większości chorych na astmę, pogarsza jej kontrolę, natomiast samo leczenie alergicznego nieżytu nosa zmniejsza objawy astmy.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Mechanizmy, poprzez które nieżyt nosa wpływa na astmę, nie zostały całkowicie wyjaśnione.

Cel. Badacze starali się odpowiedzieć na pytanie, czy wpływ leczenia donosowego na kontrolę astmy i jakość życia zależną od stanu układu oddechowego (HRQoL) zależy od hamowania zmian zapalnych dolnych lub górnych dróg oddechowych?

Metody. Do badania zostali włączeni chorzy na alergiczny nieżyt nosa i łagodną astmę. Badanych zrandomizowano do grup 14-dniowego aktywnego leczenia budezonidem w dawce 2 razy dziennie 100 µg do każdego nozdrza lub placebo. Analizę parametrów klinicznych, czynnościowych i biologicznych wykonywano przed leczeniem i po leczeniu.

Wyniki. Włączono do badania dwudziestu pacjentów (M/K: 10/10; wiek: 31±15 lat; średnia ±SD), z których 17 ukończyło badanie. Przed leczeniem wyniki badań spirometrycznych mieściły się w zakresie wartości prawidłowych. Wynik testu kontroli astmy (ACT – asthma control test) wyniósł 20±5,3 pkt, a globalny wskaźnik objawów alergicznego nieżytu nosa i astmy RHINASTHMA wyniósł 44±15 pkt. Odsetek eozynofilów w popłuczynach nosowych wynosił 9,9% i wykazywał korelację z parametrami spirometrycznymi, odzwierciedlając czynność obwodowych dróg oddechowych (dla FEF₅₀: r=0,48, p=0,03; w przypadku FEF₂₅: r=0,47, p=0,03). pH kondensatu powietrza wydychanego (EBC – exhaled breath condensate) wyniosło 7,33±0,4. Po leczeniu donosowym odsetek eozynofilów znacznie spadł (p=0,002), a zmianie tej towarzyszyły zmiany zarówno wyników testu ACT (r=0,76, p=0,04), jak i testu RHINASTHMA (r=0,77, p=0,02). Wzrost pH EBC nie korelował ze zmianami wyników testów ACT i RHINASTHMA.

Wnioski. Uzyskane wyniki potwierdzają, że u osób z łagodną astmą ze współistniejącym alergicznym nieżytem nosa stan zapalny w jamie nosowej wpływa na kontrolę astmy i HRQoL. Poprawa kontroli objawów ze strony układu oddechowego uzyskana za pomocą glikokortykosteroidów donosowych odbywa się za pośrednictwem zmian czynnościowych w obwodowych drogach oddechowych.

Komentarz

Od dawna wiadomo, że współistnienie astmy i przewlekłego nieżytu nosa jest bardzo częste. Przypadki astmy bez współistnienia nieżytu nosa stanowią poniżej 2%, natomiast astma towarzyszy przewlekłemu nieżytowi nosa w 10-40% przypadków. Obie choroby mają wspólne czynniki ryzyka. Wielokrotnie wykazywano, że zaostrzenie zmian zapalnych w nosie może prowadzić do pogorszenia kontroli astmy. Udało się również dowieść, że sprowokowanie zapalenia w dolnych drogach oddechowych indukuje również nasilenie tej odpowiedzi w górnych drogach oddechowych. Wielu pacjentów z alergicznym nieżytem nosa ma zwiększoną nadreaktywność oskrzeli w teście z metacholiną lub histaminą, szczególnie w sezonie pylenia alergenu i krótko po nim. Jednakże istnieją znaczne różnice w nasileniu nadreaktywności oskrzeli między chorymi wyłącznie na alergiczny nieżyt nosa a chorymi na astmę. Chorzy (zarówno dorośli, jak i dzieci) na astmę z towarzyszącym alergicznym nieżytem nosa są częściej hospitalizowani z powodu astmy, częściej również korzystają z ambulatoryjnej pomocy lekarskiej. Ponoszą oni również wyższe koszty związane z leczeniem. U tych pacjentów notuje się więcej dni nieobecności w pracy z powodu choroby i spada ich wydajność.

Niektóre badania wykazały równoległe zwiększenie częstości występowania astmy i nieżytu nosa. Ostatnie obserwacje wskazują na szybsze zwiększanie się częstości występowania nieżytu nosa w porównaniu z występowaniem astmy, które w niektórych krajach zaczęło maleć. Wydaje się, że w regionach największej częstości występowania odsetek cierpiących na astmę lub nieżyt nosa osiągnął plateau. Zjawiska te, dobrze już udokumentowane, znalazły swoje odzwierciedlenie w postaci regularnie uaktualnianych raportów ARIA (The Initiative for Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma). Stały się również podstawą do wysnucia teorii unifikującej schorzenia alergiczne dolnych i górnych dróg oddechowych – teorii „jednej drogi”. W praktyce przejawiają się one obserwowaną po skutecznym leczeniu alergicznego nieżytu nosa poprawą kontroli astmy. Rodzi to z kolei określone konsekwencje dla postępowania w alergicznym nieżycie nosa, następująco podsumowane przez autorów wytycznych ARIA:

– glikokortykosteroidy donosowe są umiarkowanie skuteczne w astmie

– glikokortykosteroidy donosowe mogą być skuteczne w obniżaniu liczby zaostrzeń i hospitalizacji z powodu astmy

– rola glikokortykosteroidów dooskrzelowych w nieżycie nosa jest nieznana

– montelukast jest skuteczny w leczeniu alergicznego nieżytu nosa i astmy

– immunoterapię podskórną zaleca się u dorosłych chorych na współistniejące alergiczny nieżyt nosa i astmę

– anty-IgE jest przeciwciałem monoklonalnym skutecznym w leczeniu alergicznego nieżytu nosa i astmy

– doustne leki przeciwhistaminowe są niezalecane, ale nie przeciwwskazane w leczeniu u chorych na alergiczny nieżyt nosa ze współistniejącą astmą.

Przedruk z „Nowości w medycynie – POChP i pulmonologia”. 01.12.2011(55/255). 

Nadczynność tarczycy i inne przyczyny tyreotoksykozy – zalecenia American Thyroid Association i American Association of Clinical Endocrinologists

prof. dr hab. med. Marek Bolanowski

Katedra i Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Leczenia Izotopami AM, Wrocław

Opracowano na podstawie: Bahn RC, Burch HB, Cooper DS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: Management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2011;17(3):e1-e65.

Choroby tarczycy są najczęstszymi zaburzeniami endokrynologicznymi. Mają z nimi do czynienia zarówno endokrynolodzy, jak i lekarze innych specjalności. Nadczynność tarczycy może mieć różne przyczyny i to od nich zależy, jakie badania powinny być wykonane i jakie postępowanie należy wdrożyć. W celu uporządkowania zasad postępowania u pacjentów z nadczynnością tarczycy American Thyroid Association i American Association of Clinical Endocrinologists w zeszłorocznym majowo-czerwcowym numerze „Endocrine Practice” przedstawiły odpowiednie zalecenia. Trzynastoosobowa grupa ekspertów z czołowych ośrodków amerykańskich i jednego europejskiego opublikowała zalecenia aprobowane następnie przez liczne amerykańskie i europejskie towarzystwa naukowe (endokrynologiczne, tyreologiczne, chirurgów endokrynologicznych, chirurgów głowy i szyi, lekarzy medycyny nuklearnej, pediatrów). Dokument jest bardzo obszerny, wyszczególniono 100 zaleceń, oparto je na 358 pozycjach piśmiennictwa, w tym jednej polskiej, autorstwa dr. Pawła Domosławskiego i wsp. z ośrodka wrocławskiego. W komentarzu pragnę skrótowo przedstawić amerykańskie zalecenia, zwracając uwagę zwłaszcza na te, które w mojej opinii są najważniejsze w codziennej praktyce klinicznej.

Nadczynność tarczycy (hyperthyroidism) jest definiowana jako postać tyreotoksykozy spowodowanej nadmierną syntezą i wydzielaniem hormonów tarczycy przez ten gruczoł, tyreotoksykoza (thyrotoxicosis) natomiast to stan kliniczny wynikający z nasilonego tkankowego działania hormonów tarczycy w następstwie ich znacznego stężenia w tkankach. Dla prawidłowego postępowania terapeutycznego w przypadku tyreotoksykozy konieczne jest wcześniejsze przeprowadzenie właściwej, dokładnej diagnostyki. Najczęstszą przyczyną nadczynności tarczycy w Stanach Zjednoczonych jest choroba Gravesa-Basedowa, czyli nadczynność tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, a w dalszej kolejności wole toksyczne wieloguzkowe i gruczolak toksyczny. Podobny rozkład przyczyn choroby obserwujemy w Polsce, co wiąże się ze zwiększoną w ostatnim czasie podażą jodu, chociaż jest ona z pewnością mniejsza niż w USA. Pozostałe przyczyny, między innymi zapalenia tarczycy, guz przysadki wydzielający tyreotropinę (TSH – thyroid-stimulating hormone), przyjmowane leki, oporność na hormony tarczycy, są znacznie rzadsze. Niezmiennie głównym pojedynczym testem diagnostycznym o największej czułości i swoistości w rozpoznaniu nadczynności tarczycy pozostaje oznaczenie stężenia TSH w surowicy. W celu potwierdzenia etiologii autoimmunologicznej oznacza się miano przeciwciał przeciw receptorowi TSH. Według zaleceń (duża siła, ale niska jakość dowodów) należy wykonać badania jodochwytności tarczycy, gdy sam obraz kliniczny nie wystarcza do rozpoznania choroby Gravesa-Basedowa oraz w przypadkach obecności guzków tarczycy.

Autorzy zalecają zastosowanie blokady β-adrenergicznej u starszych pacjentów z objawową tyreotoksykozą i u wszystkich ze spoczynkową częstością akcji serca >90 uderzeń/min lub współistniejącą chorobą układu krążenia (zalecenie o dużej sile i umiarkowanej jakości dowodów). Blokadę β-adrenergiczną należy rozważyć u wszystkich pacjentów z objawową tyreotoksykozą. U dzieci podaje się β-adrenolityk, gdy częstość akcji serca przekracza 100 uderzeń/min (duża siła, ale niska jakość dowodów). W leczeniu farmakologicznym osób z chorobą Gravesa-Basedowa w pierwszej kolejności stosuje się tiamazol, z wyjątkiem kobiet w pierwszym trymestrze ciąży (wówczas preferowany jest propylotiouracyl) (duża siła i umiarkowana jakość dowodów). Należy informować pacjentów o możliwych objawach niepożądanych tyreostatyków. Powinni oni skontaktować się z lekarzem prowadzącym natychmiast po wystąpieniu objawów sugerujących agranulocytozę lub uszkodzenie wątroby (duża siła, ale niska jakość dowodów). Kolejne zalecenie – wykonania badania morfologii krwi z rozmazem oraz badań czynności wątroby w przypadku wystąpienia gorączki, anginy lub objawów dysfunkcji wątroby u pacjentów leczonych tyreostatykiem – ma małą siłę i niską jakość dowodów. Leczenie tiamazolem w przypadku choroby Gravesa-Basedowa powinno być kontynuowane przez 12-18 miesięcy i zakończone po stopniowej redukcji dawki z chwilą uzyskania normalizacji czynności tarczycy. Jest to jedyne zalecenie o dużej sile i jednocześnie wysokiej jakości dowodów. U dzieci sugeruje się leczenie do 24 miesięcy (duża siła i umiarkowana jakość dowodów).

