Oporność na glikokortykosteroidy w astmie: mechanizmy patogenetyczne i sposoby postępowania

do­ko­nu­je się wy­biór­cze za­ha­mo­wa­nie eks­pre­sji ge­nów dla me­dia­to­rów sta­nu za­pal­ne­go. W za­leż­no­ści od ana­li­zo­wa­ne­go mo­de­lu ob­ser­wu­je się ak­ty­wa­cję róż­nych sub­stan­cji sy­gna­ło­wych, a cha­rak­ter i na­si­le­nie re­ak­cji na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy mo­że wy­ni­kać z róż­nic w stę­że­niu, w cza­sie roz­po­czę­cia sto­so­wa­nia le­ku, w na­si­le­niu eks­pre­sji re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go oraz cha­rak­te­rze bodź­ca za­pal­ne­go. Nad­mier­na ak­ty­wa­cja róż­nych szla­ków prze­sy­ła­nia sy­gna­łów mo­że mieć istot­ny wpływ na brak sku­tecz­no­ści gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów u cho­rych na ast­mę opor­ną na le­ki tej gru­py (ast­ma ste­ro­ido­opor­na). Do­kład­ne po­zna­nie mo­le­ku­lar­nych me­cha­ni­zmów dzia­ła­nia lub bra­ku dzia­ła­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów mo­że przy­czy­nić się do opra­co­wa­nia no­wych le­ków o dzia­ła­niu prze­ciw­za­pal­nym lub umoż­li­wić opra­co­wa­nie me­to­dy od­wra­ca­nia opor­no­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy – zja­wi­ska wy­stę­pu­ją­ce­go u czę­ści cho­rych na ast­mę cięż­ką.

Wpro­wa­dze­nie

Gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, po­cząt­ko­wo pod po­sta­cią kor­ty­zo­nu, po raz pierw­szy zo­sta­ły za­sto­so­wa­ne w le­cze­niu ast­my po­nad 60 lat te­mu, przy­no­sząc bar­dzo istot­ny efekt kli­nicz­ny. ¹ Za­sto­so­wa­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów wziew­nych w le­cze­niu ast­my zna­czą­co po­pra­wi­ło sto­su­nek ko­rzy­ści do ry­zy­ka le­cze­nia. Sta­ło się to głów­nie za spra­wą zmniej­sze­nia wchła­nia­nia le­ku do krą­że­nia i zmniej­sze­nia ry­zy­ka ogól­no­ustro­jo­wych dzia­łań nie­po­żą­da­nych. Obec­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy wziew­ne to le­ki z wy­bo­ru dla wszyst­kich cho­rych na ast­mę, któ­rzy wy­ma­ga­ją re­gu­lar­ne­go le­cze­nia, że­by uzy­skać za­do­wa­la­ją­cą kon­tro­lę cho­ro­by i zmniej­szyć ry­zy­ko za­ostrzeń. ¹ Ich sku­tecz­ność przy­naj­mniej czę­ścio­wo wy­ni­ka ze zmniej­sze­nia nad­re­ak­tyw­no­ści oskrze­li oraz zła­go­dze­nia eozy­no­fi­lo­we­go i lim­fo­cy­tar­ne­go sta­nu za­pal­ne­go dróg od­de­cho­wych. ¹ W kil­ku do­nie­sie­niach wy­ka­za­no, że gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy wziew­ne mo­gą też w pew­nym za­kre­sie od­wra­cać na­stęp­stwa prze­bu­do­wy dróg od­de­cho­wych, jak po­gru­bie­nie bło­ny pod­staw­nej. ²

De­fi­ni­cja nie­wraż­li­wo­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy

Choć u więk­szo­ści cho­rych na ast­mę ob­ser­wu­je się do­brą od­po­wiedź na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, co­raz wy­raź­niej wi­dać, że ist­nie­je gru­pa pa­cjen­tów, któ­rzy od­no­szą mniej­sze ko­rzy­ści z le­cze­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi sto­so­wa­ny­mi ogól­no­ustro­jo­wo lub miej­sco­wo. ¹ Ogól­nie sku­tecz­ność sto­so­wa­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów opi­su­je roz­kład jed­no­mo­dal­ny (z jed­ną war­to­ścią mak­sy­mal­ną), ale pew­na część cho­rych prze­ja­wia eks­tre­mal­ne re­ak­cje na le­ki tej gru­py (znacz­ny efekt lub opor­ność). ¹ Ce­lem wie­lu pro­wa­dzo­nych obec­nie ba­dań jest wy­ja­śnie­nie ge­ne­tycz­nych uwa­run­ko­wań te­go zja­wi­ska i zna­le­zie­nie od­po­wie­dzi na py­ta­nie, czy no­we sche­ma­ty le­cze­nia ast­my po­mo­gą po­ko­nać brak wraż­li­wo­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.

Schwartz i wsp. ³ ja­ko pierw­si opi­sa­li opor­ność na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy w nie­wiel­kiej gru­pie cho­rych na ast­mę, któ­ra by­ła źle kon­tro­lo­wa­na. Ob­ser­wo­wa­no u nich od­wra­cal­ność ob­tu­ra­cji oskrze­li po po­da­niu wziew­nych β­-mi­me­ty­ków, na­to­miast za­sto­so­wa­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów w du­żych daw­kach nie mia­ło zna­czą­ce­go wpły­wu na na­si­le­nie skur­czu oskrze­li. Istot­ne osła­bie­nie od­po­wie­dzi na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy wi­docz­ne by­ło na­wet w ob­ra­zie krwi; po po­da­niu le­ków tej gru­py nie ob­ser­wo­wa­no istot­ne­go zmniej­sze­nia eozy­no­fi­lii krwi ob­wo­do­wej mi­mo wy­stą­pie­nia ogól­no­ustro­jo­wych cu­shin­go­idal­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych gli­ko­kor­ty­ko­te­ra­pii. W in­nym ba­da­niu opi­sa­no po­dob­ną gru­pę 58 cho­rych, u któ­rych nie­za­do­wa­la­ją­cą od­po­wiedź na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy de­fi­nio­wa­no ja­ko brak roz­kur­czu oskrze­li po za­sto­so­wa­niu tych le­ków. ⁴ W na­stęp­nym okre­sie ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy za­czę­to roz­po­zna­wać, je­że­li po 14 dniach do­ust­ne­go sto­so­wa­nia pred­ni­zo­lo­nu (40 mg/24h) nie ob­ser­wo­wa­no zwięk­sze­nia wyj­ścio­wej war­to­ści na­tę­żo­nej objętości wy­de­cho­wej pierw­szo­se­kun­do­wej (FEV₁) o wię­cej niż 15%, przy za­ło­że­niu, że wziew­ne po­da­nie β₂-mi­me­ty­ku – sal­bu­ta­mo­lu – po­wo­do­wa­ło wzrost FEV₁ o wię­cej niż 15%. ¹ Je­że­li przy­rost FEV₁ wy­no­sił ≥30%, roz­po­zna­wa­no ast­mę wraż­li­wą na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. ¹ Ta­ką de­fi­ni­cję opor­no­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy wie­lo­krot­nie wy­ko­rzy­sty­wa­no w ko­lej­nych ba­da­niach. Cho­rzy z ast­mą opor­ną na te le­ki sta­no­wią nie­zbyt licz­ną po­pu­la­cję, któ­ra czę­sto peł­ni funk­cję gru­py po­rów­naw­czej w wie­lu ba­da­niach ana­li­zu­ją­cych me­cha­ni­zmy bra­ku wraż­li­wo­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy w ast­mie.

