Najważniejszym czynnikiem ryzyka wad wrodzonych jest nadciśnienie tętnicze w ciąży, niezależnie od stosowanego leczenia.

Streszczenie

Cel. Ocena związku między stosowaniem inhibitorów ACE (angiotensin converting enzyme) podczas pierwszego trymestru ciąży a ryzykiem występowania malformacji u dzieci.

Metody. Badanie populacyjne, retrospektywne przeprowadzono w oparciu o dane szpitalne i dane z elektronicznych rejestrów medycznych. Objęto nim ciężarne kobiety z regionu Kaiser Permanente North California, które urodziły żywe dzieci (n=465 754). Analizie poddano dane z lat 1995-2008. Głównym punktem końcowym w badaniu była obecność wad wrodzonych u żywo urodzonych dzieci.

Wyniki. W analizowanej populacji stwierdzono, że inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży stosowane były u 9/1000 pacjentek (w drugim i trzecim trymestrze 0,1/1000). Stosowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych w pierwszym trymestrze stwierdzono u 2,4/1000 pacjentek (w drugim i trzecim trymestrze 26,5/1000). Kobiety stosujące inhibitor ACE w pierwszym trymestrze były istotnie starsze, miały wyższy wskaźnik masy ciała i większy odsetek w tej grupie stanowiły Afroamerykanki, częściej także stwierdzano wcześniej występujące zaburzenia gospodarki węglowodanowej.

Po uwzględnieniu w analizie wieloczynnikowej wieku matki, rasy, liczby wcześniejszych ciąż oraz otyłości stosowanie inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze było związane ze wzrostem ryzyka wystąpienia wad wrodzonych u płodów, ale wyłącznie w porównaniu do zdrowych pacjentek z grupy kontrolnej (bez nadciśnienia tętniczego, bez stosowania leków przeciwnadciśnieniowych) (15/381 [3,9%] v. 6232/400 021 [1,6%], odds ratio 1,54 [95% CI 0,90-2,62]). Podobnie większa, choć nie istotnie statystycznie, częstość wad wrodzonych była stwierdzona w analizie porównującej pacjentki leczone innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi niż inhibitory ACE względem zdrowych pacjentek z grupy kontrolnej (odds ratio 1,52 [95 CI 1,04-2,21], częstość wad wrodzonych 28/1080 [2,6%]), a także w analizie pacjentek z rozpoznanym nadciśnieniem, ale nieleczonym farmakologicznie w porównaniu do grupy kobiet normotensyjnych (odds ratio 1,49 [95% CI 1,38-1,62], częstość wad wrodzonych 669/29 092 [2,4%]). Porównanie pacjentek z nadciśnieniem tętniczym leczonym farmakologicznie (niezależnie od klasy leku) do grupy z rozpoznanym nadciśnieniem, ale bez leczenia farmakologicznego nie wykazało różnic w częstości wad wrodzonych.

Wnioski. Stosowanie inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży ma podobny profil bezpieczeństwa w odniesieniu do częstości występowania wad wrodzonych u płodów jak stosowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych. Zwiększona częstość występowania wad wrodzonych u dzieci matek stosujących w pierwszym trymestrze ciąży inhibitory ACE, podobnie jak stosujących inne leki przeciwnadciśnieniowe, powinna być odniesiona raczej do samego faktu obecności nadciśnienia, a nie stosowanego leczenia farmakologicznego.

Komentarz

Nadciśnienie tętnicze w ciąży stanowi istotną przyczynę chorobowości i umieralności zarówno matek, jak i płodów oraz noworodków. Dotyczy ono 5-15% ciężarnych, ale należy odróżnić występujące po 20. tygodniu ciąży nadciśnienie indukowane ciążą od przewlekłego nadciśnienia tętniczego. Oba te stany mogą jednak nakładać się na siebie. Na przewlekłe nadciśnienie może nakładać się stan przedrzucawkowy, a nadciśnienie rozpoznane po 20. tygodniu ciąży przy braku danych dotyczących wcześniejszych wartości ciśnienia może być nadciśnieniem przewlekłym, nierozpoznanym uprzednio. Ostatnia sytuacja nosi obecnie w klasyfikacji nadciśnienia w ciąży miano „nadciśnienie niesklasyfikowane”, którego ostateczna weryfikacja następuje w okresie popołogowym.