W przypadku leczenia choroby Gravesa-Basedowa jodem promieniotwórczym zaleca się podanie jednorazowej dawki (średnio 10-15 mCi J₁₃₁) w celu doprowadzenia do niedoczynności tarczycy. To amerykańskie zalecenie (o dużej sile i umiarkowanej jakości dowodów) nie jest powszechnie akceptowane w Europie, gdzie dąży się do uzyskania stanu eutyreozy po podaniu jodu radioaktywnego. W przypadku leczenia jodem promieniotwórczym chorych z wolem wieloguzkowym nadczynnym lub gruczolakiem toksycznym zalecana jest natomiast mniejsza dawka J₁₃₁, aby uniknąć niedoczynności tarczycy (duża siła i umiarkowana jakość dowodów).

Dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa mogą być leczone farmakologicznie, operacyjnie lub jodem promieniotwórczym. Nie należy podawać J₁₃₁ dzieciom <5. r.ż., u tych w wieku 5-10 lat zalecana jest dawka ≤10 mCi, natomiast u starszych dzieci terapia jodem promieniotwórczym jest akceptowana, gdy aktywność przekracza 150 µCi/g tkanki tarczycowej. Tyreoidektomię zaleca się, gdy konieczne jest radykalne leczenie, a nie można podać jodu promieniotwórczego. Zabieg musi być przeprowadzony przez doświadczonego operatora (duża siła i umiarkowana jakość dowodów).

W przypadku leczenia chirurgicznego choroby Gravesa-Basedowa zalecana jest prawie całkowita lub całkowita tyreoidektomia i przeprowadzenie zabiegu przez doświadczonego operatora (duża siła i umiarkowana jakość dowodów). Podobne zalecenia dotyczą wola guzowatego. Po jego leczeniu operacyjnym należy wdrożyć substytucję L-tyroksyną w dawce do 1,7 µg/kg mc., przy stopniowym zwiększaniu dawki pod kontrolą TSH (duża siła i umiarkowana jakość dowodów).

W terapii nadczynności tarczycy w przebiegu wola guzowatego zalecane jest leczenie jodem promieniotwórczym lub leczenie chirurgiczne. Wyjątkowo można stosować długoterminową terapię tiamazolem (mała siła i umiarkowana jakość dowodów).

U ciężarnych w rozpoznaniu nadczynności tarczycy oprócz oznaczenia TSH przydatne jest oznaczenie stężenia całkowitych T₃ i T₄ (należy zwiększyć górną granicę normy o około 50% w stosunku do nieciężarnych) lub oznaczenia wolnych hormonów fT₄ oraz fT₃ i uwzględnić normy odpowiednie dla właściwego trymestru ciąży. Nie należy leczyć tyreostatykiem kobiet we wczesnej ciąży w przypadkach przemijającego obniżenia TSH spowodowanego działaniem ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG – human chorionic gonadotrophin). W pierwszym trymestrze stosuje się propylotiouracyl, później tiamazol. Podaje się najmniejsze dawki leków, aby utrzymać stężenie fT₄ w górnej granicy normy, kontrolując je co miesiąc. Jeżeli konieczna jest strumektomia, należy ją wykonać w drugim trymestrze ciąży (duża siła i niska jakość dowodów).

Autorzy sugerują ocenę czynności tarczycy przed rozpoczęciem leczenia amiodaronem, a następnie po miesiącu i 3 miesiącach terapii oraz monitorowanie co 3-6 miesięcy (mała siła i niska jakość dowodów). Zalecają rozróżnienie między typem 1 nadczynności tarczycy (indukowanej jodem) a typem 2 (zapaleniem tarczycy po zastosowaniu amiodaronu). Decyzja o przerwaniu leczenia amiodaronem powinna być uzgodniona z kardiologiem; w leczeniu choroby typu 1 stosuje się tiamazol, a w typie 2 steroidy, lub w obu przypadkach dwie terapie łącznie, gdy jedna jest nieskuteczna albo nie można jednoznacznie ustalić typu choroby (duża siła i niska jakość dowodów).

Omawiane zalecenia w dużej mierze odpowiadają krajowej praktyce.

Nadciśnienie zależne od angiotensyny II prowadzi do odwracalnych zmian w proteomie płytek krwi

dr hab. med. Katarzyna Stolarz-Skrzypek

I Klinika Kardiologii i Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum, Kraków

Opracowano na podstawie: Angiotensin II-dependent hypertension causes reversible changes in the platelet proteome. Gebhard S, Steil L, Peters B, Gesell-Salazar M, Hammer E, Kuttler B, Clemetson KJ, Scharf C, Peters J, Völker U, Rettig R, Greinacher A. J Hypertens 2011 Nov;29(11):2126-37.

Podwyższone ciśnienie tętnicze prowadzi do zmian w składzie białek płytek krwi. Może to z jednej strony odpowiadać za zwiększone ryzyko powikłań zatorowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, z drugiej – być podstawą opracowania testów służących do oceny długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Nadciśnienie tętnicze jest czynnikiem ryzyka zakrzepicy tętniczej.

Cel. Oceniono wpływ nadciśnienia zależnego od angiotensyny II na proteom płytek krwi.

Metody i wyniki. Nadciśnienie tętnicze indukowano u cyp1a1ren-2 transgenicznych szczurów poprzez karmienie indol-3-karbinolem (n=10) oraz u szczurów szczepu Fischer 344 poprzez wlew podskórny angiotensyny II (n=7). Po 14 dniach nadciśnienia tętniczego (SBP >180 mmHg) i 10 dni po normalizacji ciśnienia krwi zostały ocenione zmiany proteomu płytek krwi przez dwuwymiarową separację w elektroforezie żelowej. W podgrupie zwierząt (n=4) były wykonywane kilkukrotne pobrania krwi. Z 1040 miejsc białkowych 45 wykazywało zmiany związane z nadciśnieniem (>1,5-krotnie, p<0,01) w obu modelach (34 wzrosły, 11 spadło). Wszystkie były odwracalne w ciągu 10 dni. Trzydzieści osiem punktów zostało zidentyfikowanych za pomocą spektrometrii masowej i przydzielonych do 20 różnych białek. Większość miejsc ze zwiększoną intensywnością stanowiły fragmenty białek. Powtarzane pobrania krwi i stymulacja megakariocytopoezy przez agonistę receptora trombopoetyny prowadziły do zmian w tych samych miejscach białkowych, ale w przeciwnym kierunku do tych wywołanych nadciśnieniem zależnym od angiotensyny II.

Wnioski. Nadciśnienie tętnicze zależne od angiotensyny II wiąże się ze zwiększoną degradacją białek w płytkach krwi. Zmiany te są odwracalne, a zidentyfikowane białka mogą być wykorzystane do opracowania biomarkerów do monitorowania historii kontroli ciśnienia tętniczego krwi.

Komentarz

Płytki krwi krążą we krwi w postaci bezjądrowych fragmentów komórkowych i pozostają w bliskim kontakcie ze ścianą naczyń tętniczych. Wykazują reakcje w odpowiedzi na zmiany sił ścierających (shear stress) ¹ oraz na aktywację śródbłonka naczyniowego, ² które to zmiany są indukowane przez podwyższone ciśnienie tętnicze. ³

Komentowane badanie, chociaż dotyczy doświadczeń na zwierzętach, może mieć istotne przełożenie na nasze rozumienie procesów zachodzących w płytkach krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz na potencjalne możliwości monitorowania skuteczności leczenia nadciśnienia tętniczego. Opisywane doświadczenia wykazały obecność powtarzalnych i odwracalnych zmian w proteomie (zestawie białek) płytek krwi związanych z nadciśnieniem tętniczym wywołanym przez angiotensynę II. Fakt, że zmieniające się miejsca były głównie fragmentami białek, wskazuje na wzmożoną degradację białek płytek krwi w przebiegu nadciśnienia tętniczego.

Przechowywanie płytek krwi ex vivo może do pewnego stopnia odpowiadać starzeniu się płytek krwi. Spośród zidentyfikowanych w tym badaniu białek sześć podlega zmianom w ludzkich płytkach krwi przechowywanych ex vivo w banku krwi. ⁴ Można te informacje interpretować łącznie jako wskazujące na przedwczesne starzenie się płytek krwi w nadciśnieniu tętniczym. Białka, które wykazywały zwiększoną degradację w przedstawionych doświadczalnych modelach nadciśnienia tętniczego, to głównie białka cytoszkieletu. Może to wskazywać na zwiększone wewnątrzkomórkowe przekaźnictwo sygnału w płytkach krwi w nadciśnieniu tętniczym, co odpowiada opisywanej niezależnie zwiększonej aktywności płytek krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Obserwowano również zmiany morfologiczne płytek krwi, takie jak ich zwiększony rozmiar. ⁵

Kontrola nadciśnienia tętniczego u pacjentów już leczonych pozostaje nadal niewystarczająca. Metody monitorowania leczenia przeciwnadciśnieniowego, takie jak domowe pomiary ciśnienia tętniczego, nie dają jednak pełnego wglądu w „przeciętne” wyrównanie wartości ciśnienia tętniczego. Niezbędne są badania, czy zmiany proteomu płytek obserwowane w modelach zwierzęcych zachodzą również u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Tego typu badania umożliwiłyby identyfikację biomarkerów, które dostarczałyby informacji o długoterminowej kontroli ciśnienia tętniczego u danego pacjenta – podobnie jak hemoglobina glikowana służy nam obecnie do monitorowania wyrównania cukrzycy.

Piśmiennictwo:

1.Ruggeri ZM. Platelets in atherothrombosis. Nat Med 2002;8:1227-1234.

2.Gawaz M, Langer H, May AE. Platelets in inflammation and atherogenesis. J Clin Invest 2005;115:3378-3384.

3.Koller A. Signaling pathways of mechanotransduction in arteriolar endothelium and smooth muscle cells in hypertension. Microcirculation 2002;9:277-294.

4. Thiele T, Steil L, Gebhard S, Scharf C, Hammer E, Brigulla M, et al. Profiling of alterations in platelet proteins during storage of platelet concentrates. Transfusion 2007;47:1221-1233.

5. Nadar SK, Blann AD, Kamath S, Beevers DG, Lip GY. Platelet indexes in relation to target organ damage in high-risk hypertensive patients: a substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). J Am Coll Cardiol 2004;44:415-422.

Przedruk z „Nowości w medycynie – Nadciśnienie tętnicze”. 15.12.2011(81/269). 

Łączona terapia mitotanem, metyraponem i ketokonazolem alternatywą dla ratującej życie adrenalektomii w ciężkim ACTH-zależnym zespole Cushinga

prof. dr hab. med. Marek Bolanowski

Katedra i Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Leczenia Izotopami Akademii Medycznej im. Piastów Śląskich, Wrocław

Opracowano na podstawie: Mitotane, metyrapone, and ketokonazole combination therapy as an alternative to rescue adrenalectomy for severe ACTH-dependent Cushing’s syndrome. Kamenicky P, Droumaguet C, Salenave S, Blanchard A, Jublanc C, Gautier J-F, Brailly-Tabard S, Leboulleux S, Schlumberger M, Baudin E, Chanson P, Young J. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(9):2796-2804.

