Kongres ACC 2010 w Atlancie – wyniki najciekawszych badań klinicznych

Danych na ten temat dostarczyło badanie ACCORD-BP3 (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes – Blood Pressure lowering arm) będące składową badania ACCORD, w którym oceniano różne aspekty terapeutyczne u chorych na cukrzycę, w tym kwestię kontroli ciśnienia tętniczego, leczenia hipolipemizującego oraz optymalizacji glikemii. Badaniem ACCORD-BP objęto 4733 osoby z grupy wysokiego ryzyka, chorujące na cukrzycę, u których odsetek HbA1c wynosił ≥7,5%. Kwalifikowano do niego pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi w wieku ≥40 lat lub z anatomicznymi dowodami na występowanie miażdżycy, albuminurii, przerostu lewej komory lub obecnością ≥2 czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu lub otyłość) w wieku ≥55 lat. Losowo przydzielono ich do grupy leczonej intensywnie (cel: skurczowe ciśnienie tętnicze <120 mmHg) lub do grupy leczonej standardowo (cel: skurczowe ciśnienie tętnicze <140 mmHg). Po okresie obserwacji trwającym średnio 4,7 roku nie stwierdzono pomiędzy grupami różnicy w częstości występowania zdarzeń składających się na pierwotny punkt końcowy (zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych). Wśród drugorzędowych punktów końcowych tylko częstość udarów mózgu była istotnie mniejsza w grupie leczonej intensywnie. Aby uniknąć jednego incydentu mózgowego, należałoby jednak leczyć w taki sposób przez 5 lat aż 89 chorych. U pacjentów leczonych intensywnie prawie trzykrotnie więcej razy występują istotne działania niepożądane leków hipotensyjnych, głównie hiperpotasemia i hiperkreatyninemia. W badaniu tym nie miało znaczenia, jakie leki hipotensyjne stosowano w celu obniżenia ciśnienia tętniczego. W grupie leczenia intensywnego stosowano średnio 3,4 leku hipotensyjnego, a w grupie standardowego postępowania.
 Być może redukcję incydentów sercowo-naczyniowych osiąga się przy obniżaniu ciśnienia tętniczego do wartości 140/90mmHg, a dalsze zmniejszanie go nie ma już dodatniego wpływu. Ważnym aspektem jest zbyt krótki, bo ok. 5-letni, czas trwania badania, co może mieć znaczenie dla ujawnienia się korzyści z zastosowanej terapii. Należy poczekać na decyzje ekspertów z hipertensjologii, diabetologii i kardiologii, którzy powinni się ustosunkować do wyników badania ACCORD-BP . Być może w najbliższych rekomendacjach pojawi się zalecenie indywidualizacji tego celu terapeutycznego z zaznaczeniem, że w całej populacji docelowe wartości ciśnienia tętniczego powinny wynosić <140/90 mmHg.
 Kolejne wnioski płyną z retrospektywnej analizy badania INVEST (International Verapamil SR-Trandolapril Study), w którym w leczeniu hipotensyjnym stosowano w jednym ramieniu werapamil w skojarzeniu z trandolaprylem lub hydrochlorotiazydem, jeżeli było to wymagane do obniżenia ciśnienia tętniczego, a w drugim ramieniu atenolol jako aktywny komparator. W analizie podzielono ponad 6 tys. chorych na cukrzycę i chorobę wieńcową w zależności od osiągniętych wartości ciśnienia tętniczego (cel: ciśnienie tętnicze <130/85 mmHg) na trzy grupy: o ścisłej kontroli (skurczowe ciśnienie tętnicze <130 mmHg), o standardowej kontroli (130-140 mmHg) i źle kontrolowanych (>140 mmHg). Jak oczekiwano, najgorsze rokowanie mieli chorzy, u których wartości ciśnienia skurczowego wynosiły >140 mmHg. U pacjentów z grupy o ścisłej kontroli ciśnienia również jednak stwierdzono większą umieralność całkowitą. Różnica ta ujawniała się po 30 miesiącach trwania badania i utrzymywała przez 5 lat obserwacji. W analizie oceniającej rokowanie w grupach różniących się między sobą o 5 mmHg, jeśli chodzi o osiągnięte wartości skurczowego ciśnienia tętniczego, okazało się, że do wzrostu umieralności dochodziło przy wartościach ciśnienia skurczowego <115 mmHg.