De­fi­ni­cję ast­my opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy opra­co­wa­no z uwzględ­nie­niem jed­ne­go aspek­tu – od­wra­cal­no­ści ob­tu­ra­cji oskrze­li pod wpły­wem le­ków, nie wzię­to na­to­miast pod uwa­gę cech kli­nicz­nych, cha­rak­te­ru ast­my czy swo­istych me­cha­ni­zmów pa­to­fi­zjo­lo­gicz­nych. W opi­sa­niu tych za­gad­nień ogrom­ną ro­lę ode­gra­ją przy­szłe ba­da­nia, w któ­rych bę­dzie moż­na wy­ko­rzy­stać opra­co­wa­ny nie­daw­no Se­ve­re Asth­ma Re­se­arch Pro­to­col. ^{5, 6, 7} W jed­nym z opra­co­wań Car­mi­cha­el i wsp. ⁴ wy­ka­za­li na przy­kład, że u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy czas trwa­nia cho­ro­by jest dłuż­szy (> 5 lat), czę­ściej stwier­dza się u nich ro­dzin­ne wy­stę­po­wa­nie ast­my, gor­sze pa­ra­me­try czyn­no­ścio­we ukła­du od­de­cho­we­go w go­dzi­nach ran­nych i bar­dziej na­si­lo­ną nie­swo­istą nad­re­ak­tyw­ność oskrze­li. Część tych pa­cjen­tów cho­ru­je na ast­mę cięż­ką. Na­le­ży jed­nak pa­mię­tać, że opor­ność na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy i cięż­ka ast­ma nie są ter­mi­na­mi, któ­rych moż­na uży­wać za­mien­nie, nie wszy­scy bo­wiem cho­rzy z opor­no­ścią na le­ki tej gru­py speł­nia­ją jed­no­cze­śnie kry­te­ria ast­my cięż­kiej i od­wrot­nie – nie u wszyst­kich cho­rych na ast­mę cięż­ką ob­ser­wu­je się brak re­ak­cji na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. ⁶

Część cech pa­to­fi­zjo­lo­gicz­nych cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy jest już do­brze po­zna­na. Po­gru­bie­nie na­błon­ka dróg od­de­cho­wych i bło­ny pod­staw­nej u cho­rych na ast­mę opor­ną na le­ki tej gru­py jest wy­raź­niej­sze niż u cho­rych na ast­mę wraż­li­wą na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, na­to­miast na­si­le­nie złusz­cza­nia na­błon­ka dróg od­de­cho­wych jest w oby­dwu gru­pach po­dob­ne. ^{8, 9} Róż­ni­com mię­dzy oby­dwie­ma gru­pa­mi to­wa­rzy­szy zróż­ni­co­wa­nie eks­pre­sji mar­ke­rów pro­li­fe­ra­cji na­błon­ka, ta­kich jak na­si­le­nie eks­pre­sji Ki­67, zmniej­sze­nie eks­pre­sji biał­ka re­ti­no­bla­sto­ma i Bcl­-2 (ne­ga­tyw­ne­go czyn­ni­ka re­gu­lu­ją­ce­go śmierć ko­mó­rek na­błon­ka). ⁸ Uwa­ża się, że brak po­bu­dze­nia syn­te­zy in­hi­bi­to­ra me­ta­lo­pro­te­ina­zy­-1 pod wpły­wem gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów wziew­nych u cho­rych na ast­mę opor­ną na te le­ki to je­den z me­cha­ni­zmów od­po­wie­dzial­nych, przy­naj­mniej czę­ścio­wo, za na­si­le­nie pro­ce­su prze­bu­do­wy dróg od­de­cho­wych w tej gru­pie cho­rych. ¹⁰

Do iden­ty­fi­ka­cji cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną wy­ko­rzy­stu­je się też in­ne obiek­tyw­ne i nie­in­wa­zyj­ne tech­ni­ki ba­daw­cze. Ana­li­za stę­że­nia lot­nych związ­ków or­ga­nicz­nych w po­wie­trzu wy­de­cho­wym mo­że zna­leźć za­sto­so­wa­nie w cha­rak­te­ry­sty­ce róż­nych fe­no­ty­pów cho­rych na ast­mę z opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. Wy­ni­ki wstęp­ne­go ba­da­nia prze­pro­wa­dzo­ne­go w gru­pie 10 cho­rych na ast­mę cięż­ką w śred­nim wie­ku wy­ka­za­ły, że od­ręb­ne „śla­dy za­pa­cho­we” od­róż­nia­ją pa­cjen­tów z tej gru­py od gru­py kon­tro­l­nej oraz w mniej­szym stop­niu od osób młod­szych cho­rych na ast­mę ła­god­ną. ¹¹ Do peł­nej oce­ny sku­tecz­no­ści ta­kie­go po­dej­ścia ko­niecz­ne jest prze­pro­wa­dze­nie dal­szych ba­dań z udzia­łem więk­szych grup, do­brze do­bra­nych pod wzglę­dem wie­ku i cięż­ko­ści cho­ro­by.

W więk­szo­ści ba­dań nad ast­mą z opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy wzię­ło udział tyl­ko kil­ku cho­rych (za­zwy­czaj 6-12) w każ­dej z ba­da­nych grup. Do­kład­ną in­ter­pre­ta­cję tych ba­dań czę­sto utrud­nia rów­nież to, że ba­da­cze nie po­da­ją zbyt wie­lu in­for­ma­cji na te­mat ty­pu ast­my, ogra­ni­cza­jąc się do wyj­ścio­wej war­to­ści FEV₁ przed do­ust­nym po­da­niem pred­ni­zo­lo­nu.

Mo­le­ku­lar­ne me­cha­ni­zmy dzia­ła­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów

Gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy dzia­ła­ją po po­łą­cze­niu się ze swo­isty­mi cy­to­pla­zma­tycz­ny­mi re­cep­to­ra­mi gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wy­mi i ich ak­ty­wa­cji (ryc. 1). Kom­pleks gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­id–re­cep­tor gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wy prze­miesz­cza się do ją­dra ko­mór­ko­we­go, gdzie re­gu­lu­je eks­pre­sją ge­nów. ¹ Efek­tem od­dzia­ły­wa­nia tych kom­plek­sów mo­że być ak­ty­wa­cja ge­nów prze­ciw­za­pal­nych wy­wo­ła­na bez­po­śred­nim po­łą­cze­niem z ele­men­tem od­po­wia­da­ją­cym na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­id (GRE) znaj­du­ją­cym się w czę­ści pro­mo­to­ro­wej ge­nu lub wy­biór­cza re­pre­sja swo­istych ge­nów za­pal­nych wy­wo­ła­na ple­otro­po­wym od­dzia­ły­wa­niem na pro­mo­to­ro­we frag­men­ty swo­iste dla czyn­ni­ka ją­dro­we­go κB oraz kom­pleks ak­ty­wa­cyj­ny biał­ka ak­ty­wa­to­ro­we­go (AP)-1. ¹ Dzia­ła­nia te­go ty­pu ma­ją przede wszyst­kim cha­rak­ter ha­mu­ją­cy. Wy­da­je się więc, że u pod­staw sku­tecz­no­ści gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów le­ży ple­otro­po­we dzia­ła­nie re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych, a nie­pra­wi­dło­wa ak­ty­wa­cja in­nych szla­ków prze­sy­ła­nia in­for­ma­cji we­wnątrz­ko­mór­ko­wej zno­szą­cych efek­ty po­bu­dze­nia re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych mo­że mieć istot­ny wpływ na opor­ność na tę gru­pę le­ków.