Problem stosowania inhibitorów ACE (angiotensin converting enzyme) dotyczy leczenia nadciśnienia tętniczego przewlekłego u kobiet w okresie rozrodczym. Rozpowszechnienie nadciśnienia tętniczego i nasilające się zjawisko przesuwania decyzji o macierzyństwie na późniejszy okres życia (pierwsza ciąża często w czwartej dekadzie życia) sprawiają, że problemy wyboru leczenia przeciwnadciśnieniowego u kobiet w okresie rozrodczym są problemem nierzadkim w praktyce lekarza. Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego aktualnie zaleca w swoich wytycznych ¹ unikanie w leczeniu przeciwnadciśnieniowym kobiet w okresie rozrodczym inhibitorów ACE. Wytyczne Brytyjskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego ² wskazują β-adrenolityki (obecnie leki wg ww. wytycznych trzeciego wyboru w leczeniu nadciśnienia) jako szczególnie wskazane w grupie pacjentek z nadciśnieniem w okresie rozrodczym i bezpieczne w razie zajścia w ciążę.

Działanie teratogenne inhibitorów ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży nie budzi wątpliwości. Ekspozycja wewnątrzmaciczna płodu na tę grupę leków w okresie powyżej pierwszego trymestru wiąże się z wystąpieniem zależnej od nich fetopatii, zespołu wad wrodzonych, do którego zalicza się małowodzie, wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu, niedorozwój, dysplazję nerek i zgon. ³ Opinie oraz wyniki badań na temat teratogenności inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze były dotychczas rozbieżne. Wydawało się, że teratogenne efekty ekspozycji płodów na inhibitory ACE były bezpośrednią konsekwencją bezmoczu i małowodzia w następstwie nieprawidłowej funkcji nerek wywołanej działaniem tych leków w drugim trymestrze ciąży. Wcześniejszą ekspozycję na inhibitory ACE uważano za bezpieczną, takie wnioski wysnuwano na podstawie badań na zwierzętach oraz analizie pojedynczych przypadków u ludzi. Badaniem, które wykazało jednak wpływ teratogenny inhibitorów ACE stosowanych w pierwszym trymestrze ciąży była praca Coopera, będąca retrospektywną analizą danych dotyczących 29 507 noworodków. ⁴ Stwierdzono w niej, że stosowanie inhibitorów ACE wiąże się z istotnie wyższym ryzykiem wad wrodzonych u płodów, zwłaszcza wad układu krążenia i układu nerwowego. Wśród dzieci narażonych na ekspozycję na inhibitor ACE w pierwszym trymestrze ciąży odsetek wad wrodzonych oszacowano na 7,1 (czyli ponad dwukrotnie większy niż dzieci matek niestosujących tej grupy leków, ale także istotnie większy niż u matek stosujących inne leki przeciwnadciśnieniowe niż inhibitory ACE).

Omawiana praca stoi w opozycji do cytowanej powyżej publikacji Coopera. W pracy Li i wsp. co prawda wykazano większe ryzyko wad wrodzonych u noworodków matek stosujących inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży, ale nie było ono istotnie wyższe niż ryzyko wad wrodzonych u dzieci matek leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Co więcej, stwierdzono, że samo nadciśnienie tętnicze u matek (nawet nieleczone farmakologicznie) niesie ze sobą ryzyko malformacji u płodów. Stąd przypuszczenie, że nadciśnienie tętnicze per se – a nie stosowane z jego powodu leczenie – potęguje ryzyko wad wrodzonych.