Jeśli leczenie operacyjne pacjentów z ciężkim ACTH-zależnym zespołem Cushinga jest niemożliwe, wówczas łączona terapia z użyciem mitotanu, metyraponu i ketokonazolu może być skuteczną alternatywą.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Mitotan jest wysoce skuteczny w długotrwałym leczeniu zespołu Cushinga, ale jest lekiem o wolnym początku działania. Sposobem na przyspieszenie efektu terapeutycznego w ciężkiej hiperkortyzolemii może być połączenie terapii mitotanem z szybciej działającymi inhibitorami steroidogenezy.

Cel. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa łączonej terapii mitotanem, metyraponem i ketokonazolem w ciężkich przypadkach ACTH-zależnego zespołu Cushinga.

Metody. Badanie przeprowadzono w grupie jedenastu chorych z ciężką postacią zespołu Cushinga. Jednoczasowo rozpoczęto terapię, w skład której wchodziły mitotan (3-5 g/24 h), metyrapon (3-4,5 g/24 h) oraz ketokonazol (400-1200 mg/24 h), monitorowaną w oparciu o dobowe wydalanie wolnego kortyzolu w moczu.

Wyniki. U wszystkich leczonych wystąpiła wyraźna poprawa kliniczna. Dobowe wydalanie wolnego kortyzolu obniżyło się z 2737 µg/24 h (mediana) do 50 µg/24 h (wartości prawidłowe 10-65 µg/24 h) w czasie 24-48 h od rozpoczęcia terapii. U 7 pacjentów po 3-6 miesiącach odstawiono metyrapon i ketokonazol, utrzymując obniżone wydalanie wolnego kortyzolu z moczem podczas monoterapii mitotanem. Chirurgicznego usunięcia źródła ACTH dokonano u 5 pacjentów, którzy nadal pozostają w stanie remisji. U 4 z nich powróciła prawidłowa czynność hormonalna nadnerczy po odstawieniu mitotanu. Objawy uboczne w postaci dyskomfortu brzusznego oraz wzrostu stężenia cholesterolu i aktywności transferazy γ-glutamylowej były dobrze tolerowane.

Wnioski. Jeśli leczenie operacyjne pacjentów z ciężkim ACTH-zależnym zespołem Cushinga jest niemożliwe, wówczas łączona terapia z użyciem mitotanu, metyraponu i ketokonazolu może być skuteczną alternatywą obustronnej adrenalektomii, postępowania wiążącego się z istotną chorobowością i trwałą niewydolnością nadnerczy.

Komentarz

Mimo istotnego postępu w możliwościach diagnostycznych i terapeutycznych przypadki ACTH-zależnego zespołu Cushinga nadal stanowią wyzwanie dla endokrynologów. Naszą rolą jest precyzyjna lokalizacja źródła zespołu, co umożliwia skuteczne leczenie przyczynowe (chirurgiczne) gruczolaka kortykotropowego przysadki lub guza neuroendokrynnego ektopowo wydzielającego ACTH. Diagnostyka oparta jest na wynikach badań laboratoryjnych i obrazowych, które nie zawsze są jednoznaczne.

W oczekiwaniu na zabieg chirurgiczny konieczna jest normalizacja wydzielania kortyzolu, aby przeprowadzenie operacji było bezpieczne dla pacjenta. Taką możliwość daje tzw. farmakologiczna adrenalektomia w wyniku terapii inhibitorami steroidogenezy (metyrapon, ketokonazol, aminoglutetymid), antagonistą receptora glukokortykoidowego i progesteronowego (mifepryston) czy mitotanem.

Mitotan jest inhibitorem steroidogenezy (w małych dawkach), a także wykazuje działanie adrenolityczne (duże dawki); znajduje zastosowanie głównie w leczeniu raka nadnercza. W przeciwieństwie do wspomnianych wcześniej inhibitorów steroidogenezy charakteryzuje się wolnym początkiem działania, którego efekty występują z pewnym opóźnieniem. Gromadzi się w tkance tłuszczowej, co zapewnia jego przedłużone działanie.

Nieskutecznie leczony zespół Cushinga powoduje szereg zaburzeń krążeniowych, metabolicznych i infekcji zwiększających śmiertelność chorych. Obustronna adrenalektomia z kolei wiąże się z istotnym zagrożeniem życia w ciężkich przypadkach zespołu Cushinga w okresie okołooperacyjnym i ostrą niewydolnością nadnerczy w okresie późniejszym.

Omawiana praca francuskich autorów przekazuje ważne informacje o możliwościach leczenia farmakologicznego chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga w przygotowaniu do leczenia operacyjnego lub przy braku takich możliwości. Należy jednak zwrócić uwagę, że obserwacje dotyczyły nielicznej grupy jedenastu pacjentów, były one krótkoterminowe i wymagają potwierdzenia w większej grupie i dłuższym czasie obserwacji.

Stosowanie leków użytych w omawianym badaniu wiąże się z możliwością występowania różnych objawów niepożądanych, jak: uszkodzenie wątroby, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, zmiany skórne i zaburzenia neurologiczne. Istnieje także zagrożenie zaburzeniami elektrolitowymi i jatrogenną ostrą niedomogą nadnerczy. Dlatego takie leczenie powinno podlegać ścisłemu monitorowaniu w wyspecjalizowanym ośrodku endokrynologicznym.

Przedruk z „Nowości w medycynie – Endokrynologia”. 08.12.2011(8/267). 

Bezpośredni związek między stężeniem prozapalnej cytokiny a nasileniem bólu pooperacyjnego

dr n. med. Bartłomiej Perek

Klinika Kardiochirurgii, Uniwersytet Medyczny, Poznań

Opracowano na podstawie: Tumor necrosis factor-α levels correlate with postoperative pain severity in lumbar disc hernia patients: Opposite clinical effects between tumor necrosis factor receptor 1 and 2. Andrade P, Visser-Vandewalle V, Philippens M, Daemen MA, Steinbusch HWM, Buurman WA, Hoogland G Pain 2011;152:2645-2652.

Tkankowa ekspresja czynnika martwicy guza α (TNF-α – tumor necrosis factor α) ma związek z nasileniem bólu pooperacyjnego.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Dotychczas nie poznano mechanizmu, który odpowiada za dolegliwości bólowe po dyscektomii, tj. usunięciu fragmentu przemieszczonego krążka międzykręgowego do kanału kręgowego. Istnieją przesłanki, że może za to odpowiadać przewlekły miejscowy proces zapalny.

Cel. Ocena tkankowej ekspresji TNF-α (tumor necrosis factor α) oraz receptorów TNFR1 i TNFR2 u chorych z przepukliną jądra miażdżystego oraz odniesienie ich do nasilenia bólu pooperacyjnego.

Metody. Badaniem objęto 15 chorych operowanych przez neurochirurgów, w tym 10 z powodu przepukliny jądra miażdżystego i 5 – idiopatycznego skrzywienia kręgosłupa. Poziom białek (TNF-α, TNFR1, TNFR2) oraz mRNA oceniano w mięśniach przykręgosłupowych, w więzadle żółtym, pierścieniu włóknistym i jądrze miażdżystym. Nasilenie bólu szacowano według analogowej skali VAS (Visual Analogue Scale) dzień przed zabiegiem, następnie 6 tygodni i 12 miesięcy po nim.

Wyniki. TNF-α stwierdzano u wszystkich chorych operowanych z powodu przepukliny jądra miażdżystego w więzadle żółtym, pierścieniu włóknistym i samym jądrze, natomiast u nikogo z grupy z idiopatycznym skrzywieniem kręgosłupa. Podobnie poziomy mRNA dla TNF-α były istotnie wyższe w grupie z przepukliną jądra miażdżystego (2 razy w więzadle żółtym, 3 razy w jądrze i aż 5 razy w pierścieniu włóknistym). Tkankowe stężenia TNF-α i TNFR1 w jądrze miażdżystym silnie korelowały z nasileniem bólu wg skali VAS – zarówno po 6 miesiącach (r=0,54; r=0,75; odpowiednio dla TNF-α i TNFR1), jak i po 12 miesiącach po zabiegu (r=0,65; r=0,80; odpowiednio dla TNF-α i TNFR1). Inaczej w przypadku TNFR2 w pierścieniu włóknistym. Stwierdzono odwrotnie proporcjonalną istotną (r=–0,60) zależność z nasileniem dolegliwości bólowych według VAS w okresie poszpitalnym.

Wnioski. Wyniki badania sugerują, że tkankowe stężenia TNF-α mogą istotnie wpływać na wynik kliniczny dyscektomii u chorych z wypadaniem jądra miażdżystego. Dla utrzymywania się dolegliwości bólowych nie bez znaczenia jest zachwianie równowagi między tkankową ekspresją receptorów dla TNF.

Komentarz

Badanie to jest kolejnym dowodem naukowym, że szczególnie ważnym substratem bólu przewlekłego po interwencjach inwazyjnych jest zlokalizowany proces zapalny, który toczy się już przed operacją. Wydawać by się mogło, że ból okolicy lędźwiowo-krzyżowej u chorych z wypadaniem jądra miażdżystego wynika z ucisku na korzenie nerwowe, co dodatkowo sprzyja ich zapaleniu. Zatem logiczne byłoby, że po operacji usuwającej przyczynę objawów (zwyrodniały krążek międzykręgowy, tkanki nacieczone komórkami prozapalnymi) i zagojeniu się ran chorzy nie powinni odczuwać dolegliwości bólowych. Praktyka kliniczna pokazuje, że jest inaczej. Nawet do 30% pacjentów przez wiele miesięcy czy lat po planowej dyscektomii odczuwa nadal silne dolegliwości bólowe. Obecne badanie dostarcza logicznego wytłumaczenia tego faktu. Utrzymujący się po zabiegu miejscowy proces zapalny odpowiada za utrzymywanie się dolegliwości bólowych w obserwacji odległej. Jego nasilenie jest wprost proporcjonalne do miejscowych stężeń cytokin prozapalnych, w tym TNF-α.

Bardzo ważny aspekt tego badania to – obok dużej wartości poznawczej powiązania między układem nerwowym a układem odpornościowym – możliwość przewidywania wyniku klinicznego na podstawie śródoperacyjnej oceny ekspresji tkankowej cytokiny prozapalnej i jej receptorów. Po pierwsze, dzięki temu można wyodrębnić grupę wysokiego ryzyka utrzymywania się dolegliwości bólowych. Po drugie, istnieje nadzieja na pomoc tej szczególnej grupie pacjentów poprzez zastosowanie leków o miejscowym działaniu przeciwzapalnym, np. adalimumabu, infliksymabu czy etanerceptu.

Przedruk z „Nowości w medycynie – Ból”. 15.12.2011(55/271). 

Rak szyjki macicy – nietypowy objaw kliniczny ziarniniaka Wegenera

dr n. med. Marek Wódecki

Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, Szczecin

Opracowano na podstawie: An unusual presentation of Wegener disease of the cervix: presenting as cervical cancer. Oladipo A, Sathiyathasan S, Thomas S, Jeyanthan K, Hakem-Habeeb Y. J Low Genit Tract Dis 2011;15(4):328-30.