Ry­ci­na 1. Schemat wewnątrzkomórkowego działania glikokortykosteroidów i mechanizmów na nie wpływających

Mo­le­ku­lar­ne me­cha­ni­zmy opor­no­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy

Opor­ność na prze­ciw­za­pal­ne dzia­ła­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów na po­zio­mie ko­mór­ko­wym mo­że wy­ni­kać z wie­lu me­cha­ni­zmów róż­nią­cych się nie­co u po­szcze­gól­nych cho­rych. Zmniej­sze­nie od­po­wie­dzi na le­ki tej gru­py wi­docz­ne w ko­mór­kach cho­rych na ast­mę pró­bu­je się tłu­ma­czyć zmniej­szo­ną eks­pre­sją re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych, osła­bie­niem ich zdol­no­ści do wią­za­nia się z DNA lub na­si­lo­ną eks­pre­sją czyn­ni­ków trans­kryp­cyj­nych (np. AP­-1). ¹ War­to rów­nież pa­mię­tać, że w prze­ci­wień­stwie do cho­rych z ro­dzin­ną opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, u któ­rych ob­ser­wu­je się mu­ta­cje re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go i zmia­nę stę­że­nia kor­ty­zo­lu w su­ro­wi­cy, war­tość pod­sta­wo­we­go stę­że­nia kor­ty­zo­lu we krwi u cho­rych z opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy jest pra­wi­dło­wa, nie wy­ka­zu­ją oni rów­nież ty­po­wych cech cho­ro­by Ad­di­so­na. ¹

Błę­dy w wią­za­niu li­gan­du, trans­lo­ka­cji ją­dro­wej i łą­cze­niu z ko­fak­to­ra­mi

Nie­któ­re cy­to­ki­ny – szcze­gól­nie in­ter­leu­ki­ny IL­-2, IL­-4 i IL­-13, któ­rych nad­mier­ną eks­pre­sję wy­ka­za­no w biop­ta­tach bło­ny ślu­zo­wej cho­rych z ast­mą ste­ro­ido­opor­ną – mo­gą od­po­wia­dać za zmniej­sze­nie po­wi­no­wac­twa re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych w ko­mór­kach sta­nu za­pal­ne­go, ta­kich jak lim­fo­cy­ty T, co mo­że być przy­czy­ną miej­sco­wej opor­no­ści na prze­ciw­za­pal­ne dzia­ła­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. ¹ Re­ak­cje te za­cho­dzą w ją­drze ko­mór­ko­wym, a po unie­moż­li­wie­niu kon­tak­tu tych ko­mó­rek z krwią ule­ga­ją od­wró­ce­niu. ¹ Po­dob­ne zmia­ny w po­wi­no­wac­twie re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych ob­ser­wu­je się rów­nież w po­cho­dzą­cych od osób uczu­lo­nych jed­no­ją­drza­stych ko­mór­kach krwi ob­wo­do­wej i eks­po­no­wa­nych w wa­run­kach in vi­tro na aler­geny ko­ta. ¹² Wy­ni­ka z te­go, że za­bu­rze­nia po­wi­no­wac­twa re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go od­zwier­cie­dla­ją typ za­pa­le­nia wi­docz­ny u cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną. ¹ Za­bu­rze­nia po­wi­no­wac­twa re­cep­to­ra oraz upo­śle­dze­nie trans­lo­ka­cji ją­dro­wej mo­gą wy­ni­kać z nad­mier­nej eks­pre­sji do­mi­nu­ją­cej, nie­ak­tyw­nej izo­for­my re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go – GRβ. Wy­ka­za­no, że u cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną GRβ mo­że mieć istot­ny wpływ na funk­cję GRα w ko­mór­kach uzy­ski­wa­nych pod­czas płu­ka­nia oskrze­lo­wo­-pę­che­rzy­ko­we­go. Do­wo­dem na to są wy­ni­ki ba­dań, w któ­rych ak­tyw­ność GRβ wy­łą­cza­no za po­mo­cą krót­kich in­ter­fe­ru­ją­cych se­kwen­cji RNA. ¹² Opra­co­wa­nie w ostat­nim cza­sie li­gan­da GRβ mo­że mieć istot­ne za­sto­so­wa­nie te­ra­peu­tycz­ne. ¹³

Do utra­ty funk­cji re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go mo­że do­pro­wa­dzić je­go fos­fo­ry­la­cja wy­wo­ła­na ak­ty­wa­cją ki­na­zy biał­ko­wej przez mi­to­gen p­-38 (MAPK – mi­to­gen­-ac­ti­va­ted pro­te­in ki­na­se). ¹⁴ W za­leż­no­ści od dzia­ła­ją­ce­go bodź­ca rów­nież in­ne ki­na­zy ty­pu MAPK lub szla­ki prze­sy­ła­nia sy­gna­łów za po­mo­cą ki­naz (np. ze­wną­trz­ko­mór­ko­wa ki­na­za MAPK ste­ro­wa­na sy­gna­łem, od­gry­wa­ją­ca ro­lę w sy­tu­acji po­bu­dze­nia lim­fo­cy­tów T w wy­ni­ku ak­ty­wa­cji ko­re­cep­to­ra lub su­per­an­ty­ge­nu) mo­gą re­gu­lo­wać funk­cję re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych. ¹ W tym dru­gim przy­pad­ku mo­że być to wstęp do po­bu­dze­nia GRβ. W ba­da­niach na my­szach wy­ka­za­no po­nad­to, że po sty­mu­la­cji przez IL­-2 czyn­ni­kiem re­gu­lu­ją­cym re­ak­tyw­ność re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go jest JA­K3/STA­T5 (Ja­nus ki­na­se3/Si­gnal trans­du­cer and ac­ti­va­tor of trans­crip­tion 5). ¹² Wy­da­je się, że mo­że mieć to zwią­zek z nie­pra­wi­dło­wą eks­pre­sją SOCS (su­pres­sor of cy­to­ki­ne si­gna­ling) opi­sy­wa­ną u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. ¹⁵ W tej gru­pie cho­rych te­ra­pia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi wziew­ny­mi nie wpły­wa na pod­wyż­szo­ne stę­że­nie fos­fo­ty­ro­zy­ny zwią­za­nej z czyn­ni­kiem wzro­stu, co u cho­rych na ast­mę cięż­ką mo­że pro­wa­dzić do roz­wo­ju prze­wle­kłe­go sta­nu za­pal­ne­go, w któ­rym gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy są nie­sku­tecz­ne. ¹⁶ Na­le­ży jed­nak za­zna­czyć, że w wie­lu przy­pad­kach do­kład­ny me­cha­nizm od­dzia­ły­wa­nia ki­naz na ak­tyw­ność re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych u cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną nie zo­stał w peł­ni po­zna­ny. ^{1, 17}