Bez względu na to, czy inhibitory ACE są teratogenne w pierwszym, czy tylko w drugim i trzecim trymestrze aktualne wytyczne jednoznacznie nie zalecają ich jako preparatów do leczenia nadciśnienia u kobiet w okresie rozrodczym i bezwzględnie wykluczają stosowanie ich w czasie ciąży. Warto natomiast zapamiętać, że dopuszcza się obecnie trzy inhibitory ACE – kaptopryl, enalapryl, chinapryl – do leczenia ciężkiego nadciśnienia czy niewydolności serca w okresie poporodowym, także u kobiet karmiących. ⁵

Z drugiej strony, zwłaszcza w kontekście wyników omawianego badania dotyczących ryzyka wad wrodzonych noworodków matek z nadciśnieniem, pozostaje nadal otwartym pytanie o ryzyko i korzyści stosowania leczenia przeciwnadciśnieniowego w ciąży. W ciągu ostatnich 30 lat co najmniej w 7 badaniach porównano leczenie hipotensyjne z nieleczeniem lub stosowaniem placebo u ciężarnych z łagodnym nadciśnieniem przewlekłym. W kilku pierwszych badaniach zaobserwowano częstsze utraty ciąż w drugim trymestrze, co jednak nie zostało później potwierdzone – okazało się, że całkowita częstość występowania tych powikłań była bardzo mała.

Rey i Couturier przeanalizowali retrospektywnie przebieg ciąż u 298 kobiet z nadciśnieniem przewlekłym, u których we wczesnej ciąży przerwano leczenie hipotensyjne lub zmniejszono dawki leków. ⁶ Leczenie hipotensyjne, w porównaniu z nieleczeniem, nie zmniejszało częstości występowania nałożonego stanu przedrzucawkowego, porodu przedwczesnego, przedwczesnego oddzielenia łożyska ani zgonów okołoporodowych. Większość wątpliwości związanych z korzyściami wynikającymi z obniżenia ciśnienia u kobiet ciężarnych z łagodnym nadciśnieniem tętniczym wynika z tego, że opublikowane badania objęły zbyt małą liczbę pacjentek, by mogły wykazać umiarkowane zmniejszenie częstości powikłań położniczych.

U ciężarnych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym stopnia 1 lub 2 oraz prawidłową czynnością nerek większość ciąż kończy się bez powikłań u matki i dziecka. Takie pacjentki kwalifikują się do leczenia niefarmakologicznego, nie ma bowiem dowodów na to, że farmakoterapia poprawia wskaźniki położnicze.

Ponieważ ciśnienie tętnicze zazwyczaj obniża się w pierwszej połowie ciąży, nadciśnienie można łatwiej kontrolować, stosując mniejsze dawki leków, a nawet zupełnie z nich zrezygnować. Kobiety, u których leczenie hipotensyjne stosowane przed ciążą dobrze opanowywało nadciśnienie, mogą stosować podczas ciąży te same leki (z wyjątkiem inhibitorów ACE i sartanów). Leczenie przeciwnadciśnieniowe w przewlekłym nadciśnieniu tętniczym należy włączyć u ciężarnych od wartości ciśnienia rzędu 150/95 mmHg, o ile nie stwierdza się powikłań nadciśnienia. Użytecznym narzędziem w diagnostyce i kontroli skuteczności leczenia u ciężarnych jest 24-godzinna rejestracja ciśnienia. Każdorazowo utrzymujący się wzrost ciśnienia tętniczego u kobiety ciężarnej powyżej 170/110 mmHg należy traktować jako stan pilny, wymagający hospitalizacji i ewentualnie rozszerzenia diagnostyki.

Piśmiennictwo:

1. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2011 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 2011;15(2):55-82.

2. National Institution for Health and Clinical Excellence (NICE). Hypertension: the clinical management of primary hypertension in adults: clinical guidelines: methods, evidence and recommendations. May 2011 http://guidance.nice.org.uk/CG127/NICEGuidance/pdf/English

3. Tabacova S, Little R, Tsong Y, et al. Adverse pregnancy outcomes associated with Materna enalapril antihypertensive treatment. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2003;12:633-646.

4. Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG. Major congenital malformations after first trimester exposure to ACE inhibitors. N Eng J Med 2006;354:2443-2451.

5. Ghuman N, Rheiner J, Tendler BE, et al. Hypertension in the postpartum woman: clinical update for the hypertension specialist. Journal of Clinical Hypertension (Greenwich) 2009;11:726-733.

