Powikłania internistyczne po chemioterapii i radioterapii

współcześnie opieki wielodyscyplinarnej.

Powikłania po chemioterapii

Zmęczenie i osłabienie

Zmęczenie jest częstym objawem u pacjentów z chorobą nowotworową, a szczególnie u osób poddanych chemioterapii. Przyczyny osłabienia i zmęczenia są różnorodne. Należą do nich:

● uwolnienie cytokin o działaniu cytotoksycznym

● zaburzenia snu

● depresja

● niedożywienie

● niedomoga hormonalna (menopauza lub terapia antyestrogenowa u kobiet, kastracja farmakologiczna lub chirurgiczna u mężczyzn)

● ból i stosowanie leków przeciwbólowych

● współistniejące choroby wątroby, serca czy nerek.

Zmęczenie i osłabienie, występujące u około 15-25% pacjentów onkologicznych, w dużym stopniu związane jest niedokrwistością.

Powikłania hematologiczne

Niedokrwistość w przebiegu samej choroby nowotworowej i w przebiegu chemioterapii

Niedokrwistość jest najczęściej występującym powikłaniem hematologicznym choroby nowotworowej. Jej przyczyny są następujące:

● niedożywienie – prowadzące do niedoboru żelaza, witaminy B₁₂, kwasu foliowego; szczególnie częste u chorych z nowotworami układu pokarmowego

● hemoliza – występująca często u pacjentów z nowotworami limfoidalnymi

● przewlekłe choroby związane z supresją wydzielania endogennej erytropoetyny (EPO) wskutek obecności we krwi cytokin neutralizujących EPO

● mielosupresja będąca skutkiem chemio- lub radioterapii

● zajęcie szpiku kostnego przez proces nowotworowy

● krwawienie (nowotwory przewodu pokarmowego, dróg moczowych).

Terapia substytucyjna z przetoczeniem koncentratu krwinek czerwonych stosowana jest zwykle u chorych z objawową niedokrwistością i stężeniem hemoglobiny <8 g/dl lub u pacjentów z aktywnym krwawieniem czy też innymi groźnymi dla życia powikłaniami.

Substancje stymulujące erytropoezę stosowane są u chorych z nowotworami litymi w celu leczenia niedokrwistości przy stężeniu hemoglobiny <10 g/dl spowodowanym chemioterapią o założeniu paliatywnym. Wskazania do stosowania EPO w przypadku nowotworów hematologicznych są ograniczone do przewlekłej białaczki limfatycznej, chłoniaków nieziarniczych oraz szpiczaka mnogiego u pacjentów nieprzyjmujących talidomidu, chemioterapii lub steroidoterapii.

W przypadku braku poprawy po stosowaniu EPO wskazane jest oznaczenie stężenia żelaza oraz ferrytyny w surowicy i całkowitej zdolności wiązania żelaza. W przypadku czynnościowego niedoboru żelaza (ferrytyna ≤800 ng/ml oraz saturacja transferryny <20%) należy rozważyć jednoczasową dożylną suplementację żelaza.

Neutropenia w trakcie chemioterapii

Mielosupresja jest podstawowym powikłaniem wymuszającym ograniczenie dawek cytostatyków u pacjentów w trakcie chemioterapii. Gorączka neutropeniczna jest stanem nagłym, wymagającym zazwyczaj natychmiastowej hospitalizacji oraz wdrożenia empirycznego leczenia przeciwbakteryjnego z zastosowaniem leków o szerokim spektrum działania.

Każdy chory będący w trakcie chemioterapii, zgłaszający się do lekarza rodzinnego lub lekarza POZ z gorączką >38,5ºC (zgodnie z wytycznymi European Society for Medical Oncology [ESMO] 2010), powinien natychmiast zostać skierowany na badanie krwi (co najmniej morfologia). Gorączka neutropeniczna (temp. >38,5ºC w dwóch pomiarach w odstępie 2 h z absolutną liczbą neutrocytów <500/µl) nadal pozostaje największym problemem chemioterapii przeciwnowotworowej, przyczyniając się do znacznej chorobowości oraz wykorzystania zasobów opieki medycznej; stanowi też najczęstszą przyczynę opóźnienia podawania lub redukowania dawek chemioterapii. Śmiertelność towarzysząca gorączce neutropenicznej wynosi ok. 5%, sięgając 18% w przypadku zakażenia patogenami Gram(-). Starsi pacjenci są bardziej podatni na to powikłanie.