U wie­lu cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy ob­ser­wu­je się za­bu­rze­nia trans­lo­ka­cji re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go do ją­dra ko­mór­ko­we­go, ¹ co mo­że pro­wa­dzić do utra­ty zdol­no­ści two­rze­nia kom­plek­su GR­-GRE DNA. ¹ Wy­ka­za­no tak­że, że du­że stę­że­nie tlen­ku azo­tu (NO), w wy­ni­ku ni­tro­zy­la­cji w miej­scu in­te­rak­cji z hsp90, mo­że nie­ko­rzyst­nie wpły­wać na funk­cję re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go i zmie­niać zdol­ność je­go łą­cze­nia się z li­gan­dem. ¹ Ten ro­dzaj in­te­rak­cji mo­że od­gry­wać du­żą ro­lę u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, u któ­rych stę­że­nie wy­dy­cha­ne­go tlen­ku azo­tu jest pod­wyż­szo­ne. ^{1, 18}

Zmia­nom w zdol­no­ści wią­za­nia GR­-GRE to­wa­rzy­szy rów­nież nad­mier­na ak­ty­wa­cja AP­-1, zwięk­sze­nie eks­pre­sji c­-Fos i na­si­le­nie ak­tyw­no­ści N­-koń­co­wej ki­na­zy c­-Jun w od­po­wie­dzi na dzia­ła­nie czyn­ni­ków za­pal­nych, ta­kich jak czyn­nik mar­twi­cy no­wo­two­rów ty­pu α (TNF­-α). ^{1, 19} Wy­ni­ki ostat­nich ba­dań Cor­ri­ga­na i wsp. ²⁰ po­twier­dza­ją opi­nie o zwięk­szo­nej licz­bie c­-Fos do­dat­nich ko­mó­rek w biop­ta­tach po­bra­nych od cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. Ci sa­mi ba­da­cze wy­ka­za­li, że le­cze­nie pred­ni­zo­lo­nem (40 mg/24h przez 2 ty­go­dnie) nie mia­ło wpły­wu na licz­bę ko­mó­rek fos­fo­-c­-Jun i ak­ty­wo­wa­nych ko­mó­rek JNK­-do­dat­nich. ²⁰ Nie wia­do­mo, czy na­si­lo­na trans­kryp­cja c­-fos i ak­ty­wa­cja JNK jest pier­wot­nym czy też wtór­nym de­fek­tem wy­wo­ła­nym nad­mier­ną syn­te­zą okre­ślo­ne­go pa­ne­lu cy­to­kin w dro­gach od­de­cho­wych cho­rych na ast­mę. Nie udo­wod­nio­no rów­nież ist­nie­nia kom­po­nen­tu ge­ne­tycz­ne­go od­po­wie­dzial­ne­go za na­si­lo­ną ak­ty­wa­cję AP­-1 u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. ¹ Nie­któ­rzy au­to­rzy uwa­ża­ją, że istot­ną ro­lę w cięż­kiej ast­mie opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy mo­gą od­gry­wać cy­to­ki­ny wy­twa­rza­ne przez lim­fo­cy­ty po­moc­ni­cze Th₂. Me­cha­nizm ta­kie­go dzia­ła­nia praw­do­po­dob­nie po­le­ga na sty­mu­lo­wa­niu eks­pre­sji AP­-1, co z ko­lei sprzy­ja po­wsta­wa­niu więk­szej licz­by cy­to­kin sze­re­gu Th₂ i na­pę­dza ko­ło zmian pro­za­pal­nych. ^{1, 19} Ostat­nio wy­ka­za­no rów­nież, że istot­ną ro­lę w pra­wi­dło­wym dzia­ła­niu re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go od­gry­wa cy­tosz­kie­let. ²¹ Je­go de­po­li­me­ry­za­cja na­si­la eks­pre­sję c­-Jun i w ten spo­sób wpły­wa na dzia­ła­nie re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go. Ko­fi­li­na­-1 pod­le­ga nad­mier­nej eks­pre­sji u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy i mo­że być od­po­wie­dzial­na za uszko­dze­nie cy­tosz­kie­le­tu oraz upo­śle­dze­nie funk­cji re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go. ²²

Zmniej­sze­nie zdol­no­ści wią­za­nia GR­-GRE u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy mo­że po­nad­to od­po­wia­dać za utra­tę eks­pre­sji po­dwój­nej fos­fa­ta­zy MAPK (MKP)-1, cze­go na­stęp­stwem mo­że być ogra­ni­czo­na zdol­ność prze­ciw­dzia­ła­nia ak­ty­wa­cji p38 MAPK oraz JNK. ²³ Wy­da­je się więc, że za­bu­rze­nia ho­me­osta­zy p38/MKP­-1 mo­gą mieć du­ży udział w roz­wo­ju opor­no­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.

W in­nych gru­pach cho­rych na ast­mę opor­ną na le­ki tej gru­py nie ob­ser­wu­je się za­bu­rzeń ją­dro­wej trans­lo­ka­cji re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go ani zmie­nio­ne­go pro­fi­lu dzia­łań nie­po­żą­da­nych, stwier­dza się za to utra­tę wła­ści­wo­ści prze­ciw­za­pal­nych. ¹ Ta­ka sy­tu­acja mo­że od­zwier­cie­dlać zmniej­szo­ną zdol­ność re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go do łą­cze­nia się z głów­ny­mi ko­fak­to­ra­mi trans­kryp­cyj­ny­mi, ta­ki­mi jak de­ace­ty­la­za hi­sto­no­wa (HDAC) 2 lub Brg1 (Brah­ma re­la­ted ge­ne). ^{24, 25} Wy­ka­za­no, że u cho­rych na ast­mą ste­ro­ido­opor­ną eks­pre­sja HDA­C2 w PBMC jest zmniej­szo­na, ¹⁴ a w wie­lu przy­pad­kach cho­ro­by Cu­shin­ga na tle gru­czo­la­ko­ra­ka nie­wraż­li­we­go na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy nie ob­ser­wu­je się eks­pre­sji Brg1. ²⁶

Ak­ty­wa­cja re­gu­la­to­ro­wych lim­fo­cy­tów T

Wi­ta­mi­na D₃ za­sto­so­wa­na w sko­ja­rze­niu z dek­sa­me­ta­zo­nem mo­że przy­wró­cić zdol­ność re­gu­la­to­ro­wych lim­fo­cy­tów T (Treg) po­cho­dzą­cych od cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną do uwal­nia­nia IL­-10 w ilo­ściach zbli­żo­nych do ob­ser­wo­wa­nych u cho­rych na ast­mę wraż­li­wą na gli­ko­kor­ty­ko­stro­idy. ²⁷ To z ko­lei po­zwa­la na zwięk­sze­nie gę­sto­ści re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go (up­-re­gu­la­tion eks­pre­sji GR) pod wpły­wem IL­-10 i od­wra­ca zmniej­sze­nie eks­pre­sji GR wy­wo­ła­ne przez dek­sa­me­ta­zon. W jed­nym z ba­dań wy­ka­za­no, że u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy do­ust­ne za­sto­so­wa­nie wi­ta­mi­ny D₃ w daw­ce 0,5 µg/24h przez 7 dni zwięk­szy­ło wpływ dek­sa­me­ta­zo­nu na Treg w wa­run­kach ex vi­vo. ²⁷ Wy­ni­ki te­go ba­da­nia su­ge­ru­ją, że wi­ta­mi­na D₃ mo­że zwięk­szać sku­tecz­ność gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów.