Zajęcie szyjki macicy jest szczególnie rzadkie w przebiegu ziarniniaka Wegenera (zW), choć może być pierwszym objawem klinicznym tej choroby.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Ziarniniak Wegenera (zW) należy do grupy martwiczych zapaleń naczyń zajmujących głównie średnie i małe naczynia. Zajęcie naczynia powoduje martwicę jego ściany z naciekami komórek oraz martwicą włóknikowatą z następowym niedokrwieniem tkanek. Klinicznie dochodzi do zajęcia górnych i dolnych dróg oddechowych oraz nerek, co objawia się krwawieniem z nosa, krwiopluciem, dusznością oraz niewydolnością nerek. Wśród kobiet z rozpoznanym zW opisywano w pojedynczych przypadkach zajęcie zewnętrznych narządów płciowych objawiające się krwawieniami z dróg rodnych oraz patologiczną masą w pochwie i szyjce macicy. ¹ Te postacie kliniczne zW stanowią szczególny problem diagnostyczny i terapeutyczny, jeśli są pierwszym objawem tej choroby.

Cel. Poinformowanie o nietypowym objawie ziarniniaka Wegenera z zajęciem szyjki macicy imitującego raka tego narządu.

Metody i wyniki. Autorzy opisują przypadek 71-letniej chorej przyjętej do szpitala z powodu utrzymujących się od roku pomenopauzalnych krwawień z dróg rodnych. Przy przyjęciu do szpitala w badaniu ginekologicznym stwierdzono guz w szyjce macicy o wymiarach 4 cm na 4 cm, całkowicie zamykający światło szyjki, krwawiący przy dotyku. W badaniu cytologicznym wymazu ze zmiany stwierdzono rozległe zmiany zapalne bez cech rozrostu nowotworowego. W ocenie histopatologicznej bioptatu opisano rozległe obszary zapalenia z obecnością ziarniaków z komórek nabłonkowatych i martwicy. Pomimo braku danych histopatologicznych dla rozrostu nowotworowego całość obrazu sugerowała raka szyjki macicy i w celu dalszej diagnostyki wykonano badanie metodą rezonansu magnetycznego (MR) miednicy oraz brzucha. W badaniu tym opisano ograniczoną do macicy patologiczną masę bez cech zajęcia węzłów chłonnych czy przymacicza. Z uwagi na zapalny charakter zmiany w przeprowadzonej diagnostyce na podstawie badań serologicznych i mikrobiologicznych wykluczono choroby przenoszone drogą płciową, gruźlicę i inne (np. chłoniaki). U chorej przeprowadzono histerektomię z powodu utrzymujących się krwawień z dróg rodnych. W badaniu śródoperacyjnym nie stwierdzono makroskopowo żadnych zmian w narządach miednicy mniejszej, a w badaniu histopatologicznym usuniętej macicy opisano liczne ziarniaki z martwicą otoczone przez histiocyty i komórki olbrzymie. W ocenianych preparatach nie stwierdzono ewidentnych cech zapalenia naczyń.

Pomimo usunięcia macicy krwawienia z dróg rodnych nadal się utrzymywały, zaś w badaniu ginekologicznym stwierdzono w sklepieniu pochwy guz, który usunięto. W ocenie histopatologicznej stwierdzono rozległe owrzodzenia i nacieki ziarniniakowate.

Dwa miesiące później u chorej wystąpiły krwawienia z nosa. W badaniu laryngologicznym stwierdzono duży polip, który zalecono usunąć. W pobranych wówczas badaniach laboratoryjnych z odchyleń stwierdzono wzrost OB (41 mm/h) oraz obecność przeciwciał przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych reagujących swoiście z proteinazą 3 (cANCA), przy prawidłowym stężeniu białka C reaktywnego (CRP), bez zaburzeń w układzie krzepnięcia. Na podstawie całości obrazu klinicznego i wyników badań serologicznych wysunięto podejrzenie ziarniniaka Wegenera. W leczeniu zastosowano azatioprynę, uzyskując całkowite ustąpienie dolegliwości.

Wnioski. Guzowata zmiana w szyjce macicy przy braku danych dla choroby zakaźnej i rozrostu nowotworowego, przy obecności zmian ziarniniakowych w badaniu histopatologicznym może być pierwszym objawem ziarniniaka Wegenera.

Komentarz

Częstość zajęcia układu moczowo-płciowego w przebiegu ziarniniaka Wegnera (zW) oceniana jest na ok. 1% wszystkich chorych. ² Najczęściej opisywano zapalenie gruczołu krokowego z objawami dyzurii, masywnego krwiomoczu i zastoju moczu. ^{3, 4, 5} W literaturze obecne są także opisy pojedynczych przypadków jednostronnego zapalenia jądra o podobnej częstości, co zapalenie prostaty, zwężenia moczowodu jedno- i obustronne objawiające się zastojem moczu oraz zapaleniem pęcherza moczowego z objawami pseudoguza ³ i krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego. ⁶ U mężczyzn opisywano także pojedyncze przypadki owrzodzenia cewki moczowej przypominające raka tego narządu. ³ U kobiet zajęcie narządów płciowych zewnętrznych z już rozpoznanym ziarniniakiem Wegenera objawiało się krwawymi upławami i obecnością patologicznej masy w pochwie oraz szyjce macicy. ¹ W badaniach serologicznych przeprowadzonych u tych chorych obecne były przeciwciała cANCA. W leczeniu stosowano cyklofosfamid i glikokortykosteroidy (GKS), uzyskując ustąpienie zmian. Jedynie w przypadku zwężenia moczowodu zastosowano dodatkowo poszerzanie balonem, uzyskując również poprawę. ³

W opublikowanym doniesieniu autorzy przedstawiają przypadek chorej hospitalizowanej z powodu uporczywych pomenopauzalnych krwawień z dróg rodnych. W trakcie diagnostyki stwierdzono zmianę guzowatą w szyjce macicy, którą usunięto, ale krwawienia nie ustąpiły. Ich źródłem był ponownie guz – tym razem w sklepieniu pochwy, zaś w badaniu histopatologicznym stwierdzono cechy zapalenia z tworzeniem ziarniniaków. Dopiero pojawienie się u chorej krwawień z nosa i obecność przeciwciał cANCA w surowicy krwi pozwoliło na wysunięcie podejrzenia ziarniniaka Wegenera oraz włączenie leczenia immunosupresyjnego i uzyskanie ustąpienia objawów oraz poprawy stanu klinicznego chorej. W przedstawionej pracy nie podano, dlaczego w leczeniu zastosowano azatioprynę (lek drugiego rzutu w leczeniu zW), a nie cyklofosfamid czy metotreksat, które są lekami pierwszego rzutu w leczeniu indukcyjnym choroby.

Piśmiennictwo:

1. Stone HJ, Millward CL, Criswell LA. Two genitourinary manifestations of Wegener’s Granulomatosis. J Rheumatol 1997;24:1846-8.

2.Agraharkar M, Gokhale S, Gupta R. Wegener’s granulomatosis diagnosed by testicular biopsy. Int Urology Nephrol 2003;34:4.

3. Le Thi Huong Du, Papo Thomas, Piete Jean-Charles, et al. Urogenital manifestations of Wegenr Granulomatosis. Medicien 1995;74:152-161.

4. Stillwell TJ, DeRemee RA, McDonald T, et al. Prostatic involvement in Wegerner granulomatosis. J Urol 1987;138:1251-1253.

5. Vaught WW, Wilson TM, Raife MJ, Horne DW. Wegener granulomatosis: prostatic involvement and bladder outlet obstruction. Urology 1989;34:43-45.

6.Hansen BJ, Horby J, Hansen HJ. Wegener’s granulomatosis in the bladder. Br J Urol 1990;65(1):108-9.

Przedruk z „Nowości w medycynie – Reumatologia”. 08.12.2011(56/265). 

Wpływ sulodeksydu na albuminurię u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek

dr n. med. Krzysztof Wróblewski

Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrodiabetologii, Uniwersytet Medyczny, Łódź

Opracowano na podstawie: Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, et al. Sulodexide Fails to Demonstrate Renoprotection in Overt Type 2 Diabetic Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2012 Jan;23(1):123-130. Epub 2011 Oct 27.

Cukrzyca jest najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek. Szacuje się, że na świecie liczba pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2 do 2030 r. przekroczy 360 mln. ¹ Z tego powodu, mimo że leki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron mają już ugruntowaną pozycję, poszukuje się alternatywnych terapii, które mogłyby hamować rozwój cukrzycowej choroby nerek, a nawet powodować cofnięcie zmian, które już wystąpiły. Pewne nadzieje wiązano z sulodeksydem – mieszaniną glikozaminoglikanów, która poprzez hamowanie heparynazy 1 mogłaby hamować uszkodzenie błony podstawnej kłębuszków nerkowych w warunkach hiperglikemii, czego wykładnikiem byłoby zmniejszenie białkomoczu. W wydaniu „Journal of the American Society of Nephrology” z października 2011 r. opublikowano wyniki randomizowanego badania klinicznego, w którym oceniano wpływ sulodeksydu na albuminurię (Sun-MACRO) u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek i białkomoczem >900 mg/24 h. Pacjenci otrzymujący sulodeksyd byli leczeni sartanami – uznanymi lekami stosowanymi w nefroprotekcji – w największych tolerowanych dawkach. Na punkt końcowy składały się: dwukrotny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy w stosunku do wartości wyjściowych, stężenie kreatyniny w surowicy ≥6,0 mg/dl oraz progresja przewlekłej choroby nerek do schyłkowej niewydolności. Po 24 miesiącach, po przeanalizowaniu uzyskanych wyników 1248 pacjentów, badanie przerwano, nie realizując planu włączenia docelowo 2240 pacjentów, ponieważ nie zauważono istotnej różnicy w częstości występowania złożonego punktu końcowego pomiędzy grupą przyjmującą lek a grupą kontrolną (placebo). Tym samym autorzy potwierdzili brak skuteczności sulodeksydu w hamowaniu rozwoju cukrzycowej choroby nerek, co jest zgodne z wynikami wcześniejszego badania Sun-MICRO, ² w którym oceniano wpływ sulodeksydu na mikroalbuminurię.