W celu różnicowania pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, czyli takich, którzy wymagają dożylnego leczenia przeciwbakteryjnego, i niskiego ryzyka, w przypadku których wystarczy podać doustne leki przeciwbakteryjne, opracowano algorytm postępowania MASCC (Multinational Association for Supportive Care). Indeks MASCC przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Indeks MASCC (Multinational Association for Supportive Care)
	Liczba punktów
Zaawansowanie choroby: brak objawów lub objawy o niewielkim nasileniu	5
Zaawansowanie choroby: objawy umiarkowane	3
Zaawansowanie choroby: nasilone objawy	0
Brak hipotensji (RR >90 mmHg)	5
Brak POChP	4
Guz lity lub chłoniak bez uprzedniego zakażenia grzybiczego	4
Brak odwodnienia	3
Pacjent leczony ambulatoryjnie (w chwili wystąpienia gorączki)	3
Wiek <60 lat	2

Wynik ≥21 oznacza niskie ryzyko powikłań.

Punkty dotyczące zaawansowania choroby nie kumulują się. Maksymalnie można uzyskać 26 punktów.

W większości rekomendacji zaleca się hospitalizację wszystkich chorych z gorączką neutropeniczną, wykonanie co najmniej dwóch oznaczeń bakteriologicznych z krwi, z opcją szybkiego wypisania pacjenta do domu (po 24-48 h) w przypadku chorych z grupy niskiego ryzyka (preferowana monoterapia chinolonami, ewentualnie w skojarzeniu z amoksycyliną z kwasem klawulanowym). Chorzy z grupy wysokiego ryzyka powinni otrzymać dożylne leczenie przeciwbakteryjne (w oparciu o lokalne wytyczne wynikające z mikrobiologicznej analizy środowiska), dane z metaanalizy wskazują na równorzędność monoterapii (cefalosporyna aktywna wobec Pseudomonas aeruginosa, np. ceftazydym, czy karbapenemy) z antybiotykoterapią skojarzoną (antybiotyk β-laktamowy z aminoglikozydem) – ta ostatnia preferowana u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z przedłużoną neutropenią i potwierdzoną bakteriemią.

Indywidualne postępowanie wskazane jest w przypadku:

● pacjentów z założonym dostępem dożylnym: decyzja o usunięciu cewnika w przypadku bakteriologicznego potwierdzenia zakażenia, przy podejrzeniu zakażenia bakteriami Gram(+) – wankomycyna, alternatywa: teikoplanina

● pacjentów z objawami zapalenia płuc: niezbędne dodanie do β-laktamu makrolidu, działającego na patogeny atypowe

● zapalenia tkanki podskórnej: zasadne jest dodanie wankomycyny

● sepsy brzusznej lub miedniczej: wskazane jest dodanie metronidazolu

● biegunki: zasadna jest diagnostyka w kierunku Clostridium difficile i ewentualne dołączenie metronidazolu

● kandydiozy lub przedłużającej się neutropenii: wdrożenie po 3-7 dniach leczenia przeciwgrzybiczego, np. flukonazolem, w przypadku niskiego ryzyka aspergilozy co najmniej do końca trwania neutropenii

● nacieków płucnych stwierdzanych u chorych z grupy wysokiego ryzyka po leczeniu nowotworów hematologicznych: wymagana jest rozszerzona diagnostyka mikrobiologiczna, wykonanie TK klatki piersiowej wysokiej rozdzielczości i płukanie oskrzelikowo-pęcherzykowe, przy podejrzeniu aspergilozy terapia worykonazolem lub liposomalną amfoterycyną B

● zmian pęcherzykowych lub przy podejrzeniu zakażenia wirusowego: wskazane pobranie materiału do identyfikacji patogenu oraz wdrożenie gancyklowiru w przypadku podejrzenia zakażenia cytomegalowirusem

● podejrzenia zapalenia mózgu lub opon mózgowych: wskazane wykonanie punkcji lędźwiowej, przy etiologii bakteryjnej ceftazydym z ampicyliną lub meropenem, przy etiologii wirusowej wysokie dawki acyklowiru.

Po 48 godzinach terapii pacjenci z grupy niskiego ryzyka mogą być leczeni doustnymi lekami przeciwbakteryjnymi w warunkach ambulatoryjnych, indywidualne postępowanie wielospecjalistyczne zaleca się pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, u których nie stwierdzono poprawy po wstępnym leczeniu.