Pa­le­nie ty­to­niu

U cho­rych na ast­mę pa­lą­cych ty­toń ob­ser­wu­je się opor­ność na prze­ciw­za­pal­ne dzia­ła­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. Efekt ten wi­docz­ny jest na­wet u by­łych pa­la­czy, choć uwa­ża się, że mo­że za­nik­nąć po upły­wie pew­ne­go cza­su od za­prze­sta­nia pa­le­nia. ²⁸ Pa­le­nie ty­to­niu wy­wo­łu­je stres oksy­da­cyj­ny, co mo­że od­dzia­ły­wać na wie­le me­cha­ni­zmów dzia­ła­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów, m.in. trans­lo­ka­cję ją­dro­wą re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go, ¹ sto­su­nek GRα/GRβ, ²⁹ i wpły­wać na ko­fak­to­ry ją­dro­we. ¹ U cho­rych na cięż­ką ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy stres oksy­da­cyj­ny ma bar­dzo du­że na­si­le­nie i nie pod­da­je się dzia­ła­niu le­ków tej gru­py. ³⁰

Pre­dys­po­zy­cje ge­ne­tycz­ne

Ge­ne­tycz­ny aspekt ast­my z opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy był te­ma­tem kil­ku opra­co­wań. Oce­nia się, że czyn­ni­ki ge­ne­tycz­ne od­po­wia­da­ją za ok. 50% ry­zy­ka roz­wo­ju ast­my. ³¹ Za po­mo­cą tech­ni­ki klo­no­wa­nia po­zy­cyj­ne­go wy­od­ręb­nio­no 5 ge­nów lub kom­plek­sów ge­no­wych zwią­za­nych z roz­wo­jem ast­my (ADA­M33, PHF11, DPP10, GPRA i SPIN­K5). Trwa­ją ba­da­nia, któ­rych ce­lem jest okre­śle­nie zna­cze­nia tych ge­nów w ast­mie cięż­kiej. ³¹ Przy­kła­do­wo u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy eks­pre­sja ADA­M33 jest zwięk­szo­na w na­błon­ku, mię­śniach gład­kich oraz war­stwie pod­ślu­zo­wej i praw­do­po­dob­nie mo­że mieć waż­ny wpływ na prze­bu­do­wę dróg od­de­cho­wych. ³²

Za­ob­ser­wo­wa­no tak­że, że istot­ny zwią­zek z cięż­ko­ścią ast­my oraz re­ak­cją na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy ma po­li­mor­fizm prze­sy­ła­nia sy­gna­łów przez IL­-4. I tak po­li­mor­fizm pro­mo­to­ra IL­-4 pro­wa­dzą­cy do na­si­le­nia trans­kryp­cji ge­nu IL­-4 (C­-589T) u czę­ści cho­rych z ast­mą o róż­nym stop­niu cięż­ko­ści zwią­za­ny jest z po­gor­sze­niem funk­cji ukła­du od­de­cho­we­go. ³¹ Wy­ka­za­no tak­że, że ry­zy­ko roz­wo­ju ast­my cięż­kiej prze­wle­kłej jest zwięk­szo­ne u cho­rych ma­ją­cych al­lel T –33C>T IL­-4 oraz al­lel A 576Q>R IL­-4Rα. Cięż­kie za­ostrze­nia ast­my i po­gor­sze­nie funk­cji ukła­du od­de­cho­we­go zwią­za­ne jest z obec­no­ścią al­le­li E375A i Q551R IL­-4Rα, ³³ co po­twier­dza­ją też wy­ni­ki ba­dań pro­wa­dzo­nych przez Ha­ko­nar­so­na i wsp. ³⁴ Su­ge­ru­ją one jed­no­cze­śnie, że na czyn­ni­ki ge­ne­tycz­ne zwią­za­ne z roz­wo­jem cięż­kiej ast­my lub opor­no­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy istot­ny wpływ mo­że mieć tak­że ra­sa. ³⁵

Za­ka­że­nia wi­ru­so­we

Za­ka­że­nie wi­ru­so­we u cho­rych na ast­mę to istot­ny czyn­nik zwięk­szenia ilości powikłań i kosz­tów opie­ki me­dycz­nej. Do­dat­ko­wo za­ob­ser­wo­wa­no, że za­ka­że­nia ri­no­wi­ru­so­we mo­gą nie­ko­rzyst­nie wpły­wać na ją­dro­wą trans­lo­ka­cję re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go i dzia­ła­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. ³⁶ Dzia­ła­nia te­ra­peu­tycz­ne ukie­run­ko­wa­ne na zwal­cza­nie za­ka­żeń wi­ru­so­wych i bak­te­ryj­nych mo­gą zmniej­szyć ryzyko zaostrzeń astmy i kosz­ty opie­ki me­dycz­nej.

Po­stę­po­wa­nie w przy­pad­ku roz­po­zna­nia opor­no­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy

Le­cze­nie cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy jest du­żym wy­zwa­niem. Czę­sto u cho­rych z tej gru­py ob­ser­wu­je się ob­ja­wy nie­po­żą­da­ne prze­wle­kłej gli­ko­kor­ty­ko­te­ra­pii, nie stwier­dza się na­to­miast ko­rzyst­ne­go efek­tu te­ra­peu­tycz­ne­go. Kil­ka grup ba­da­czy pro­po­nu­je sto­so­wa­nie stop­nio­wa­ne­go sche­ma­tu le­cze­nia ast­my opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, któ­ry po­wi­nien uwzględ­niać trzy nie­zmier­nie istot­ne za­gad­nie­nia: ^{1, 37} 1) czy cho­ry rze­czy­wi­ście ma ast­mę; 2) czy do­kład­nie sto­su­je się do za­le­ceń le­kar­skich; 3) czy wy­stę­pu­ją u nie­go do­dat­ko­we czyn­ni­ki śro­do­wi­sko­we lub cho­ro­by współ­ist­nie­ją­ce. Po­ni­żej do­kład­niej omó­wio­no ko­lej­ne ele­men­ty te­go al­go­ryt­mu.

Krok 1. Po­twierdź roz­po­zna­nie ast­my. U cho­rych z roz­po­zna­ną ast­mą opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy ko­niecz­nie na­le­ży wy­klu­czyć współ­ist­nie­nie ta­kich za­bu­rzeń, jak: dys­funk­cja strun gło­so­wych, re­fluks żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­wy, tra­che­oma­la­cja i prze­wle­kłe za­pa­le­nie za­tok przy­no­so­wych.

Krok 2. Zi­den­ty­fi­kuj i usuń wszyst­kie po­ten­cjal­ne aler­ge­ny, któ­re mo­gą pro­wa­dzić do za­ostrze­nia do­le­gli­wo­ści.