Komentarz

Ze względu na dużą zachorowalność na cukrzycę, a tym samym duże ryzyko rozwoju cukrzycowej choroby nerek, optymalne wyrównanie metaboliczne cukrzycy, normalizacja ciśnienia tętniczego, stosowanie leków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) oraz antagonistów wapnia stanowią główne działania nefroprotekcyjne u pacjentów z cukrzycą. Sartany wykazały działanie hamujące progresję cukrzycowej choroby nerek, niezależnie od działania hipotensyjnego. ³ Co prawda leki te hamują dalszy rozwój cukrzycowej choroby nerek, ale nie ma dowodów na to, aby powodowały cofanie się występujących już zmian w kłębuszkach nerkowych. Regresję zmian o typie nefropatii cukrzycowej uzyskano po przeszczepieniu wysp trzustkowych u pacjentów z cukrzycą typu 1, ale efekt ten był zauważalny dopiero po 10 latach od zabiegu. ⁴ Dlatego trwają dalsze poszukiwania terapii alternatywnych, które mogłyby odwrócić zmiany strukturalne w nerkach wywołane cukrzycą. Terapię sulodeksydem wprowadzono na podstawie pilotażowych badań przeprowadzonych wśród pacjentów z cukrzycą typu 2, w których wykazywano, że podanie heparyny lub pochodnych glikoprotein może hamować zmiany w obrębie kłębuszków nerkowych. ⁵ Ponieważ angiotensyna II hamuje syntezę siarczanu heparanu, dodatkowo heparyna i jej pochodne (w tym sulodeksyd) mogłyby modulować efekt wywoływany przez angiotensynę II i w konsekwencji zmniejszać białkomocz u pacjentów z cukrzycą. ⁶ Wykazano również, że sulodeksyd, jako pochodna heparyny, w podaniu podskórnym miał silniejsze niż enoksaparyna działanie antykoagulacyjne mierzone czasem protrombinowym (PT – prothrombin time) i czasem kaolinowo-kefalinowym (APTT – activated partial thromboplastin time). ⁷ We wspomnianym badaniu Sun-MACRO analizowano wyniki leczenia pacjentów z cukrzycową chorobą nerek i białkomoczem >900 mg/24 h i nie wykazano statystycznie istotnej różnicy w zmianie stężenia kreatyniny ani w albuminurii wyrażonej wskaźnikiem albumina/kreatynina (ACR – albumin/creatinine ratio) między grupą przyjmującą sulodeksyd a grupą kontrolną (placebo). Ze względu na wcześniejsze przesłanki sugerujące, że sulodeksyd może działać nefroprotekcyjnie głównie w początkowej fazie cukrzycowej choroby nerek, ⁸ autorzy badania Sun-MACRO na łamach „American Journal of Kidney Diseases” opublikowali równolegle wyniki badania Sun-MICRO, ² w którym w grupie ponad 1000 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy <1,5 mg/dl i albuminurią wyrażoną wskaźnikiem ACR w granicach 35-200 mg/g przez 26 tygodni oceniano wpływ sulodeksydu na funkcję nerek. Głównym punktem końcowym było osiągnięcie normoalbuminurii (przy ACR <20 mg/g) lub zmniejszenie albuminurii o >50% w stosunku do wartości wyjściowej. Do badania włączono pacjentów z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego leczonych lekami blokującymi układ RAA przez co najmniej cztery miesiące. Również w tym badaniu wynik stosowania leku był porównywalny z efektem placebo. Autorzy pracy podkreślają, że w związku z brakiem oznaczenia aktywności czynnika Xa nie wiadomo, czy i w jakim stopniu sulodeksyd podawany doustnie wchłaniał się z przewodu pokarmowego. Zdaniem autorów, być może z powodu niskiej wchłanialności lek nie był w stanie istotnie wpłynąć na funkcję kłębuszków nerkowych. Co ciekawe, pomimo wpływu sulodeksydu na homeostazę układu krzepnięcia w dotychczas prowadzonych badaniach z zastosowaniem tego preparatu nie odnotowano zaburzeń hemostazy. ⁹ Fakt, że leki od wielu lat stosowane w lecznictwie wykazują skuteczność na poziomie placebo nie jest niczym nowym. Dobrym przykładem może być drotrekogina α – aktywowane białko C, biorące udział w hemostazie, stosowane u pacjentów z ciężką sepsą. Wstępne wyniki badania PROWESS-SHOCK, ¹⁰ przeprowadzonego wśród 1680 pacjentów, pokazały brak wpływu tego leku na śmiertelność u osób z ciężką sepsą, a także u pacjentów z ciężkim niedoborem białka C. Po publikacji wyników lek, który nawiasem mówiąc generował dla producenta niemal 100 mln dolarów przychodu rocznie, całkowicie wycofano z rynku w październiku ubiegłego roku.

Problem regresji zmian w obrębie nerek wywołanych przez wieloletnią cukrzycę pozostaje nierozwiązany. Parafrazując Voltaire’a, można by powiedzieć, że nowsze nie jest niczym lepszym od sprawdzonego, czyli w w tym przypadku leków blokujących układ RAA.

Piśmiennictwo:

1. Wild S, Roglic G, Green A, et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004;27:1047-1053.

2. Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, et al. Collaborative Study Group. Sulodexide for kidney protection in type 2 diabetes patients with microalbuminuria: a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2011;58(5):729-36.

3. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Collaborative Study Group: Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-860.

4. Fioretto P, Mauer M. Effects of pancreas transplantation on the prevention and reversal of diabetic nephropathy. Contrib Nephrol 2011;170:237-46.

5. Solini A, Vergnani L, Ricci F, at al. Glycosaminoglycans delay the progression of nephropathy in NIDDM. Diabetes Care 1997;20(5):819-23.

6. Wijnhoven TJ, Lensen JF, Rops AL, et al. Anti-proteinuric effects of glycosaminoglycan-based drugs. Curr Opin Mol Ther 2007;9(4):364-377.

7. Adiguzel C, Iqbal O, Hoppensteadt D, et al. Comparative anticoagulant and platelet modulatory effects of enoxaparin and sulodexide. Clin Appl Thromb Hemost 2009;15(5):501-11.

8. Rossini M, Naito T, Yang H, et al. Sulodexide ameliorates early but not late kidney disease in models of radiation nephropathy and diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2010;25(6):1803-10.

9. Lauver DA, Booth EA, White AJ, et al. Sulodexide attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury and the deposition of C-reactive protein in areas of infarction without affecting hemostasis. J Pharmacol Exp Ther 2005;312(2):794-800.

10. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2011/10/WC500116970.pdf

Brak danych naukowych uzasadniających stosowanie badań przesiewowych w kierunku raka pęcherza moczowego

dr n. med. Artur A. Antoniewicz, FEBU

Oddział Urologii, Międzyleski Szpital Specjalistyczny, Warszawa

Opracowano na podstawie: Moyer VA. Screening for Bladder Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med 2011;155(4):246-251.

W sierpniowym wydaniu „Annals of Internal Medicine” ukazała się publikacja autorstwa Virginii A. Moyer reprezentującej grupę badaczy amerykańskich o nazwie U.S. Preventive Services Task Force, przedstawiająca stanowisko tej grupy na temat naukowej oceny wartości badań przesiewowych w wykrywaniu raka pęcherza moczowego. Praca ta stanowi kontynuację doniesienia z 2004 r. pod takim samym tytułem. ¹

Autorzy informują krótko o wynikach ponownego celowanego przeglądu literatury medycznej (metaanalizy) dotyczącego nowych danych naukowych na temat pozytywnych i negatywnych skutków zastosowania badań przesiewowych w kierunku raka pęcherza moczowego, skuteczności testów diagnostycznych wykorzystywanych w badaniach przesiewowych na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej, a także pozytywnych i negatywnych skutków leczenia raka pęcherza moczowego w odniesieniu do pacjentów, u których nie występują objawy tej choroby.

W wyniku przeprowadzonej analizy badacze uznali, że współczesna wiedza oparta na danych naukowych (evidence based medicine) jest niewystarczająca do przeprowadzenia oceny zysków i strat wynikających z wykonywania badań przesiewowych w kierunku raka pęcherza moczowego u osób dorosłych bez objawów klinicznych choroby.

Komentarz

Duża zapadalność na raka przejściowokomórkowego (TCC – transitional cell carcinoma) pęcherza wśród mężczyzn sprawia, że w Polsce jest on czwartym pod względem częstości występowania nowotworem złośliwym w tej grupie (tab.).

Tabela. Współczynniki standaryzowane zapadalności mężczyzn na najczęściej występujące nowotwory złośliwe w Polsce w 2008 r.2
Nowotwór złośliwy	Zapadalność – współczynnik standaryzowany na 100 tys.	Liczba zarejestrowanych rozpoznań
Rak oskrzela i płuca	52,22	14 128
Rak gruczołu krokowego	29,88	8268
Nowotwory złośliwe skóry	18,87	5229
Rak pęcherza moczowego	16,48	4539
Rak okrężnicy	15,71	4298
Rak żołądka	12,05	3265
Rak odbytnicy	11,8	3188

Wśród kobiet zapadalność na TCC pęcherza jest około 4-krotnie mniejsza. Z wyżej wymienionych powodów temat wczesnego wykrywania i prewencji wystąpienia nowotworu należy uznać za ważny.

Do czynników ryzyka wystąpienia tego nowotworu zaliczane są: palenie tytoniu, zawodowe narażenie na karcynogeny (przemysł gumowy, chemiczny, przetwórstwo skóry), podeszły wiek, płeć męska, rasa biała, zakażenia pasożytnicze pęcherza moczowego, występowanie raka pęcherza moczowego w rodzinie lub rak pęcherza w wywiadzie. Testami przydatnymi w badaniach populacyjnych są: badanie osadu moczu pod kątem obecności erytrocytów, cytologia osadu moczu oraz obecność lub podwyższone miano wybranych markerów nowotworowych w moczu (patrz dalej).

Badania przesiewowe nie są jak dotąd stosowane w żadnym z typów nowotworu złośliwego układu moczowo-płciowego. Dotyczy to zarówno najbardziej rozpowszechnionego raka gruczołu krokowego, jak również raka nerki, raka pęcherza moczowego, raka jądra, raka prącia i in. Kontrowersyjne i niejednoznaczne wyniki badań przesiewowych w kierunku raka gruczołu krokowego podjętych w latach 90. ubiegłego wieku oceniane w kontekście ich wpływu na przeżycie ³ w oparciu o dane kliniczne zebrane w grupie ponad 18 tys. mężczyzn nie stanowią jak dotąd podstawy dla upowszechnienia takich badań w praktyce. W przypadku innych nowotworów złośliwych układu moczowo-płciowego badań takich nie prowadzono na wielką skalę, stąd wyniki pojedynczych doniesień nie mają większego znaczenia klinicznego ani tym bardziej społecznego. Z tych właśnie powodów tytuł omawianej pracy oraz jej temat wydają się na pierwszy rzut oka bardzo interesujące.

Lektura artykułu niestety rozczarowuje. Autorzy stwierdzają krótko, że brak obecnie ewidencji naukowej uzasadniającej stosowanie badań przesiewowych w kierunku raka pęcherza moczowego. Z taką opinią trudno polemizować, jednak w cytowanej pracy nie sposób znaleźć jakichkolwiek danych uzasadniających tak jednoznaczne stanowisko, przy czym warto zaznaczyć, że zostało ono zaprezentowane przez grupę osób niezwiązanych bezpośrednio z urologią (kolegium złożone jest głównie z pediatrów, lekarzy rodzinnych, a także epidemiologów lub specjalistów w dziedzinie zdrowia publicznego itp.). Po analizie artykułu można odnieść wrażenie, że ma on raczej charakter oficjalnego stanowiska instytucji powołanej do wydawania opinii w celach formalnych lub formalno-prawnych, np. na potrzeby systemu ochrony zdrowia, a nie typowego doniesienia naukowego.

Ponadto z artykułu wynika, że cystoskopia może prowadzić do przebicia ściany pęcherza moczowego (perforacja). Z punktu widzenia urologa trudno się zgodzić z tym poglądem, bowiem tak ciężkie powikłanie podstawowej metody diagnostyki endoskopowej w urologii nie występuje w praktyce. Perforacje jatrogenne opisywane są jedynie u 2-5% kobiet po operacjach podwieszających (sling procedures) cewki moczowej z powodu wysiłkowego nietrzymania moczu. Nie wdając się jednak w polemikę dotyczącą zagadnień wybitnie specjalistycznych, warto odpowiedzieć na następujące wątpliwości i pytania o charakterze merytorycznym:

Czy istnieją badania przesiewowe w kierunku raka pęcherza moczowego i na jakich testach diagnostycznych są one oparte?