6. Rey E, Couturier A. The prognosis of pregnancy in women with chronic hypertension. Am J Obstet Gynecol 1994;171:410-416.

Przedruk z „Nowości w medycynie – Nadciśnienie tętnicze”. 04.01.2012 (86/300). 

Bronchoskopowa ablacja termiczna parą wodną w leczeniu rozedmy płuc

lek. Sebastian Majewski

Klinika Pneumonologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Opracowano na podstawie: Snell G, Herth FJ, Hopkins P, et al. Bronchoscopic thermal vapor ablation therapy in the management of heterogeneous emphysema. Eur Respir J 2011 Nov 10. [Epub ahead of print]

Bronchoskopowa ablacja termiczna parą wodną jest skuteczną opcją terapii pacjentów z rozedmą płuc.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Istnieje zapotrzebowanie na nowe, skuteczne i mniej inwazyjne metody lecznicze niż chirurgiczne zmniejszenie objętości płuc (LVRS), które byłyby przydatne w terapii pacjentów z rozedmą płuc.

Cel. Ocena wpływu bronchoskopowej ablacji termicznej parą wodną (BTVA – bronchoscopic thermal vapor ablation) na objętość płuc i parametry czynnościowe u pacjentów z rozedmą płuc.

Metody. 44 pacjentów z dominującą rozedmą w zakresie górnych płatów płuc poddano jednostronnej terapii BTVA. Do kryteriów włączenia do badania należały: wiek (40-75 lat), FEV₁ 15-45% w.n., wcześniejsza rehabilitacja oddechowa, heterogenna rozedma z dominacją w zakresie górnych płatów oceniana na podstawie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT). Do ocenianych zmiennych należały FEV₁, jakość życia mierzona przy użyciu kwestionariusza St. George’s Respiratory (SGRQ), dystans w teście 6-minutowego marszu (6MWD), duszność w skali mMRC oraz rozdęcie płuc. Parametry oceniono wyjściowo oraz po 3 i 6 miesiącach po BTVA.

Wyniki. Po 6 miesiącach FEV₁ poprawiło się o 141±26 ml (p<0,001), objętość zalegająca (RV) zmniejszyła się o 406±113 ml (p<0,001), całkowita punktacja w SGRQ wzrosła o 14,0±2,4 pkt (p<0,001), z czego u 73% poprawa wynosiła ≥4 pkt (wartość istotna klinicznie). Poprawę obserwowano także w 6MWD (46,5±10,6 m) oraz mMRC (0,9±0,2), (p<0,001 dla obu). Działania niepożądane, występujące najczęściej w 30-dniowej obserwacji, dotyczyły objawów ze strony dolnych dróg oddechowych (n=11), były to głównie infekcje układu oddechowego. Nie odnotowano żadnych działań niepożądanych związanych z procedurą.

Wnioski. Terapia BTVA prowadzi do klinicznie istotnej poprawy czynności płuc, tolerancji wysiłku i jakości życia u pacjentów z rozedmą dominującą w zakresie górnych płatów.

Komentarz

Chirurgiczne zmniejszenie objętości płuc (LVRS) wymaga zwykle usunięcia 20-25% płuca, aby poprawić konfigurację klatki piersiowej (w celu lepszej wentylacji pozostałej części z prawdopodobnie lepiej zachowanym miąższem płucnym). W dużym, wieloośrodkowym badaniu z randomizacją porównującym LVRS z optymalną terapią zachowawczą (badanie NETT) ¹ pacjenci poddani LVRS uzyskali poprawę w zakresie czynność płuc, objawów, tolerancji wysiłku i jakości życia w odniesieniu do grupy leczonej zachowawczo. W badaniu tym odnotowano poprawę przeżywalności pacjentów w dłuższym okresie obserwacji, ale również znaczącą śmiertelność związaną z operacją. Badanie NETT stanowi ważny dowód, że można osiągnąć korzyści ze zmniejszenia objętości płuc u pacjentów z rozedmą, zwłaszcza tych z heterogenną rozedmą, dotyczącą przede wszystkim górnych płatów.