Krok 3. Skon­tro­luj tech­ni­kę in­ha­la­cji le­ków wziew­nych.

Krok 4. Wy­klucz współ­wy­stę­po­wa­nie czyn­ni­ków psy­cho­spo­łecz­nych mo­gą­cych mieć wpływ na cięż­kość cho­ro­by i sto­so­wa­nie się cho­re­go do za­le­ceń le­kar­skich. Opra­cuj sche­mat po­stę­po­wa­nia po­pra­wia­ją­cy prze­strze­ga­nie pla­nu le­cze­nia przez cho­re­go; roz­waż uprosz­cze­nie sche­ma­tu te­ra­pii i za­sto­so­wa­nie do­kład­ne­go pla­nu po­stę­po­wa­nia.

Krok 5. Oceń cho­re­go pod ką­tem po­ten­cjal­ne­go bak­te­ryj­ne­go za­ka­że­nia dróg od­de­cho­wych (np. My­co­pla­sma lub Chla­my­dia) pro­wa­dzą­ce­go do roz­wo­ju in­nych za­ka­żeń opor­tu­ni­stycz­nych. Cho­rzy z tej gru­py mo­gą do­brze za­re­ago­wać na dłu­go­trwa­łe le­cze­nie an­ty­bio­ty­kiem, ta­kim jak kla­ry­tro­my­cy­na.

Krok 6. W ce­lu kon­tro­lo­wa­nia ob­ja­wów cho­ro­by za­sto­suj mak­sy­mal­nie roz­sze­rzo­ną te­ra­pię skojarzoną (pre­pa­rat dłu­go­dzia­ła­ją­ce­go β­-mi­me­ty­ku lub teo­fi­li­na).

Krok 7. Aby osią­gnąć jak naj­więk­szą po­pra­wę funk­cji ukła­du od­de­cho­we­go po do­ust­nym za­sto­so­wa­niu gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idu, prze­ana­li­zuj do­kład­nie pa­ra­me­try far­ma­ko­ki­ne­tycz­ne le­ku. Oceń prze­strze­ga­nie pla­nu le­cze­nia przez cho­re­go i roz­waż po­da­nie triam­cy­no­lo­nu do­mię­śnio­wo.

Krok 8. Oceń dane przemawiające za ist­nie­niem prze­trwa­łe­go sta­nu za­pal­ne­go mi­mo sto­so­wa­nia du­żych da­wek gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów (wziew­nych, do­ust­nych lub po­da­wa­nych w ne­bu­li­za­cji). W tym ce­lu moż­na za­sto­so­wać po­miar stę­że­nia NO w po­wie­trzu wy­dychanym, licz­bę eozy­no­fi­li w plwo­ci­nie lub BAL­-u czy biop­ta­tach bło­ny ślu­zo­wej. Ba­da­nia jed­no­ją­drza­stych ko­mó­rek krwi ob­wo­do­wej wy­ko­ny­wa­ne są tyl­ko przez część ośrod­ków. Ma­ją one naj­więk­szą war­tość, je­śli są prze­pro­wa­dza­ne przed roz­po­czę­ciem sto­so­wa­nia pred­ni­zo­nu dro­gą do­ust­ną, a na­stęp­nie po 1-2 ty­go­dniach od wpro­wa­dze­nia te­ra­pii.

Krok 9. Roz­waż moż­li­wość za­sto­so­wa­nia in­nych pre­pa­ra­tów o dzia­ła­niu prze­ciw­za­pal­nym i im­mu­no­mo­du­lu­ją­cym, np. te­ra­pii an­ty­-IgE lub im­mu­no­te­ra­pii. Au­to­rzy jed­ne­go z ba­dań wy­ka­za­li, że me­to­trek­sat ma zdol­ność do zwięk­sza­nia sto­sun­ku GRα/GRβ w lim­fo­cy­tach T po­cho­dzą­cych od zdro­wych osób. ³⁸ Nie usta­lo­no, czy ta­ki sam me­cha­nizm wy­stę­pu­je u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.

Jak już wcze­śniej wspo­mnia­no, aby okre­ślić, czy w ast­mie ste­ro­ido­opor­nej wy­stę­pu­ją nie­pra­wi­dło­wo­ści ul­tra­struk­tu­ral­ne o cha­rak­te­rze nie­od­wra­cal­nym i nie­re­agu­ją­ce na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, ko­niecz­ne jest zdo­by­cie więk­szej licz­by da­nych na te­mat pa­to­ge­ne­zy tej cho­ro­by. ^{5, 6} Na­le­ży rów­nież zba­dać wpływ gli­ko­kor­ty­ko­te­ra­pii na prze­bieg pro­ce­su za­pal­ne­go w tej gru­pie cho­rych. ¹ Nie prze­pro­wa­dzo­no żad­nych dłu­go­ter­mi­no­wych ba­dań okre­śla­ją­cych ro­ko­wa­nie u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. Po­wszech­nie uwa­ża się, że cho­rzy ci na­le­żą do gru­py o zwięk­szo­nym ryzyku powikłań i zgonów, a dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne wy­wo­ła­ne głów­nie prze­wle­kłym sto­so­wa­niem gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów w du­żych daw­kach mo­gą mieć istot­ny wpływ na ich ja­kość ży­cia. ^{5, 6} Cho­rych przyj­mu­ją­cych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy w du­żych daw­kach ko­niecz­nie trze­ba mo­ni­to­ro­wać pod wzglę­dem wy­stę­po­wa­nia dzia­łań nie­po­żą­da­nych (np. oste­opo­ro­zy) i wpro­wa­dzać u nich od­po­wied­nie dzia­ła­nia zmniej­sza­ją­ce ich po­ten­cjal­ne na­stęp­stwa (np. w przy­pad­ku oste­opo­ro­zy – od­po­wied­nia su­ple­men­ta­cja jo­nów wap­nia i sto­so­wa­nie wi­ta­mi­ny D). ^{5, 6}

Wy­od­ręb­nio­no kil­ka czyn­ni­ków ry­zy­ka na­wra­ca­ją­cych za­ostrzeń u cho­rych na ast­mę opor­ną na le­cze­nie, np. cięż­kie za­pa­le­nie za­tok przy­no­so­wych, re­fluks żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­wy, na­wra­ca­ją­ce za­ka­że­nia, za­bu­rze­nia funk­cji psy­chicz­nych oraz ob­tu­ra­cyj­ny bez­dech pod­czas snu. ³⁹ Od­po­wied­nie zwal­cza­nie tych czyn­ni­ków ry­zy­ka mo­że mieć istot­ny wpływ na prze­bieg cho­ro­by i umie­ral­ność w tej gru­pie. Wy­ka­za­no też, że wy­peł­nie­nie od­po­wied­nie­go kwe­stio­na­riu­sza do­ty­czą­ce­go sta­nu zdro­wia mo­że mieć zna­cze­nie w pre­wen­cji przy­szłych cięż­kich na­pa­dów ast­my. ⁴⁰