Podstawowymi badaniami w diagnostyce chorób nowotworowych są z reguły badania patomorfologiczne (cytologia), badania obrazowe, badania endoskopowe oraz markery nowotworowe (PSA w raku gruczołu krokowego, CEA i AFP w raku jelita grubego, AFP, β-HCG, LDH w raku jądra, CA-125 lub CA-19-9 w raku jajnika). Współczesna diagnostyka raka pęcherza moczowego opiera się na: wywiadach (krwiomocz bezobjawowy), badaniach laboratoryjnych (krwinkomocz), badaniach obrazowych (ultrasonografia, tomografia komputerowa) oraz badaniach patomorfologicznych (badanie cytologiczne osadu moczu oraz ocena histopatologiczna wycinka) stanowiących uzupełnienie badania cystoskopowego, które ma w tym przypadku największe znaczenie. W raku pęcherza moczowego brakuje ważnego elementu wczesnej diagnostyki nowotworu, jakim jest swoisty marker nowotworowy. Gwałtowny rozwój technik oznaczania markerów w gabinecie lekarza (testy kasetkowe z krwi kapilarnej) spowodował ogromny wzrost zainteresowania sposobami wczesnego wykrywania nowotworów złośliwych, w tym także markerów raka przejściowonabłonkowego pęcherza moczowego. Poszukiwania dotyczą moczu, krwi oraz komórek nabłonka przejściowego (cytologia osadu moczu). Wiele zbadanych markerów wydawało się początkowo bardzo obiecujących, jednak żaden nie okazał się na tyle czuły i swoisty, aby stanowić podstawę badań przesiewowych. W ciągu ostatnich lat opublikowano wiele danych na temat różnych znaczników (markerów) biologicznych, których wykrycie w moczu mogłoby wskazywać na obecność raka. W moczu chorych na raka pęcherza moczowego swoiste białka, np. p53, p21, PCNA, Ki-67, wykrywane są metodami immunohistochemicznymi. Wśród testów wprowadzonych do praktyki klinicznej w końcu lat 90. ubiegłego stulecia warto wymienić takie, jak: NMP22, BTAstat, BTA TRAK, ImmunoCYT, UroVision i in. Większość z nich cechuje się większą czułością, ale mniejszą swoistością w przewidywaniu istnienia raka pęcherza moczowego niż ocena cytologiczna osadu moczu. Nie dowiedziono, by którykolwiek z badanych markerów miał szczególne znaczenie w odniesieniu do różnych aspektów historii naturalnej raka pęcherza moczowego. Żaden z nich nie jest w stanie zastąpić cystoskopii w poszukiwaniu wznowy raka w trakcie obserwacji. Ponadto, badania immunohistochemiczne – mimo że ich wykonywanie jest technicznie bardzo proste (większość z nich urolog może przeprowadzić w czasie badania pacjenta w warunkach ambulatoryjnych) – są dosyć kosztowne i z tego względu obecnie niepopularne. Wiąże się z nimi jednak ogromne nadzieje na przyszłość.

Na jakiej podstawie autorzy wyciągają stanowcze i jednoznaczne wnioski?

W omawianej pracy odwołano się m.in. do artykułu Rogera Chou i wsp., który należy uznać za źródło wiedzy i uzasadnienie stanowiska USPSTF. ⁴ Jego autorzy przeprowadzili celowany systematyczny przegląd baz literatury medycznej (MEDLINE – Cochrane, CancerLit – Pubmed) w poszukiwaniu nowych danych naukowych dotyczących wad i zalet testów diagnostycznych i metod leczenia, w odniesieniu do raka pęcherza moczowego. Analizie poddano prace opublikowane w literaturze światowej w latach 2002-2009 (do marca 2010). Poszukiwano randomizowanych badań klinicznych i badań obserwacyjnych z grupą kontrolną, oceniających metody diagnostyczne i badania przesiewowe, oraz badań klinicznych i badań obserwacyjnych z grupą kontrolną, porównujących wyniki leczenia raka wykrytego w badaniach przesiewowych z wynikami uzyskanymi w grupie chorych poddanych jedynie obserwacji (no treatment group). Zidentyfikowano 111 publikacji pełnotekstowych, które uznano za potencjalnie wartościowe dla analizy. Z przyczyn metodologicznych odrzucono 107 z nich (sic!). Na podstawie przeprowadzonej analizy wstępnej okazało się, że badany temat opisują jedynie cztery pozostałe publikacje naukowe, pochodzące z trzech badań klinicznych (Friedman 1995; Messing 1995 i 2006; Theriault 1990). Prace te dotyczą wyników badań przesiewowych. Nie udowodniono w nich wpływu tych badań na zmniejszenie śmiertelności ani innych znaczących korzyści z wykrycia nowotworu. Stwierdzono m.in. ryzyko wystąpienia niekorzystnych konsekwencji fałszywie dodatniego wyniku badania przesiewowego w sytuacji, gdy pacjent uzyskuje informację o tym, że choruje na nowotwór, mimo iż w rzeczywistości jest zdrowy. Taki fałszywie dodatni wynik wywołuje lęk u pacjenta, stwarza konieczność wykonywania niepotrzebnych badań i może prowadzić do niepotrzebnego leczenia (overdiagnosis & overtreatment), co wpływa także na negatywną percepcję społeczną badań przesiewowych.

Na podstawie tej analizy uznano, że nie ma obecnie danych dotyczących następujących zagadnień kluczowych dla końcowej oceny wartości badań przesiewowych w wykrywaniu bezobjawowego raka pęcherza moczowego u dorosłych: wpływ badań przesiewowych na skuteczność leczenia, inne pośrednie korzyści z wykonywania badań przesiewowych, negatywne skutki badań przesiewowych i zastosowanego w ich konsekwencji leczenia.

Jaki wpływ może mieć omawiana praca na badania nad rakiem pęcherza moczowego?

Przeprowadzony w 2004 r. przegląd literatury na ten sam temat doprowadził do sformułowania negatywnej rekomendacji na temat celowości zastosowania w badaniach populacyjnych testów umożliwiających wykrycie raka pęcherza moczowego u osób dorosłych. W ciągu ostatnich siedmiu lat ukazało się kilkanaście tysięcy publikacji na temat raka pęcherza moczowego, w tym blisko 6 tys. na temat markerów raka i kilkaset na temat zastosowania markerów w wykrywaniu nowotworu w badaniach przesiewowych. Wydaje się więc niemal pewne, że wykrycie markera tego groźnego nowotworu jest jedynie kwestią czasu. Umożliwiłoby to już w nieodległej przyszłości przeprowadzenie badań przesiewowych o odpowiednio dobrej jakości, których wyniki wpłyną na zmianę stanowiska USPSTF będącego przedmiotem kolejnej publikacji po upływie nie mniej niż 10-15 lat (metodologia badań populacyjnych o charakterze przesiewowym w odniesieniu do nowotworów zakłada konieczność kilkuletniej obserwacji chorych, u których w wyniku przeprowadzonych badań wykryto nowotwór). Ciekawe, czy do tego czasu wymieniona grupa będzie nadal konsekwentnie publikować swe niezmiennie negatywne stanowisko w jednym z poczytniejszych periodyków medycznych świata – tak jak robi to skutecznie dotychczas. Lekarzom pozostaje w ślad za wytycznymi European Association of Urology ⁵ zachęcać pacjentów do ograniczenia czynnego i biernego palenia tytoniu, gdyż jest to jedyny dostępny sposób prewencji raka pęcherza moczowego – nadal jednego z najgroźniejszych nowotworów złośliwych u ludzi.

Piśmiennictwo:

1. US Preventive Services Task Force. Screeening for Bladder Cancer: Brief Evidence Update. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2004.

2. Wojciechowska U, Didkowska J, Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2008 roku. Centrum Onkologii Instytut im M Skłodowskiej-Curie; Krajowy Rejestr Nowotworów 2010; Warszawa:45-88.

3. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. ERSPC Investigators: Screening and prostate – cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009; 360(13):1320-8. Epub 2009 Mar 18.

4. Chou R, Dana T. Screening adults for bladder cancer: a review of the evidence for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2010;153;461-8.

5. Stenzl A, Witjes JA, Cowan NC, et al. Guidelines on bladder cancer. Muscle invasive and metastatic. European Association of Urology, Arnhem, EAU Guidelines 2011.

Kongres American Heart Association 2011 w Orlando – wyniki najciekawszych badań klinicznych

lek. Piotr Niewiński

prof. dr hab. med. Waldemar Banasiak

Klinika Kardiologii, Ośrodek Chorób Serca, 4. Wojskowy Szpital Kliniczny, Wrocław

Wyniki badań ogłoszonych podczas ubiegłorocznego kongresu American Heart Association (AHA) w Orlando uświadamiają nam, jak cienka jest granica pomiędzy korzyściami z wprowadzania na rynek medyczny nowych leków a związanym z tym ryzykiem. Wraz z potencjalizacją leczenia ostrych zespołów wieńcowych coraz trudniej jest o minimalizację powikłań zakrzepowych. Z drugiej strony rośnie również groźba komplikacji krwotocznych. Nie dziwią więc rozbieżne wyniki dwóch dużych badań, w których potęgowano leczenie przeciwzakrzepowe: badania ATLAS ACS 2 TIMI 51 (Efficacy and Safety Study for Rivaroxaban in Patients With Acute Coronary Syndrome), w którym badano rywaroksaban, oraz badania TRACER (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome), w którym badano worapaksar. O ile rywaroksaban w niewielkiej dawce wydaje się obiecujący w tym zastosowaniu, o tyle w przypadku worapaksaru, będącego antagonistą receptora PAR-1 trombiny, ryzyko poważnych krwawień zdecydowanie przewyższa ewentualną korzyść. Po wynikach badania PALLAS (Permanent Atrial Fibrillation Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy) należy również nabrać większej ostrożności co do wysoko pozycjonowanego w standardach European Society of Cardiology (ESC) dronedaronu – zwłaszcza w przypadku utrwalonego migotania przedsionków. W badaniu ELEVATE-TIMI 56 (Escalating Clopidogrel by Involving a Genetic Strategy – Thrombolysis In Myocardial Infarction 56) powraca wciąż nierozstrzygnięty temat oporności na leki antyagregacyjne, a autorzy badania FAST (Atrial Fibrillation Catheter Ablation Versus Surgical Ablation Treatment) wskazują na skuteczność chirurgicznego leczenia migotania przedsionków. Pojawia się wreszcie porównanie dwóch najgłośniejszych statyn ubiegłej dekady – atorwastatyny i rozuwastatyny w kontekście ich wpływu na wielkość blaszki miażdżycowej. Jak zawsze niezwykle ciekawe są analizy efektywności kosztów, których wyniki mogą w największym stopniu wpłynąć na praktykę kliniczną. Tym razem próbowano odpowiedzieć na pytanie, czy refundacja leków stosowanych po zawale mięśnia sercowego jest opłacalna z punktu widzenia amerykańskiego płatnika usług medycznych. Zapraszamy do poznania odpowiedzi na te niezwykle ciekawe pytania – mamy nadzieję, że przedstawione niżej streszczenia badań klinicznych znajdą swoje odzwierciedlenie w praktyce klinicznej.