Leczenie przeciwbakteryjne należy kontynuować do momentu uzyskania: liczby neutrofili >500/µl, okresu co najmniej 48 godzin bez gorączki i negatywnych wyników badań bakteriologicznych. W przypadku utrzymywania się neutropenii przy dobrym stanie pacjenta, braku objawów zakażenia i gorączki przez 5-7 dni można zakończyć leczenie przeciwbakteryjne.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych jest znacznie zwiększone u pacjentów z chorobą nowotworową. Czynnikami ryzyka są:

● starszy wiek

● płeć żeńska

● infekcja, choroby nerek i płuc, otyłość

● wrodzone mutacje (czynnika V Leiden, genu protrombiny)

● zakrzepica żył głębokich w wywiadzie

● lokalizacja nowotworu: mózg, trzustka, nerka, żołądek, płuco, nowotwory ginekologiczne, chłoniak, szpiczak

● zaawansowane stadium choroby nowotworowej

● obrzęki kończyn

● wczesny okres od rozpoznania nowotworu (3-6 miesięcy)

● chemioterapia (2-6 razy wyższe ryzyko)

● hormonoterapia (1,5-7 razy wyższe ryzyko)

● leczenie antyangiogenne: talidomid, lenalidomid, bewacyzumab

● terapia erytropoetyną (EPO)

● duży zabieg chirurgiczny trwający >30 min (laparotomia, laparoskopia, torakotomia)

● hospitalizacja

● cewnik w centralnym naczyniu żylnym.

Pacjent z chorobą nowotworową leczony ambulatoryjnie chemioterapią należy do grupy wysokiego ryzyka zakrzepicy, jeśli spełnia następujące kryteria:

● liczba płytek krwi >350 000/µl

● hemoglobina <10 g/dl

● leukocyty >11 000/µl

● BMI ≥35.

Zalecenia profilaktyki przeciwzakrzepowej wg American Society of Clinical Oncology (ASCO)

U pacjentów z chorobą nowotworową w trakcie hospitalizacji, jeśli nie ma przeciwwskazań, można rozważyć stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej z wykorzystaniem heparyny niefrakcjonowanej, heparyn drobnocząsteczkowych oraz zastosowanie leków przeciwzakrzepowych, w celu zmniejszenia ryzyka zatorowości płucnej. Rutynową profilaktykę u chorych leczonych ambulatoryjnie rozważa się w przypadku osób z grupy wysokiego ryzyka (otrzymujących talidomid z hormonoterapią lub chemioterapią). Wyniki profilaktycznego stosowania heparyn drobnocząsteczkowych u pacjentów poddawanych ambulatoryjnej chemioterapii nie są jednoznaczne.

Chorzy z zakrzepicą w wywiadzie mogą otrzymywać długotrwałą profilaktykę z zastosowaniem heparyn drobnocząsteczkowych w przypadku utrzymywania się czynników ryzyka przez co najmniej 3-6 miesięcy.

Powikłania metaboliczne

Zespół lizy guza

Powstaje zazwyczaj w wyniku indukowanej terapią masywnej śmierci komórek nowotworowych, najczęściej w nowotworach hematologicznych. Może również towarzyszyć intensywnej fazie wzrostu guza (zawsze połączonej z obumieraniem części komórek nowotworowych). Objawy występują zazwyczaj po kilku godzinach lub kilku dniach od podania chemioterapii. Masywne obumieranie komórek wyzwala nadmiar potasu, fosforu, kwasu moczowego oraz innych metabolitów purynowych w ilościach przekraczających możliwości eliminacji nerkowej. Obserwuje się hiperkaliemię, hiperfosfatemię, hiperurykemię, wtórnie hipokalcemię, wzrost stężenia LDH. Zespół ten może prowadzić do dalszych powikłań, takich jak zasadowica mleczanowa, ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia świadomości. Bardzo ważne jest wyłonienie chorych z ryzykiem rozwoju zespołu lizy guza i wdrożenie postępowania profilaktycznego w postaci odpowiedniego nawodnienia, zastosowania allopurynolu i doustnych leków wiążących fosforany.