Im­pli­ka­cje te­ra­peu­tycz­ne

U wie­lu cho­rych z tej gru­py nie wy­stę­pu­je cał­ko­wi­ta opor­ność na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, dzia­ła­nie tych le­ków ujaw­nia się jed­nak do­pie­ro po ich za­sto­so­wa­niu w znacz­nie więk­szych daw­kach niż po­da­wa­ne stan­dar­do­wo, co jed­nak mo­że się wią­zać z więk­szą licz­bą dzia­łań nie­po­żą­da­nych. Za­sto­so­wa­nie pre­pa­ra­tów o lep­szym pro­fi­lu bez­pie­czeń­stwa (np. cy­kle­zo­ni­du) mo­że umoż­li­wić po­da­nie więk­szej daw­ki miej­sco­wo przy mniej­szym na­si­le­niu dzia­łań nie­po­żą­da­nych. ^{41, 42} Po­dob­ne efek­ty moż­na osią­gnąć po za­sto­so­wa­niu pre­pa­ra­tu w po­sta­ci czą­ste­czek mo­no­dy­sper­syj­nych cha­rak­te­ry­zu­ją­cych się de­po­zy­cją w okre­ślo­nej czę­ści ukła­du od­de­cho­we­go. ⁴³

Mo­że się rów­nież oka­zać, że ze wzglę­du na zło­żo­ny me­cha­nizm pa­to­ge­ne­tycz­ny ast­my opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, aby uzy­skać kon­tro­lę cho­ro­by, ko­niecz­ne bę­dzie za­sto­so­wa­nie te­ra­pii ce­lo­wa­nej, ukie­run­ko­wa­nej na nie­pra­wi­dło­wy szlak prze­sy­ła­nia sy­gna­łów, swo­isty dla da­ne­go cho­re­go. ⁴⁴ Przy­kła­dem mo­że być ko­rzyst­ny efekt kli­nicz­ny te­ra­pii an­ty­-IgE u czę­ści cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, acz­kol­wiek na­dal trwa­ją de­ba­ty nad za­sad­no­ścią eko­no­micz­ną ta­kiej me­to­dy le­cze­nia. ⁴⁵

Istot­ny udział IL­-2 i IL­-4 w roz­wo­ju ast­my opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy u czę­ści cho­rych su­ge­ru­je rów­nież, że za­sto­so­wa­nie prze­ciw­ciał skie­ro­wa­nych prze­ciw­ko tym cy­to­ki­nom lub ich an­ta­go­ni­stom mo­że przy­nieść ko­rzyst­ny efekt, po­dob­nie jak w przy­pad­ku prze­ciw­ciał an­ty­-IL­-2 sto­so­wa­nych u pa­cjen­tów z cho­ro­bą za­pal­ną je­lit i opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. ¹ W nie­któ­rych przy­pad­kach ki­na­zy MAPK – po­przez za­leż­ny od za­sto­so­wa­ne­go bodź­ca wpływ na efekt kli­nicz­ny gli­ko­kor­ty­ko­te­ra­pii – od­gry­wa­ją istot­ną ro­lę w roz­wo­ju ast­my opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. ⁴⁴ Wie­le kon­cer­nów far­ma­ceu­tycz­nych pro­wa­dzi pra­ce nad le­ka­mi skie­ro­wa­ny­mi prze­ciw­ko ki­na­zom, a za­sto­so­wa­nie te­ra­pii sko­ja­rzo­nej z wy­ko­rzy­sta­niem in­hi­bi­to­rów MAPK p38 lub in­hi­bi­to­rów JNK mo­że umoż­li­wić zmniej­sze­nie daw­ki gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. ⁴⁶ Co wię­cej, zwięk­szo­na ak­tyw­ność oksy­dan­tów (zwią­za­na praw­do­po­dob­nie z czę­sto ob­ser­wo­wa­nym u cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną zmniej­sze­niem ak­tyw­no­ści dys­mu­ta­zy nad­tlen­ko­wej) ⁴⁷ su­ge­ru­je, że u czę­ści cho­rych ko­rzyst­ne efek­ty bę­dzie moż­na osią­gnąć po za­sto­so­wa­niu an­ty­ok­sy­dan­tów lub in­hi­bi­to­rów syn­ta­zy 2 tlenku azotu. ⁴⁸

Z ba­dań ge­ne­tycz­nych wy­ni­ka, że istot­ną ro­lę w pa­to­ge­ne­zie ast­my opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy od­gry­wa­ją za­bu­rze­nia w prze­sy­ła­niu sy­gna­łów szla­kiem NF­-κB, ³⁴ a obec­nie pro­wa­dzo­ne są ba­da­nia kli­nicz­ne nad nie­wiel­ki­mi czą­stecz­ka­mi blo­ku­ją­cy­mi ak­tyw­ność tej dro­gi prze­sy­ła­nia sy­gna­łów. ⁴⁶ Dzia­ła­nie skie­ro­wa­ne prze­ciw­ko NF­-κB mo­gą mieć jesz­cze do­dat­ko­wy ko­rzyst­ny efekt – ogra­ni­cze­nie ak­tyw­no­ści in­hi­bi­to­ra 2 ki­na­zy NF­-κB (IK­K2) mo­że rów­nież ha­mo­wać ak­ty­wa­cję sta­nu za­pal­ne­go sty­mu­lo­wa­ne­go przez in­ter­fe­ron γ. Jest to efekt, któ­ry nie pod­da­je się dzia­ła­niu gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów, ale jak się obec­nie uwa­ża, nie moż­na wy­klu­czyć bez­po­śred­nie­go wpły­wu JAK/STA­T1. ⁴⁶ Do ro­li po­ten­cjal­nych le­ków „oszczę­dza­ją­cych” daw­kę gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów na­le­żą rów­nież te dzia­ła­ją­ce na ob­wo­do­we ele­men­ty szla­ku prze­sy­ła­nia sy­gna­łów przez NF­-κB, ta­kie jak biał­ka swo­istych ko­ak­ty­wa­to­rów lub ko­re­pre­so­rów. ⁴⁶

Co praw­da ze wzglę­du na brak sku­tecz­no­ści an­ty­-IL­-5 u cho­rych na ast­mę ła­god­ną/umiar­ko­wa­ną wy­co­fa­no się z prób sto­so­wa­nia le­ków an­ty­eozy­no­fi­lo­wych, nie moż­na jed­nak wy­klu­czyć przy­dat­no­ści te­ra­peu­tycz­nej pre­pa­ra­tów z tej gru­py u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, u któ­rych istot­nym pro­ble­mem mo­że być prze­bu­do­wa dróg od­de­cho­wych. ⁴⁹ Do­dat­ko­wo wy­ka­za­no, że u czę­ści cho­rych z neu­tro­fi­lią dróg od­de­cho­wych, ¹ któ­ra nie pod­da­je się le­cze­niu gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi, ⁵⁰ an­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów dla che­mo­ki­ny CXC lub le­ki bio­lo­gicz­ne mo­gą być bar­dzo sku­tecz­ne, szcze­gól­nie w le­cze­niu za­ostrzeń o cięż­kim prze­bie­gu. ⁵¹ Kla­ry­tro­my­cy­na za­sto­so­wa­na u cho­rych z ast­mą o etio­lo­gii nie­eozy­no­fi­lo­wej zmniej­sza stę­że­nie IL­-8, od­se­tek neu­tro­fi­li w plwo­ci­nie in­du­ko­wa­nej oraz po­pra­wia ja­kość ży­cia. ⁵² Za­sto­so­wa­nie ma­kro­li­dów mo­że być in­te­re­su­ją­cą al­ter­na­ty­wą te­ra­peu­tycz­ną, szcze­gól­nie u cho­rych z <3% eozy­no­fi­li w plwo­ci­nie in­du­ko­wa­nej.