Badanie ATLAS ACS 2 TIMI 51 – nowy lek przeciwzakrzepowy w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych?

Do badania ATLAS ACS 2 TIMI 51 włączono ponad 15 tys. pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) leczonych typowo, a więc z zastosowaniem dwóch leków antyagregacyjnych. Zostali oni w sposób losowy przydzieleni do jednej z trzech grup: w pierwszej grupie do leczenia standardowego dodano placebo, w drugiej – małą dawkę inhibitora czynnika Xa – rywaroksabanu (2 × 2,5 mg/24 h), a w trzeciej – większą dawkę tego leku (2 × 5 mg/24 h). ¹ Podawanie rywaroksabanu rozpoczynano średnio po 4,6 dnia od wystąpienia OZW. Okres obserwacji wynosił 13 miesięcy, a za pierwotny punkt oceny końcowej przyjęto wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. Należy podkreślić, że do badania włączono populację chorych stosunkowo wysokiego ryzyka, z których połowa miała zawał z uniesieniem odcinka ST (STEMI – ST elevation myocardial infarction). Badaniem nie objęto natomiast pacjentów szczególnie narażonych na powikłania krwotoczne (zwłaszcza śródczaszkowe), np. po przebytym udarze mózgu czy epizodzie przejściowego niedokrwienia mózgu. Okazało się, że stosowanie mniejszej dawki rywaroksabanu (2 × 2,5 mg) nie tylko znacząco zmniejszyło częstość występowania pierwotnego punktu końcowego (redukcja o 16%), ale również skutkowało redukcją umieralności całkowitej (32%). Wobec braku wpływu na występowanie ponownych zawałów mięśnia sercowego czy udarów mózgu wyniki takie okazały się dość trudne do jednoznacznej interpretacji. Podejrzewa się, że za redukcję umieralności całkowitej odpowiada zmniejszenie częstości nagłych zgonów sercowych, które jak wiadomo mają w przeważającej mierze tło zakrzepowe. Pewną rolę może również odgrywać mniejsza częstość szczególnie niebezpiecznej zakrzepicy w stencie obserwowana przy stosowaniu rywaroksabanu. Najpoważniejszy problem stanowi jednak (zwłaszcza jeśli wziąć pod uwagę fakt, że do badania włączono pacjentów o stosunkowo niskim ryzyku krwawienia) istotne zwiększenie prawdopodobieństwa poważnych krwawień – szczególnie krwotoków śródczaszkowych. Ich ryzyko w omawianym badaniu przy stosowaniu niskiej dawki rywaroksabanu zwiększyło się trzykrotnie. Mimo korzystnego w sumie wpływu rywaroksabanu na całą omawianą populację trzeba mieć świadomość, że o ile udary krwotoczne nie muszą zawsze kończyć się zgonem, to często prowadzą do poważnej niepełnosprawności, stanowiącej duże obciążenie nie tylko dla samych pacjentów, ale także dla ich rodzin, opiekunów oraz systemu ochrony zdrowia.

Czy wobec tego we współczesnej terapii OZW jest miejsce dla rywaroksabanu? Biorąc pod uwagę, że mimo stosowanej podwójnej terapii antyagregacyjnej u ok. 10% pacjentów po OZW dochodzi do ponownego incydentu zakrzepowego, możliwość zastosowania dodatkowo rywaroksabanu wydaje się obiecująca. Wyniki badania ATLAS ACS 2 TIMI 51 wskazują, że korzyści przeciwzakrzepowe ze stosowania rywaroksabanu przewyższają ryzyko powikłań krwotocznych. Po uwzględnieniu wszystkich argumentów za i przeciw wydaje się, że największe korzyści z zastosowania rywaroksabanu odniosą pacjenci młodsi, obciążeni dużym ryzykiem powikłań zakrzepowych (nawracające OZW pomimo optymalnej terapii, obecność cukrzycy, zaawansowanych zmian miażdżycowych) i stosunkowo niewielkim ryzykiem powikłań krwotocznych. Pamiętajmy też, że rywaroksaban w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem nie może być obecnie alternatywą dla kwasu acetylosalicylowego z tykagrelorem, jako że ta druga kombinacja może być stosowana już od pierwszych godzin terapii OZW oraz cechuje się korzystnym profilem korzyści i ryzyka. Znalazło to odzwierciedlenie w niedawnych wytycznych ESC dotyczących postępowania w OZW bez uniesienia odcinka ST. ²

Badanie TRACER – czy blokada receptora PAR-1 jest bezpieczna w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych?

Worapaksar jest inhibitorem receptora PAR-1 (protease-activated receptor 1), który bierze udział w aktywacji płytek krwi zależnej od trombiny. Lek ten działa zatem w zupełnie innym mechanizmie niż działające poprzez receptor P2Y₁₂ klopidogrel, prazugrel i tykagrelor. Skuteczność i bezpieczeństwo leku oceniano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym TRACER. ³ Do badania włączono 13 tys. chorych z OZW bez uniesienia odcinka ST – w większości z zawałem bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI – non-ST elevation myocardial infarction) bądź z nowymi zmianami w EKG i współistnieniem co najmniej jednego z poniższych: przebyty zawał mięśnia sercowego lub rewaskularyzacja wieńcowa, miażdżyca zarostowa kończyn dolnych lub cukrzyca. W ciągu 24 h od wystąpienia objawów OZW pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo lub worapaksar w dawce nasycającej 40 mg, a następnie podtrzymującej – 2,5 mg/24 h. Ze względów bezpieczeństwa badanie musiało zostać przerwane po 2 latach obserwacji, stwierdzono bowiem znaczący wzrost ryzyka powikłań krwotocznych niezrównoważony redukcją występowania pierwotnego punktu końcowego, na który składały się zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, hospitalizacja z powodu niedokrwienia lub pilna rewaskularyzacja. Podawanie waropaksaru wiązało się ze wzrostem częstości istotnych krwawień wg kryteriów GUSTO o 35%, a wg kryteriów TIMI aż o 43%. Sam wzrost częstości występowania krwawień śródczaszkowych był ponad trzykrotny. Biorąc pod uwagę powikłania zakrzepowe, korzyść z podawania worapaksaru wyrażała się wyłącznie 12% redukcją występowania kolejnych zawałów mięśnia sercowego. Jedną z przyczyn niepowodzenia worapaksaru w badaniu TRACER mogło być włączenie do udziału w badaniu pacjentów obciążonych dużym ryzykiem ciężkich krwawień – w tym po przebyciu epizodów ośrodkowych. Nie udało się więc znaleźć złotego środka pomiędzy redukcją powikłań zakrzepowych a wzrostem częstości występowania incydentów krwotocznych. Warto zauważyć, że o ile największe korzyści z leczenia obserwowano w krótkim czasie po jego rozpoczęciu, to w dalszej perspektywie przeważały już powikłania krwotoczne (80% krwawień wewnątrzczaszkowych miało miejsce po 4. miesiącu terapii), które zaważyły na negatywnym wyniku całego badania.

Badanie POST-MI FREEE – jak poprawić stosowanie się do zaleceń (compliance) u pacjentów po zawale mięśnia sercowego?

W badaniu POST-MI FREEE (Post-Myocardial Infarction Free Rx and Economic Evaluation) próbowano odpowiedzieć na niezwykle ciekawe pytanie – czy zniesienie dodatkowej opłaty za leki, którą muszą ponosić w USA pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego (tj. opłaty stanowiącej różnicę między ceną leku a refundacją przez ubezpieczyciela) przyniesie poprawę, jeśli chodzi o występowanie kolejnych epizodów sercowo-naczyniowych i czy będzie to również opłacalne z punktu widzenia płatnika usług medycznych? Warto dodać, że sponsorem badania była duża firma ubezpieczeniowa działająca na rynku amerykańskim. Do badania włączono 5855 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego przydzielonych do grupy, w której koszty leków pokrywane były w dotychczasowy sposób (pacjent partycypował w kosztach leku) oraz do grupy, w której koszty leków były w całości refundowane. ⁴ Dotyczyło to preparatów o udowodnionej w dużych badaniach skuteczności, takich jak statyny, β-adrenolityki, inhibitory ACE oraz sartany. Po 3 latach obserwacji okazało się, że strategia całkowitej refundacji leków wiązała się z istotnym zmniejszeniem częstości występowania ocenianych łącznie powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak: zawał mięśnia sercowego, nawrót dławicy, rozwój niewydolności serca, udar mózgu bądź konieczność rewaskularyzacji wieńcowej (redukcja o 11%). Dodatkowo, co szczególnie ważne, korzyść ta nie wiązała się z dodatkowymi kosztami ze strony płatnika, a wręcz były one nieznacznie niższe przy pełnej refundacji, co niewątpliwie wynika z redukcji kosztów związanych z leczeniem ewentualnych powikłań (66 009 dol. w grupie całkowitej refundacji oraz 71 778 dol. w grupie współfinansowania). Z danych tych wynika jasno, że koszt leków jest jednym z najważniejszych czynników wpływających negatywnie na stosowanie się do zaleceń przez pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Niestety nie oznacza to, że problem złej współpracy pacjenta w zakresie przyjmowania leków może zostać łatwo wyeliminowany. Brak konieczności dopłacania do leków w omawianym badaniu zwiększył procent chorych przyjmujących leki zgodnie z zaleceniami tylko w umiarkowanym zakresie – z 35 do 49%. Uświadamia to konieczność ciągłej edukacji pacjentów i poszukiwania innych metod poprawy współpracy. Należą do nich: upraszczanie schematów leczniczych, elektroniczne systemy przypominające oraz upraszczanie systemu wypisywania i realizacji recept lekarskich.

Badanie SATURN – czy można odwrócić proces miażdżycy w naczyniach wieńcowych?