Hiperurykemia

Hiperurykemia jest jednym z elementów zespołu lizy guza, może jednak występować jako izolowana patologia. Powstawanie kryształów kwasu moczowego w kanalikach nerkowych może prowadzić do ich obstrukcji i ostrej nefropatii. Polecana jest doustna terapia allopurynolem, zazwyczaj 300 mg/24 h (przy GFR >20 ml/min), a dożylna terapia jest zarezerwowana dla krytycznie chorych pacjentów. Allopurynol nie ma wpływu na już powstały kwas moczowy, efekty jego działania obserwuje się powoli po 48-72 godzinach. W przypadku konieczności szybkiego obniżenia stężenia kwasu moczowego można zastosować rasburykazę, rekombinant oksydazy moczanowej powodujący zmniejszenie stężenia kwasu moczowego już po czterech godzinach od podania, co mimo to nie prowadzi do wyraźnie mniejszego zapotrzebowania na dializy w porównaniu do klasycznej terapii allopurynolem.

Hiponatremia

Zaburzenia wodno-elektrolitowe często występują u pacjentów z chorobą nowotworową. Hiponatremię, definiowaną jako stężenie Na <130 mEq/l, stwierdza się u około 4% chorych i może ona być elementem zespołu paranowotworowego, powstałego wskutek nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego, lub powikłaniem terapii onkologicznej. Najczęściej występuje u osób z drobno- i niedrobnokomórkowymi nowotworami płuca, głowy i szyi, nowotworami hematologicznymi oraz po zastosowaniu cytostatyków, takich jak: cyklofosfamid, ifosfamid, winblastyna, winkrystyna, winorelbina, cisplatyna i karboplatyna. Hiponatremia w przebiegu choroby nowotworowej ma w większości przypadków charakter łagodny, co umożliwia powolną jej korektę poprzez ograniczenie podaży wody czy też dożylną terapię 0,9% NaCl. W przypadku znacznej, szybko narastającej objawowej hiponatremii wskazane jest podawanie hipertonicznego roztworu (3%) NaCl z prędkością 50-100 ml/h, z następową infuzją roztworu 0,9% NaCl.

Odczyny śluzówkowe

Odczyny śluzówkowe to stany zapalne lub owrzodzenia w obrębie jamy ustnej i układu pokarmowego. Jedną z przyczyn ich powstawania może być chemioterapia przeciwnowotworowa. Duże nasilenie objawów śluzówkowych (około 85% odczynów 3. i 4. stopnia) występuje u pacjentów z nowotworami głowy i szyi leczonych radioterapią w wysokich dawkach (60-70 Gy) i chemioradioterapią. W skrajnych przypadkach ból spowodowany odczynem wymusza stosowanie żywienia parenteralnego przez zgłębnik czy gastrostomię oraz stosowanie opioidów w celu utrzymania intensywności schematu terapeutycznego (zaleca się dodatkowo płukanki z benzydaminą). W przypadku pacjentów poddawanych wysokodawkowej chemioterapii wspomaganej przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych odczyny śluzówkowe 3. i 4. stopnia występują u 75% osób, podczas gdy standardowa chemioterapia wielolekowa (zwłaszcza z zastosowaniem fluorouracylu, kapecytabiny, tegafuru, metotreksatu lub innych antymetabolitów) prowadzi do tego rodzaju powikłań u około 20-50% chorych. Również niektóre terapie celowane (np. z zastosowaniem rydaforolimusa – inhibitora mTOR) mogą wywoływać odczyny śluzówkowe. Ryzyko takich odczynów wzrasta u pacjentów z niedożywieniem oraz niewydolnością gruczołów ślinowych (kserostomią). W celu przeciwdziałania temu powikłaniu zaleca się przepłukiwanie 0,95% NaCl 4-6 razy na dobę, unikanie płukanek zawierających alkohol, stosowanie miękkich szczoteczek do zębów i częste wymienianie ich. W przypadku dolegliwości bólowych wskazane jest stosowanie opiatów oraz miejscowych leków znieczulających. Zaleca się regularną ocenę ankietową poziomu bólu i trudności w przełykaniu. Podczas standardowej chemioterapii w celu zmniejszenia odczynów śluzówkowych można polecać krioterapię (ssanie kostki lodu) i stosowanie czynników stymulujących dojrzewanie granulocytów (G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor) (w schematach TAC – docetaksel, doksorubicyna, cyklofosfamid); trwają badania nad rolą paliferminy w prewencji odczynów śluzówkowych.

Powikłania kardiologiczne

Wraz z poprawą parametrów przeżycia dzięki skuteczniejszym terapiom przeciwnowotworowym coraz bardziej istotne stają się związane z nimi powikłania ze strony układu krążenia prowadzące do zwiększonej śmiertelności w przebiegu niewydolności serca, zawałów mięśnia sercowego, arytmii, nadciśnienia, zatorowości. Wczesne wykrycie uszkodzenia serca umożliwia dostosowanie terapii onkologicznej.