 Czy wyniki tego badania powinny być powodem do paniki w środowisku kardiodiabetologów? Za wcześnie na wyciąganie takich wniosków. Po pierwsze, przedstawione wnioski były oceną retrospektywną, co nakazuje ostrożność w ich interpretacji. Po drugie, badanie INVEST obejmowało pacjentów z grupy bardzo wysokiego ryzyka, u których występowała choroba wieńcowa. Jak podkreślają eksperci, niebagatelną rolę odgrywa tu zakres zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych. Jest oczywiste, że pacjent z chorobą trójnaczyniową będzie zdecydowanie gorzej tolerował niskie wartości ciśnienia tętniczego w porównaniu z tym, u którego stwierdza się nieistotne zwężenie w pojedynczej tętnicy.
 Wyniki tych badań uświadamiają nam, że nie ma uzasadnienia dla tak rygorystycznego (tj. <130/80 mmHg) obniżania wartości ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą cukrzycą. Rozsądne wydaje się dążenie do obniżania ciśnienia tętniczego w tej grupie pacjentów, podobnie jak w całej populacji, do wartości <140/90 mmHg, a wysiłek włożony w ścisłą kontrolę ciśnienia tętniczego warto spożytkować na promowanie zmian stylu życia. Badanie ACCORD-Lipid – czy skojarzona terapia statyną i fibratem przynosi korzyści chorym na cukrzycę?
Badanie ACCORD-Lipid (Action to Control Cardiovascular Risk In Diabetes-Lipid lowering arm) to kolejna porażka koncepcji intensywnego leczenia chorego na cukrzycę. W badaniu wzięło udział 5518 chorych wysokiego ryzyka z cukrzycą, u których odsetekHbA1c wynosił ≥7,5%. Do badania włączano osoby w wieku 40-79 lat, jeśli potwierdzono u nich choroby sercowo-naczyniowe, lub w wieku 55-79, jeśli stwierdzono subkliniczne występowanie chorób sercowo-naczyniowych albo ≥2 czynniki ryzyka. Przydzielono ich losowo do grupy leczonej samą symwastatyną (≤40mg/24h) lub symwastatyną w połączeniu z fenofibratem (160mg/24h; dawkę dostosowywano do wartości szacunkowego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR)wyliczanego wg wzoru MDRD [Modification of Diet in Renal Disease]). Obserwacja trwała średnio 4,7 roku. Częstość występowania zdarzeń składających się na pierwotny punkt końcowy (zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) nie różniła się między badanymi grupami. Tylko w analizie podgrup stwierdzono większą skuteczność leczenia skojarzonego u mężczyzn oraz u chorych ze zwiększonym stężeniem triglicerydów (średnio 284 mg/dl) i jednocześnie niskim stężeniem cholesterolu HDL (średnio 29,5 mg/dl).
 Koncepcja badania, w którym do leczenia statyną dodano fibrat, może wydawać się chybiona z racji dość sporadycznego stosowania fibratu w praktyce klinicznej, tym bardziej że średnie stężenie triglicerydów u chorych w badaniu ACCORD-Lipid wynosiło tylko 162 mmol/l. Niemniej celem badania było raczej sprawdzenie hipotezy o możliwości redukowania ryzyka rezydualnego obecnego pomimo intensywnego leczenia chorych na cukrzycę obciążonych dodatkowymi chorobami. Niestety, hipoteza ta w omawianej populacji się nie sprawdziła. Warto więc w terapii zaburzeń lipidowych skupić się na dążeniu do docelowych wartości cholesterolu LDL (w grupie najwyższego ryzyka jest to<70mg/dl) poprzez stosowanie samej statyny lub statyny w skojarzeniu z ezetymibem.
