73m2 lub mi­kro­al­bu­mi­nu­rią i eGFR 30-60 ml/min/1,73m2, lub z roz­po­zna­ną cho­ro­bą ser­co­wo­-na­czy­nio­wą i eGFR 30-60 ml/min/1,73m2. W to­ku trwa­ją­cej ok. 4 lat ob­ser­wa­cji oce­nia­ny bę­dzie wpływ ali­ski­re­nu w po­rów­na­niu z pla­ce­bo na czę­stość zda­rzeń ser­co­wo­-na­czy­nio­wych i zda­rzeń ner­ko­wych.

Na­le­ży pod­kre­ślić, że wpro­wa­dze­nie do sto­so­wa­nia kli­nicz­ne­go in­hi­bi­to­rów re­ni­ny sta­no­wi no­wą moż­li­wość le­cze­nia nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go. Sta­es­sen i wsp. po­stu­lu­ją, że in­hi­bi­to­ry re­ni­ny mo­gą być przy­dat­ne u cho­rych otrzy­mu­ją­cych diu­re­ty­ki, u któ­rych wzra­sta ak­tyw­ność re­ni­ny, u osób w mło­dym wie­ku ze wzmo­żo­ną ak­tyw­no­ścią re­ni­no­wą, a tak­że u cho­rych, u któ­rych in­hi­bi­to­ry kon­wer­ta­zy an­gio­ten­sy­ny po­wo­du­ją ka­szel. Ich zda­niem mo­gą być też przy­dat­ne u osób z cho­ro­ba­mi ser­co­wo­-na­czy­nio­wy­mi współ­ist­nie­ją­cy­mi z nie­wy­dol­no­ścią ne­rek. Wy­ni­ka to z wła­ści­wo­ści ali­ski­re­nu, któ­ry wy­da­la­ny jest głów­nie z żół­cią i w ma­łym stop­niu wcho­dzi w in­te­rak­cje z in­ny­mi le­ka­mi.4

Luft i We­in­ber­ger za­zna­cza­ją, że w mo­men­cie wpro­wa­dza­nia do prak­ty­ki kli­nicz­nej an­ta­go­ni­stów re­cep­to­ra an­gio­ten­sy­ny II rów­nież za­da­wa­no py­ta­nia o wska­za­nia do sto­so­wa­nia tej gru­py le­ków. Wy­ni­ki du­żych ba­dań kli­nicz­nych do­wio­dły ko­rzy­ści kli­nicz­nych i są pod­sta­wą for­mu­ło­wa­nia sta­le po­sze­rza­nych wska­zań do sto­so­wa­nia sar­ta­nów.5-7

Za­le­ce­nia ESH/ESC z 2007 r. za­zna­cza­ją miej­sce in­hi­bi­to­rów re­ni­ny w te­ra­pii nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go i pod­kre­śla­ją, że „ali­ski­ren, no­wy lek dzia­ła­ją­cy na po­zio­mie ukła­du re­ni­no­we­go, jest już do­stęp­ny w USA i wkrót­ce mo­że być też do­stęp­ny w Eu­ro­pie [ali­ski­ren zo­stał już za­re­je­stro­wa­ny w kra­jach UE – przyp. aut.]. Lek ten sku­tecz­nie ob­ni­ża ci­śnie­nie krwi u cho­rych z nad­ci­śnie­niem, za­rów­no w mo­no­te­ra­pii, jak i w sko­ja­rze­niu z diu­re­ty­kiem tia­zy­do­wym, a w ba­da­niach przed­kli­nicz­nych zmniej­szał biał­ko­mocz. Su­ge­ru­je się, że re­ni­na mo­że po­wo­do­wać efek­ty nie­zwią­za­ne z kla­sycz­ną ka­ska­dą re­ni­na­-an­gio­ten­sy­na i być czyn­ni­kiem ro­kow­ni­czym nie­za­leż­nym od wy­twa­rza­nia an­gio­ten­sy­ny II. Nie ma jesz­cze da­nych, któ­re by osta­tecz­nie to po­twier­dza­ły, ani da­nych na te­mat ko­rzyst­nych efek­tów ser­co­wo­-na­czy­nio­wych za­ha­mo­wa­nia re­ni­ny”.7


Pi­śmien­nic­two

1. Opa­ril S, Yarows SA, Pa­tel S, et al. Ef­fi­ca­cy and sa­fe­ty of com­bi­ned use of ali­ski­ren and val­sar­tan in pa­tients with hy­per­ten­sion: a ran­do­mi­sed, do­uble­-blind trial. Lan­cet 2007;370:221-229.

2. So­lo­mon SD, Ap­pel­baum E, Man­ning WJ, et al. Ef­fect of the di­rect Re­nin in­hi­bi­tor ali­ski­ren, the An­gio­ten­sin re­cep­tor bloc­ker lo­sar­tan, or both on left ven­tri­cu­lar mass in pa­tients with hy­per­ten­sion and left ven­tri­cu­lar hy­per­tro­phy. Cir­cu­la­tion 2009;119:530-537.

3. Pa­rving HH, Per­s­son F, Le­wis JB, et al. Ali­ski­ren com­bi­ned with lo­sar­tan in ty­pe 2 dia­be­tes and ne­ph­ro­pa­thy. N Engl J Med 2008; 358:2433-2446.

4. Sta­es­sen JA, Li Y, Ri­chart T. Oral re­nin in­hi­bi­tors. Lan­cet 2006;368:1449-1456.

5. 2003 Eu­ro­pe­an So­cie­ty of Hy­per­ten­sion­-Eu­ro­pe­an So­cie­ty of Car­dio­lo­gy gu­ide­li­nes for the ma­na­ge­ment of ar­te­rial hy­per­ten­sion. J Hy­per­tens 2003;21:1011-1053.

6. Luft FC, We­in­ber­ger MH. An­ti­hy­per­ten­si­ve the­ra­py with ali­ski­ren. Kid­ney Int 2007.

7. Man­cia G, De Bac­ker G, Do­mi­ni­czak A, et al. 2007 Gu­ide­li­nes for the Ma­na­ge­ment of Ar­te­rial Hy­per­ten­sion: The Task For­ce for the Ma­na­ge­ment of Ar­te­rial Hy­per­ten­sion of the Eu­ro­pe­an So­cie­ty of Hy­per­ten­sion (ESH) and of the Eu­ro­pe­an So­cie­ty of Car­dio­lo­gy (ESC). J Hy­per­tens 2007;25:1105-1187.

Następny artykuł:

Inhibitory reniny – nowe leki w terapii nadciśnienia tętniczego

dr n. med. Aleksander Prejbisz
dr n. med. Aleksander Prejbisz
prof. dr hab. med. Andrzej Januszewicz
prof. dr hab. med. Andrzej Januszewicz
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych
nadciśnienie tętnicze , farmakoterapia , kardiologia , choroby serca , hipertensjologia