Kardiotoksyczność terapii związana jest z następującymi czynnikami:

● rodzajem leku

● dawką w danym cyklu i kumulacyjną (czas od zakończenia terapii)

● schematem leczenia (czas podawania leku i droga podawania)

● skojarzeniem z innymi terapiami kardiotoksycznymi lub radioterapią, np. śródpiersia

● wiekiem, płcią i obciążeniami kardiologicznymi pacjenta.

W tabeli 2 przedstawiono kardiotoksyczne terapie onkologiczne.

Tabela 2. Kardiotoksyczne terapie onkologiczne
Leki związane z niewydolnością serca	Antracykliny: doksorubicyna, epirubicyna Antrachinony: mitoksantron Cyklofosfamid Paklitaksel Docetaksel Przeciwciała monoklonalne: trastuzumab, bewacyzumab Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI): lapatynib, imatynib, sunitynib, sorafenib
Leki związane z niedokrwieniem lub powikłaniami zakrzepowo- -zatorowymi	Antymetabolity: fluorouracyl, kapecytabina Inhibitory mikrotubul: paklitaksel, docetaksel Cisplatyna Talidomid
Leki związane z nadciśnieniem	Bewacyzumab Cisplatyna TKI: sunitynib, sorafenib
Leki mające inne toksyczne działania
Tamponada i zwłóknienie wsierdzia	Busulfan
Krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego	Cyklofosfamid (wysokie dawki)
Bradyarytmie	Paklitaksel
Zespół Raynauda	Winblastyna Winkrystyna
Neuropatia autonomiczna	Winkrystyna
Wydłużenie odstępu QT	Trójtlenek arsenu
Zwłóknienie płuc	Bleomycyna Metotreksat Busulfan Cyklofosfamid (wysokie dawki)

Kardiotoksyczność związana z terapią antracyklinami zależy głównie od kumulacyjnej dawki doksorubicyny i dotyczy około 1/3 chorych, którzy otrzymali dawkę >500-550 mg/m ² . Częstość powikłania wzrasta w przypadku krótkich wlewów bolusowych, trwających <30 min, skojarzenia z innymi lekami, takimi jak cyklofosfamid, trastuzumab, paklitaksel, czy w przypadku wcześniejszej radioterapii. Może mieć przebieg od ostrego zespołu wieńcowego do przewlekłej kardiomiopatii rozstrzeniowej.

Terapia ukierunkowana molekularnie (przeciwciała monoklonalne: trastuzumab, bewacyzumab oraz drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz tyrozynowych: lapatynib, imatynib, sorafenib, sunitynib) może prowadzić do niewydolności serca szczególnie u chorych >50. r.ż., z granicznymi wartościami frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF – left ventricular ejection fraction) przed leczeniem, obciążeniami kardiologicznymi, przebytą lub trwającą terapią antracyklinami bądź cyklofosfamidem. Część terapii celowanych wiąże się ze znacznym ryzykiem nadciśnienia tętniczego (bewacyzumab, inhibitory kinazy tyrozynowej), co w konsekwencji może nasilać niewydolność serca, zwłaszcza u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

Monitorowanie kardiotoksyczności

U każdego pacjenta przed wdrożeniem terapii przeciwnowotworowej należy ocenić ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Zasadne jest wykonywanie badania EKG (ocena zaburzeń rytmu i przewodnictwa, długości odstępu QT) i co najmniej badania echograficznego (u każdego pacjenta przed kardiotoksyczną terapią, szczególnie antracyklinami, trastuzumabem; u chorych >60. r.ż. i przy współistnieniu czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych).

Monitorowanie w trakcie terapii odbywa się głównie z wykorzystaniem badania echograficznego, rzadziej biopsji endomiokardium czy oznaczania stężenia białka natriuretycznego typu B (BNP – β-type natriuretic peptide) wydzielanego przez mięsień sercowy w odpowiedzi na nadmierne przeciążenie objętościowe, co obrazuje dysfunkcję lewej komory serca.

Ponowna ocena LVEF zalecana jest:

● po podaniu połowy planowanej dawki antracyklin lub po podaniu kumulacyjnej dawki:

– doksorubicyny = 300 mg/m ²

– epirubicyny = 450 mg/m ²

– mitoksantronu = 60 mg/m ²

● w przypadku chorych <15. r.ż. lub >60. r.ż.:

– doksorubicyny = 240 mg/m ²

– epirubicyny = 360 mg/m ²

● przy terapii przeciwciałami monoklonalnymi (trastuzumab, bewacyzumab) zaleca się kontrolę LVEF co 12 tygodni.