 Wnioski z badania ACCORD-Lipid są jednoznaczne: w grupie chorych na cukrzycę obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym nie ma uzasadnienia dla stosowania statyny z fibratem w celu redukcji incydentów sercowo-naczyniowych. U większości tych pacjentów postępowaniem z wyboru powinno być leczenie samą statyną.
 Wnioski płynące z analizy wyników trzech części badania ACCORD są zbieżne i można je podsumować następująco: u chorych na cukrzycę będących w grupie wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego lub obciążonych tymi chorobami należy indywidualizować cele terapeutyczne przy korekcie zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej oraz terapii nadciśnienia tętniczego.
Badanie NAVIGATOR – czy zapobieganie cukrzycy jest równoznaczne z redukcją częstości powikłań sercowo-naczyniowych?
Badanie NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Im-paired Glucose Tolerance Outcomes Research) przeprowadzono w grupie 9306 pacjentów z nietolerancją glukozy (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥95 mg/dl i ≤126 mg/dl, w teście tolerancji glukozy: ≥140mg/dl i ≤200mg/dl) i ≥1 czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (w przypadku osób w wieku ≥55 lat) lub chorobą sercowo-naczyniową (w przypadku osób w wieku ≥50 lat). Chorych przydzielono losowo do dwóch ramion badania. W pierwszym przyjmowali walsartan (80mg/24h wyjściowo i po 2 tygodniach 160mg/24h) lub placebo, a w drugim nateglinid (krótkodziałający preparat zwiększający poposiłkowe wydzielanie insuliny;>60mg/24h 3 × dziennie) lub placebo. We wszystkich grupach leczenie farmakologiczne łączono zmodyfikacją stylu życia. Po 5 latach okazało się, że częstość występowania nowych przypadków cukrzycy zmniejszyła się w grupie leczonej walsartanemo 14% w porównaniu z grupą placebo, natomiast nie zmieniła się istotnie w grupie stosującej nateglinid (przeciwnie – obserwowano trend w kierunku jej zwiększania się). W przypadku częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem, hospitalizacja z powodu niewydolności serca) nie obserwowano znamiennych różnic w porównaniu z grupą kontrolną zarówno u leczonych walsartanem, jak i nateglinidem. Stopień redukcji częstości występowania nowych przypadków cukrzycy przy terapii walsartanem był mniejszy niż w innych badaniach, w których stosowano wyłącznie modyfikację stylu życia, metforminę, akarbozę lub rozyglitazon.
 Dodatkowo nie wiadomo, czy efekt ten mimo wszystko nie był zawyżony z powodu znacznego odsetka pacjentów w grupie placebo, których leczono preparatami moczopędnymi i β-adrenolitykami – lekami o znanym potencjale diabetogennym. Być może niezadowalający rezultat terapii walsartanem był związany ze stosowaniem stosunkowo małych dawek leku, znaczną liczbą pacjentów przedwcześnie wyłączanych z obserwacji oraz z częstym stosowaniem inhibitorów układu RAA w grupie kontrolnej.
 Wyniki tego badania rozczarowują, jeśli zestawi się je z wcześniejszymi doniesieniami, które jednak nie pochodzą z badań prospektywnych, gdzie redukcję ryzyka wystąpienia cukrzycy w trakcie długotrwałego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptorów dla angiotensyny oceniano na 25-30%. Zdecydowana porażka dotyczyła nateglinidu. Nieprawdziwa okazała się koncepcja, że poposiłkowa kontrola glikemii z zastosowaniem tego szybko działającego leku może wpływać na częstość powikłań sercowo-naczyniowych, dodatkowo niepokoi to, że zwiększa się częstość występowania nowych przypadków cukrzycy. Wyniki tych badań, a także wielu innych prezentowanych w światowej literaturze w ostatnich kilku latach, dotyczących prób farmakologicznych interwencji w ramach prewencji pierwotnej w populacji umiarkowanego i wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, nie przyniosły pozytywnych rezultatów. Obecnie mamy więc narzędzia, które pozwalają nam na dokładną identyfikację ryzyka sercowo-naczyniowego, ale nie wiemy, jak skutecznie mu przeciwdziałać.