Autorzy badania SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin) poszukiwali odpowiedzi na dwa pytania. Po pierwsze, czy intensywna terapia hipolipemizująca z zastosowaniem najpopularniejszych obecnie statyn oprócz spodziewanego zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL spowoduje także regresję zmian miażdżycowych. Po drugie, czy któraś z badanych statyn (atorwastatyna i rozuwastatyna) wykaże wyższość w kontekście oddziaływania na wielkość blaszki miażdżycowej? Do badania klinicznego włączono 1385 pacjentów z miażdżycą naczyń wieńcowych, u których z uzasadnionych klinicznie powodów wykonano koronarografię (w tym ok. 25% chorych po przebytym w przeszłości zawale mięśnia sercowego). ⁵ Uczestnicy zostali przydzieleni losowo do przyjmowania atorwastatyny w dawce 80 mg/24 h lub rozuwastatyny w dawce 40 mg/24 h. Po 104 tygodniach obserwacji stwierdzono istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w obu badanych grupach, przy czym efekt ten był wyraźniejszy u chorych leczonych rozuwastatyną (odpowiednio 70,2 mg/dl v. 62,6 mg/dl). Za pierwotny punkt końcowy przyjęto oceniany metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS – intravascular ultrasound) wskaźnik PAV (percent atheroma volume), czyli wyrażony w procentach stosunek objętości blaszki miażdżycowej do objętości naczynia wieńcowego. W obu grupach odnotowano redukcję PAV – różnica między działaniem atorwastatyny i rosuwastatyny nie była jednak istotna statystycznie. Przy zastosowaniu innego wskaźnika – TAV (total atheroma volume; objętość blaszki oceniona w mm ³ ), który stanowił drugorzędowy punkt oceny końcowej, redukcja była większa w grupie rozuwastatyny (6,4 mm ³ v. 4,4 mm ³ ). Badanie SATURN jest jak dotąd największym badaniem, w którym wykazano tak istotne zmniejszenie wielkości blaszki miażdżycowej pod wpływem intensywnego leczenia farmakologicznego. Regresję miażdżycy ocenianej w IVUS udało się osiągnąć u około 2/3 pacjentów. Jednocześnie nie obserwowano istotnych działań niepożądanych przy stosowaniu statyn w dużych dawkach (przez okres 2 lat). Wydaje się więc, że jedną z korzyści płynących z agresywnego obniżania stężenia cholesterolu LDL może być nie tylko zahamowanie, ale także odwrócenie procesu miażdżycowego. Pozostaje jednak pytanie, czy istnieje bezpośredni związek między wielkością blaszki miażdżycowej a występowaniem powikłań ze strony układu krążenia. Jednoznaczną odpowiedź mogą przynieść tylko prospektywne badania. Jeśli taki związek zostanie w przyszłości wykazany, konieczne będzie zweryfikowanie naszej opinii na temat skuteczności terapii hipolipemizującej.

Badanie ELEVATE-TIMI 56 – czy zwiększając dawkę klopidogrelu, można przełamać oporność u nosicieli genu CYP2C19*2?

Właściwości antyagregacyjne posiada nie sama cząsteczka klopidogrelu, lecz jej aktywny metabolit. Powstaje on przy udziale licznych enzymów wątrobowych, z których największe zainteresowanie budzi enzym cytochromu P450 – CYP2C19. Okazuje się, że istnieje duża zmienność genetyczna, jeśli chodzi o odmiany (polimorfizmy) genu kodującego to białko. Szczególnie istotnym polimorfizmem jest CYP2C19*2 – jego nosiciele (ok. 30% populacji) wobec kodowania enzymu o zmniejszonej funkcjonalności narażeni są na ryzyko zakrzepicy w stencie związanej z mniejszym działaniem antyagregacyjnym klopidogrelu.

Ryzyko to jest szczególnie wysokie w przypadku homozygot, czyli nosicieli dwóch dysfunkcjonalnych alleli – w odróżnieniu od heterozygot będących nosicielami tylko jednego genu. W badaniu ELEVATE-TIMI 56 analizowano wpływ zwiększenia dawki klopidogrelu na oznaczaną laboratoryjnie funkcję płytek krwi. ⁶ Było to badanie o charakterze czysto farmakodynamicznym – nie oceniano w nim wpływu różnych dawek klopidogrelu na występowanie powikłań sercowo-naczyniowych. Wzięło w nim udział 333 pacjentów; po wcześniejszym genotypowaniu CYP2C19 podzielono ich na grupę osób niebędących nosicielami allelu CYP2C19*2, u których stosowano dawki 75 mg i 150 mg klopidogrelu oraz na grupę nosicieli allelu CYP2C19*2, w której stosowano ten lek w dawkach: 75 mg, 150 mg, 225 mg i 300 mg. Okazało się, że u nosicieli jednego allelu *2 (heterozygot) osiągnięcie poziomu zahamowania funkcji płytek krwi porównywalnego do spotykanego u osób niebędących nosicielami jest możliwe po zastosowaniu dawki klopidogrelu 225 mg/24 h. Potrojenie dawki klopidogrelu umożliwia więc przełamanie oporności na klopidogrel, ale tylko u nosicieli będących heterozygotami. U homozygot pod względem obecności allelu *2 (2% populacji) wyniku takiego nie udało się osiągnąć. W tej grupie jedynym sposobem racjonalnej terapii jest włączenie prazugrelu lub tykagreloru. Czy oznacza to, że powinniśmy rutynowo oznaczać genotyp pacjentów leczonych klopidogrelem? Jak dotąd nie wykazano korzyści klinicznych z takiego postępowania, nie udowodniono też, aby eskalacja dawki klopidogrelu wpływała na redukcję powikłań sercowo-naczyniowych. Mamy przecież w pamięci wyniki badania GRAVITAS, ⁷ gdzie podwojenie dawki klopidogrelu nie miało wpływu na częstość zdarzeń sercowych. Wydaje się, że w sytuacji klinicznej sugerującej oporność na klopidogrel (jak wystąpienie zakrzepicy w stencie) postępowaniem z wyboru w chwili obecnej przy braku przeciwwskazań jest zamiana klopidogrelu na prazugrel lub tykagrelor.

Badanie PALLAS – u których pacjentów z migotaniem przedsionków nie należy stosować dronedaronu?

W ostatnich miesiącach pojawia się coraz więcej danych nakazujących ostrożność wobec nowego leku antyarytmicznego – dronedaronu. Ich potwierdzeniem są wyniki opublikowanego podczas kongresu AHA badania PALLAS (Permanent Atrial Fibrillation Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy). ⁸ Badanie to musiało zostać przedwcześnie zakończone z uwagi na istotny wzrost powikłań sercowo-naczyniowych w grupie otrzymującej dronedaron. Do badania udało się włączyć 3236 pacjentów (z planowanych >10 tys.) z utrwalonym migotaniem przedsionków (obecnym przez co najmniej 6 miesięcy) oraz wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (wiek ≥65 lat, co najmniej jeden czynnik ryzyka z poniższych: choroba wieńcowa, przebyty epizod ośrodkowy, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, dysfunkcja skurczowa lewej komory bądź cukrzyca), którym podawano dronedaron lub placebo. Po krótkim, bo 3,5-miesięcznym okresie obserwacji (mediana) odnotowano istotny wzrost częstości występowania obu równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, tj. udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego, zatorowości obwodowej oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych ocenianych łącznie i kombinacji zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz nieplanowanej hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych. Umieralność w grupie dronedaronu była prawie dwukrotnie wyższa niż w grupie placebo. Na występowanie tych powikłań nie miały wpływu obecność niewydolności serca czy zaawansowanie dysfunkcji skurczowej wyrażone frakcją wyrzutową lewej komory. Zwraca również uwagę zwiększona częstość udarów mózgu oraz istotnych arytmii komorowych. Wobec powyższych rezultatów nasuwa się pytanie: komu w takim razie możemy zaoferować terapię dronedaronem? Leku tego na pewno nie możemy proponować chorym z jakąkolwiek formą niewydolności serca, pacjentom z utrwalonym migotaniem przedsionków oraz chorym z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Koncepcja dronedaronu jako leku zmniejszającego ryzyko powikłań wydaje się w tym świetle tracić na znaczeniu. Dronedaron pozostaje użyteczny u pacjentów niższego ryzyka z nieutrwalonym migotaniem przedsionków niereagujących na inne leki antyarytmiczne. Nawet w tej grupie należy jednak zachować ostrożność, nigdy bowiem nie możemy być pewni, kiedy napadowe migotanie przedsionków stanie się arytmią o charakterze już utrwalonym, a więc uniemożliwiającym podawanie dronedaronu.

Badanie FAST – czy ablacja chirurgiczna migotania przedsionków jest skuteczniejsza od ablacji przezskórnej?

W badaniu FAST porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dwóch metod leczenia migotania przedsionków – ablacji przezskórnej i małoinwazyjnej ablacji chirurgicznej. ⁹ Pierwsza metoda jest powszechnie stosowana na świecie, natomiast drugą stosuje się głównie jako dodatek do innych zabiegów kardiochirurgicznych, np. przęsłowania aortalno-wieńcowego. Do badania FAST włączono 124 pacjentów po przebytej w przeszłości nieskutecznej ablacji przezskórnej (67% włączonych chorych) lub z powiększeniem lewego przedsionka i współwystępowaniem nadciśnienia tętniczego. Zostali oni losowo przydzieleni do metody leczenia: ablacji przezskórnej lub chirurgicznej. Po 12 miesiącach obserwacji stwierdzono wyraźną przewagę metody chirurgicznej pod względem utrzymywania się rytmu zatokowego (brak nawrotu arytmii dłuższej niż 30 sekund w monitorowaniu holterowskim u 65,6% pacjentów, u których zastosowano metodę chirurgiczną, oraz u 36,5% po ablacji przezskórnej) bez stosowania leków antyarytmicznych. Wadą zabiegów chirurgicznych był jednak wyższy odsetek powikłań okołoproceduralnych – najczęściej odmy opłucnowej i istotnych krwawień. U pacjentów leczonych przezskórnie częstość powikłań była o połowę mniejsza. Jest więc chyba za wcześnie, aby rutynowo proponować chorym z migotaniem przedsionków zabiegi ablacji chirurgicznej. Mimo pewnych zalet tej procedury, do których należy także możliwość zszycia uszka lewego przedsionka, co zmniejsza ryzyko udaru mózgu, wydaje się, że w pierwszej kolejności należy wyczerpać inne możliwości terapii, a na zabieg chirurgiczny decydować się u wybranych wysoce objawowych pacjentów, którzy nie reagują na bardziej ugruntowane formy leczenia.

Podsumowanie

Przyglądając się wynikom badań prezentowanym podczas ostatniego kongresu AHA, należy zauważyć, że margines bezpieczeństwa, w jakim poruszamy się, stosując nowe leki, staje się coraz węższy. Wprowadzenie stosunkowo niewielkich różnic w konstrukcji protokołów badań klinicznych może skutkować diametralnie różnymi wynikami, wynoszącymi niektóre cząsteczki lekowe na wysokie pozycje w standardach postępowania, a inne strącającymi w zapomnienie. Do wyników tych należy więc podchodzić krytycznie, analizując je zgodnie z zasadami medycyny opartej na dowodach i odnosząc w praktyce klinicznej do populacji pacjentów o podobnym profilu. Takie postępowanie niweluje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, jakie zawsze niesie za sobą coraz bardziej agresywna terapia kardiologiczna.

Piśmiennictwo:

1. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al. Rivaroksaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1112277.

2. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2011;32:2999-3054.

3. Tricoci P, Huang Z, Held C, et al. Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2011; DOI: 10.1056/NEJMoa1109719.

4. Choudhry N, Avorn J, Glynn R, et al. The impact of full coverage for preventative medications after myocardial infarction on recurrent vascular events and health spending: The post-myocardial infarction free Rx event and economic evaluation (MI FREEE) trial. N Engl J Med 2011; DOI: 10.1056/NEJMsa110793.

5. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ, et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med 2011;365:2078-87.

6. Mega JL, Hochholzer W, Frelinger AL, et al. Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease. JAMA 2011; DOI:10.1001/jama.2011.1703.

7. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA 2011;305:1097-105.

8. Connolly SJ, Camm AJ, Halperin JL, et al. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; DOI: 10.1056/NEJMoa1109867.

9. Boersma LV, Castella M, van Boven WJ, et al. Atrial fibrillation catheter ablation versus surgical ablation treatment (FAST): A two-year randomized clinical trial. Circulation 2012.