W przypadku obniżenia LVEF ≥ 20% w stosunku do wartości wyjściowych mimo utrzymywania się prawidłowej czynności serca lub w przypadku spadku LVEF <50% zaleca się przerwanie terapii antracyklinami, szybkie wdrożenie postępowania korygującego dysfunkcję lewej komory za pomocą inhibitorów ACE i β-adrenolityków (w okresie do dwóch miesięcy od zakończenia podawania antracyklin).

Pacjenci w trakcie terapii onkologicznych powinni pozostawać pod standardową opieką zmierzającą do zmniejszenia ryzyka występowania chorób układu krążenia. Konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi i glikemii, a także redukcja zaburzeń lipidowych; pacjenci powinni ponadto zaprzestać palenia i zmodyfikować styl życia.

Powikłania nefrologiczne

Ostra niewydolność nerek

Wyróżniamy następujące rodzaje ostrej niewydolności nerek:

● przednerkowa:

– hipowolemia wskutek odwodnienia przy uporczywych wymiotach, w przebiegu hiperkalcemii czy sepsy

● nerkowa:

– po podaniu cytotoksycznych leków, np. chemioterapia z zastosowaniem cisplatyny, w skojarzeniu z innymi lekami nefrotoksycznymi (NLPZ, aminoglikozydy)

– w przebiegu zespołu lizy guza

– w szpiczaku mnogim z wytwarzaniem białka Bence’a-Jonesa

● pozanerkowa:

– zastój w drogach moczowych wtórny do powiększenia węzłów chłonnych w jamie brzusznej lub miednicy albo obecności guza w miednicy

– w zakrzepicy żyły nerkowej.

Dysfunkcja kanalików nerkowych

Po podaniu leków cytotoksycznych, takich jak: cisplatyna, ifosfamid, może dojść do upośledzenia funkcji kanalików nerkowych objawiającego się dyselektrolitemią, na którą składają się:

● hipokalcemia

● hipomagnezemia

● hipokaliemia

● hiponatremia.

Zaburzeniom elektrolitowym mogą towarzyszyć:

● zaburzenie czucia w obrębie jamy ustnej i kończyn

● skurcze mięśniowe, objawy tężyczki

● osłabienie, senność

● zaparcie

● hipotensja i zaburzenia rytmu serca

● napady drgawek.

Zaleca się suplementację magnezu i wapnia w trakcie stosowania cisplatyny lub ifosfamidu.

Hiper- i hipoglikemia

Terapia glikokortykosteroidami może prowadzić do zwiększenia zapotrzebowania na insulinę u pacjentów z cukrzycą lub upośledzoną tolerancją glukozy. Utrata apetytu, nudności czy wymioty mogą utrudniać kontrolę glikemii. W przypadku nowotworów neuroendokrynnych, nowotworów trzustki (islet cell tumors, apudoma) może dochodzić do zaburzonego wydzielania insuliny.

Powikłania endokrynologiczne

Zespół Cushinga

Powstaje w wyniku wytwarzania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH – adrenocorticotropic hormone) przez nowotwór, najczęściej płuca (raki drobnokomórkowe), trzustki, jajnika, piersi, szyjki macicy i jelita grubego oraz grasiczaki i karcinoidy. Objawy takie, jak osłabienie, nadciśnienie, osłabienie siły mięśniowej, hiperpigmentacja, hiperglikemia, hipernatremia, alkaloza hipokaliemiczna, wskazują na rozpoznanie zespołu Cushinga, które jest potwierdzane wysokim poziomem dobowego wydzielania kortyzolu w moczu, z wysokim stężeniem ACTH i jego prekursorów w surowicy. Postępowaniem z wyboru jest onkologiczne leczenie przyczynowe z ewentualną obustronną adrenalektomią lub terapią oktreotydem.

Wtórne nowotwory indukowane chemioterapią i radioterapią

U około 5-10% dzieci wyleczonych z nowotworów rozwija się wtórny nowotwór. Najwięcej takich nowotworów hematologicznych powstaje w okresie 2-10 lat po leczeniu i charakteryzują się one bardzo złym rokowaniem. Wtórne nowotwory lite rozwijają się zazwyczaj 10-20 lat po pierwotnym leczeniu (chorzy poddawani radioterapii z powodu nowotworów jądra mają 2-3-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na drugi nowotwór niż pozostała populacja).