Do in­nych me­tod, któ­re być mo­że w przy­szło­ści znaj­dą za­sto­so­wa­nie w ast­mie opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, na­le­żą sto­so­wa­nie cy­to­kin o dzia­ła­niu prze­ciw­za­pal­nym (np. IL­-10) lub po­bu­dze­nie ak­tyw­no­ści lim­fo­cy­tów Treg syn­te­ty­zu­ją­cych IL­-10 w wy­ni­ku po­da­nia wi­ta­mi­ny D₃ w sko­ja­rze­niu z gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idem. Uwa­ża się rów­nież, że sku­tecz­ne mo­że być za­sto­so­wa­nie in­hi­bi­to­rów fos­fo­die­ste­ra­zy 4, JAK­-3 lub te­ra­pii an­ty­-IL­-1. ¹ U cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy po­dej­mo­wa­no rów­nież pró­by za­sto­so­wa­nia le­ków an­ty­leu­ko­trie­no­wych (mon­te­lu­kast w daw­ce 10 mg po­da­wa­ny przez 4 ty­go­dnie). Co praw­da nie wy­ka­za­no wpły­wu ta­kiej te­ra­pii na licz­bę eozy­no­fi­li w plwo­ci­nie in­du­ko­wa­nej, na­le­ży jed­nak pa­mię­tać, że ba­da­nia te ob­ję­ły nie­wiel­ką licz­bę cho­rych. ⁵³ To, że u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy ob­ser­wu­je się zmniej­sze­nie stę­że­nia en­do­gen­ne­go eiko­za­no­idu o dzia­ła­niu prze­ciw­za­pal­ny­m ⁵⁴ – li­pok­sy­ny A4 (LXA4) – su­ge­ru­je, że za­sto­so­wa­nie LXA4 mo­gło­by przy­nieść u nich ko­rzy­ści.

W ba­da­niach pro­wa­dzo­nych na nie­wiel­kich gru­pach cho­rych, u któ­rych le­cze­nie we­dług kla­sycz­nych sche­ma­tów nie przy­nio­sło po­pra­wy, do­bry efekt, łącz­nie z po­pra­wą funk­cji ukła­du od­de­cho­we­go, ob­ser­wo­wa­no po te­ra­pii an­ty­-TNF­-α. ^{55, 56} Szcze­gól­nie za­chę­ca­ją­ce wy­ni­ki przy­nio­sło za­sto­so­wa­nie u cho­rych z du­żą licz­bą re­cep­to­rów dla TNF­-α na ko­mór­kach krwi ob­wo­do­wej eta­ner­cep­tu – an­ta­go­ni­sty roz­pusz­czal­ne­go re­cep­to­ra TNF­-α. ⁵⁵ Wy­ni­ki tych ba­dań mo­gą być zwia­stu­nem no­wych moż­li­wo­ści lecz­ni­czych w ast­mie opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. Trze­ba jed­nak do­dać, że jed­no z du­żych ba­dań do­ty­czą­cych te­ra­pii an­ty­-TNF­-α zo­sta­ło przed­wcze­śnie za­koń­czo­ne z po­wo­du du­żej czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia po­socz­ni­cy (Je­an Bo­usqu­et, in­for­ma­cja ust­na).

Ter­mo­pla­sty­ka oskrze­li zo­sta­ła opra­co­wa­na z my­ślą o zmniej­sze­niu ma­sy mię­śni gład­kich oskrze­li i uzy­ska­niu po­pra­wy kon­tro­li ast­my. ⁵⁷ W jed­nym z ostat­nich ba­dań wy­ka­za­no, że u czę­ści cho­rych ze złą kon­tro­lą ast­my mi­mo po­da­wa­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów wziew­nych oraz do­ust­nych w du­żych daw­kach za­sto­so­wa­nie ter­mo­pla­sty­ki po­wo­do­wa­ło przej­ścio­we na­si­le­nia do­le­gli­wo­ści. Nie­mniej jed­nak w po­rów­na­niu z gru­pą pla­ce­bo w gru­pie pod­da­nej za­bie­go­wi przez 22 ty­go­dnie od za­koń­cze­nia le­cze­nia zu­ży­cie le­ków sto­so­wa­nych ze wska­zań do­raź­nych by­ło mniej­sze, kon­tro­la ast­my lep­sza, a war­tość FEV₁ przed po­da­niem le­ku roz­sze­rza­ją­ce­go oskrze­la wy­ra­żo­na w od­set­ku war­to­ści na­leż­nej więk­sza. ⁵⁸ Po­pra­wa w za­kre­sie wy­ko­rzy­sta­nia le­ków sto­so­wa­nych do­raź­nie oraz kon­tro­li ast­my utrzy­my­wa­ła się na­wet przez 52 ty­go­dnie, co su­ge­ru­je, że mi­mo przej­ścio­we­go zwięk­sze­nia cho­ro­bo­wo­ści ter­mo­pla­sty­ka oskrze­li w aspek­cie dłu­go­ter­mi­no­wym mo­że sprzy­jać po­pra­wie kon­tro­li ast­my. ⁵⁸

Wnio­ski

Aby do­kład­nie opi­sać zmia­ny pa­to­ge­ne­tycz­ne zwią­za­ne z ast­mą opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, na­le­ży zgro­ma­dzić więk­szą ilość in­for­ma­cji. Z teo­re­tycz­ne­go punk­tu wi­dze­nia ba­da­nia te­go ty­pu po­win­ny cha­rak­te­ry­zo­wać się bez­stron­nym po­dej­ściem i wy­ko­rzy­sty­wać za­rów­no in­wa­zyj­ne, jak i nie­in­wa­zyj­ne tech­ni­ki. Ro­sną­ca wie­dza na te­mat me­cha­ni­zmów mo­le­ku­lar­nych, któ­re mo­gą być od­po­wie­dzial­ne za utra­tę przez cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną wraż­li­wo­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, da­je na­dzie­ję na moż­li­wość za­sto­so­wa­nia sche­ma­tu le­cze­nia do­sto­so­wa­ne­go in­dy­wi­du­al­nie do każ­de­go cho­re­go. Opor­ność na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy mo­że mieć róż­ne przy­czy­ny, tak więc da­ny lek mo­że być bar­dziej lub mniej sku­tecz­ny w kon­kret­nej gru­pie cho­rych. Opra­co­wa­nie szyb­kich te­stów do wy­kry­wa­nia de­fek­tów mo­le­ku­lar­nych w tej gru­pie cho­rych mo­że przy­spie­szyć za­sto­so­wa­nie sku­tecz­nych form te­ra­pii ce­lo­wa­nej. Ko­niecz­ne są też no­we pre­pa­ra­ty o dzia­ła­niu prze­ciw­za­pal­nym, któ­re u cho­rych na cięż­ką ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy zmniej­sza­ły­by za­po­trze­bo­wa­nie na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy sys­te­mo­we.