U chorych leczonych etopozydem, zwłaszcza w dawkach kumulacyjnych >2 g/m ² , wzrasta ryzyko ostrej białaczki limfatycznej, u chorych po leczeniu ziarnicy złośliwej natomiast ryzyko białaczek, chłoniaków nieziarniczych, nowotworów płuca, piersi, tarczycy. American Cancer Society (ACS) rekomenduje dołączenie do mammografii przesiewowej (co dwa lata) badania z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego u kobiet w wieku 10-30 lat leczonych radioterapią aplikowaną na okolice klatki piersiowej.

Powikłania po radioterapii

Wczesne, ostre

Powikłania pojawiające się jeszcze w trakcie trwania radioterapii określane są jako wczesne. Występują dość często, rzadko są poważne i zazwyczaj same ustępują. Powiązane są z efektem indukowanej przez radioterapię śmierci komórek w fazie mitozy. Komórki, które dzielą się najszybciej, ponoszą największe straty. Najczęściej występują w narządach o szybkich mechanizmach samoodnowy (głównie w skórze, w błonie śluzowej nosogardła, przełyku, jelita cienkiego, odbytnicy, pęcherza moczowego).

Największe nasilenie objawów śluzówkowych po radioterapii (np. nowotworów głowy i szyi) obserwuje się w okresie pierwszych 3-4 tygodni leczenia. Zazwyczaj ustępują one po 1-2 tygodniach, choć w rzadkich przypadkach mogą przechodzić w formę przewlekłą. W przypadku wystąpienia odczynu śluzówkowego w jamie ustnej po radioterapii nie poleca się stosowania sukralfatu, płukanek z chlorheksydyną. W celu uniknięcia odczynu jelitowego profilaktycznie można podawać sulfasalazynę w dawce 2 × 500 mg doustnie przy radioterapii obejmującej miednicę, doodbytniczo amifostynę (dawka co najmniej 340 mg/m ² ) lub sukralfat przy radioterapii odbytnicy, ranitydynę lub omeprazol doustnie przy standardowej chemioterapii. W przypadku biegunek opornych na leczenie loperamidem można stosować oktreotyd podskórnie w dawce 2 × 100 µg/24 h.

Szczególnie wrażliwe na działanie promieniowania we wszystkich fazach cyklu komórkowego są limfocyty, które ulegają apoptozie, co prowadzi do obniżenia ich liczby już po kilku dniach radioterapii, szczególnie całego ciała, ale także w przypadku radioterapii miejscowej. Nie zwiększa to zazwyczaj ryzyka zakażenia, gdyż stężenie neurocytów pozostaje względnie niezmienione.

Inne objawy wczesnej toksyczności to nudności oraz zmęczenie. Nudności pojawiają się zazwyczaj już w kilka godzin po napromienianiu okolic żołądka, jelit, mózgu lub innych znacznych obszarów ciała. Jest to związane prawdopodobnie z tym, że radioterapia wyzwala uwalnianie immunosupresyjnych cytokin.

Opóźnione, podostre

Przykładem może być forma popromiennego zapalenia płuc czy odczynu wątrobowego. Objawy pojawiają się zazwyczaj w okresie od dwóch tygodni do trzech miesięcy od zakończenia radioterapii i zależą bezpośrednio od podanej dawki. Zazwyczaj pierwsze subkliniczne objawy pojawiają się jeszcze w trakcie radioterapii wskutek wydzielania cytokin, wśród których kluczową rolę pełnią transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β – transforming growth factor-beta), czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α  – tumor necrosis factor alfa), interleukina 6 (IL-6) – być może będą one w przyszłości wykorzystywane jako biomarkery dla celów indywidualizacji leczenia i monitorowania jego toksyczności.

Późne, przewlekłe

Powikłania późne pojawiają się po co najmniej 6 miesiącach po zakończeniu radioterapii. Obejmują zwłóknienia, powstawanie przetok lub innych długotrwałych uszkodzeń narządów. U ich podstawy leży uszkodzenie mikrounaczynienia i bezpośrednie uszkodzenie parenchymy.

Swoiste dla napromienianych narządów powikłania to: zapalenie czy zawał nerki i mózgu, martwica mózgu lub rdzenia kręgowego, encefalopatia, popromienne zapalenie płuc, zapalenie osierdzia, kardiomiopatia, zwężenie, owrzodzenie i perforacja przełyku, owrzodzenie i perforacja żołądka, niedrożność, owrzodzenie, perforacja, przetoka jelita cienkiego i grubego, niewydolność wątroby.

Powikłania wynikające z kardiotoksyczności radioterapii

Dotyczą zazwyczaj młodych osób poddanych skutecznej radioterapii okolicy śródpiersia (terapia ziarnicy, nowotworów piersi oraz raka płuca i przełyku). Powikłania kardiologiczne mogą z czasem rozwijać się w złożony problem dotyczący naczyń wieńcowych, zastawek, mięśnia sercowego, osierdzia, układu przewodzącego, a także dysfunkcji rozkurczowej lewej komory. Uważa się, że u pacjentów z ziarnicą złośliwą około 1/4 zgonów niezwiązanych z nowotworem stanowią zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Radioterapia może prowadzić do uszkodzenia różnych struktur serca:

● zapalenia śródbłonka tętnic wieńcowych, które wywołuje przedwczesną chorobę wieńcową i arteriosklerozę głównie w lewej przedniej gałęzi zstępującej oraz prawej tętnicy wieńcowej; czas do powstania powikłania to 10-15 lat po radioterapii

● ostrego zapalenia osierdzia (z powikłaniami hemodynamicznymi, tamponadą) lub bezobjawowego odczynu osierdziowego, które występują zazwyczaj 6-12 miesięcy po radioterapii

● zapalenia mięśnia sercowego oraz przewlekłej niewydolności serca wskutek rozsianego zwłóknienia

● stenozy zastawkowej, która dotyczy zazwyczaj zastawki mitralnej i aortalnej

● zwłóknienia w obrębie układu przewodzącego, zaburzeń przewodnictwa, bloków całkowitych lub częściowych

● pośrednich powikłań dotyczących radioterapii miąższu płucnego, z niewydolnością oddechową, nadciśnieniem płucnym

● zaburzeń w odpływie chłonki, które mogą prowadzić do odczynów osierdziowych oraz wysięków w opłucnej.

Czynnikami ryzyka rozwoju uszkodzenia serca po radioterapii są:

● dawka całkowita promieniowania >30-35 Gy

● dawka frakcyjna >2 Gy

● duża objętość serca w polu radioterapii

● młody wiek pacjenta w trakcie radioterapii

● długi czas od radioterapii

● stosowanie cytotoksycznej chemioterapii

● terapia hormonalna

● terapia trastuzumabem

● cukrzyca

● nadciśnienie

● dyslipidemia

● otyłość

● palenie tytoniu.

W celu ograniczenia kardiotoksyczności stosuje się dziś nowoczesne techniki napromieniania (IMRT – intensity-modulated radiation therapy) z metodą czteropolową, wcześniej stosowano również ołowiane osłony na serce. Wszyscy chorzy, którzy przebyli radioterapię aplikowaną na okolicę śródpiersia i serca >30 Gy, powinni pozostawać pod obserwacją onkologiczną i kardiologiczną.

Wtórne nowotwory

Osobnym zagadnieniem jest indukowanie wtórnych nowotworów wskutek napromieniania uleczalnych nowotworów, takich jak raka jądra, szyjki macicy, piersi, oraz wielu nowotworów wieku dziecięcego. Guz pojawia się w polu radioterapii zwykle co najmniej trzy lata od jej zakończenia, ryzyko uzależnione jest zazwyczaj od wieku pacjenta oraz otrzymanej dawki promieniowania. Udokumentowano zwiększenie częstości mięsaków, raka piersi, białaczek, raka płuca i tarczycy oraz nowotworów układu pokarmowego. Wraz z poprawą parametrów przeżycia wtórne nowotwory zaczynają pojawiać się również po radioterapii guzów w obrębie głowy i szyi oraz raka gruczołu krokowego.

Podsumowanie

Powikłania internistyczne nieodłącznie związane są zarówno z chemio-, jak i radioterapią. Wczesne rozpoznawanie skutków ubocznych terapii oraz wdrażanie aktywnego leczenia wspomagającego może poprawić intensywność leczenia onkologicznego. Na podstawie modeli doświadczalnych wiemy, że zredukowanie dawek chemioterapii o 20% wiąże się z obniżeniem szans na wyleczenie o 50%, co potwierdza znaczenie optymalnej kompleksowej opieki internistycznej nad pacjentem onkologicznym.