Potrzebna jest skuteczna, alternatywna terapia dla LVRS o zdecydowanie lepszym profilu bezpieczeństwa. Różne małoinwazyjne metody bronchofiberoskopowe są rozwijane, aby osiągnąć długotrwałe zmniejszenie objętości płuc. Jedną z takich technik jest bronchoskopowa ablacja termiczna parą wodną (BTVA – bronchoscopic thermal vapor ablation). W tej technice używa się gorącej pary wodnej w celu uzyskania reakcji termicznej prowadzącej do wstępnej lokalnej reakcji zapalnej z następczym trwałym włóknieniem i niedodmą. Osiągnięta dzięki temu przebudowa architektury płuc prowadzi do zmniejszenia miąższu i przestrzeni powietrznych w zakresie objętych terapią regionów rozdętego płuca. Wstępne badania przedkliniczne na zwierzętach, z użyciem większych dawek niż stosowane u ludzi, wykazały zależną od dawki redukcję objętości płuc.

Pierwsze badanie u ludzi wykorzystujące BTVA przeprowadzono w grupie 11 pacjentów, używając mniejszej dawki niż w omawianym badaniu i uzyskując niewielką skuteczność przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa. Wyniki te sugerowały, że uzasadnione byłyby dalsze badania z użyciem BTVA u pacjentów z rozedmą, ale z zastosowaniem większej dawki.

Celem omawianego projektu była ocena skuteczności i profilu bezpieczeństwa BTVA o większej dawce i w większej kohorcie pacjentów z rozedmą płuc. W omawianym badaniu BTVA wykonywano w znieczuleniu ogólnym, procedura trwała średnio 29 minut, była dobrze tolerowana, wszystkich pacjentów wypisano ze szpitala po co najmniej 24-godzinnej obserwacji. Ablacji poddawano segmenty prawego lub lewego górnego płata. Po 6 miesiącach wykazano w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) średnią redukcję objętości płata o 48%. Przełożyło się to na zmiany fizjologiczne usprawniające przepływ powietrza i zmniejszające rozdęcie płuc. Zmiana ta była istotna klinicznie i odnotowana przez pacjentów w zakresie jakości życia, objawów i tolerancji wysiłku.

W ciągu ostatnich kilku lat obserwujemy rozwój technik bronchoskopowych zmniejszających objętość płuc. Implantację jednokierunkowych zastawek wewnątrzoskrzelowych (EBV – one-way endobronchial valves) oceniano w kilku (zarówno jedno-, jak i wieloośrodkowych) badaniach klinicznych. Wyniki tych badań wskazują, że zastosowanie EBV prowadzi do nieznacznej poprawy czynności płuc i jakości życia pacjentów z rozedmą. Ta mniejsza poprawa w porównaniu z LVRS jest związana najprawdopodobniej z międzypłatową wentylacją oboczną, która jest głównym czynnikiem limitującym płatową niedodmę pomimo zamknięcia głównych oskrzeli przez zastawkę. BTVA prowadzi do reakcji termicznej w zakresie pożądanych obszarów rozdętego płuca, a efekt nie jest zaburzony przez oboczną wentylację. System ten składa się z generatora pary wielokrotnego użytku oraz jednorazowego cewnika pary, który dostarcza gorącą parę wodną przez kanał roboczy bronchoskopu w okolicę rozedmowo zmienionego górnego płata płuc. Radiologicznie obszar poddany BTVA wykazuje nacieczenia przypominające zmiany obserwowane w zapaleniu płuc. Reakcja organizmu może być bezobjawowa lub prowadzić do osłabienia, gorączki, kaszlu, produkcji plwociny, duszności lub krwioplucia. Reakcja ta osiąga szczyt po 2-4 tygodniach i stopniowo ustępuje po 8-12 tygodniach od procedury BTVA. Wstępna miejscowa reakcja zapalna prawdopodobnie odpowiada za raportowane wczesne działania niepożądane, takie jak zaostrzenia POChP i zapalenia płuc, w związku z podobieństwem objawów i zmian radiologicznych. Następnie dochodzi do procesu gojenia i naprawy w zakresie poddanych interwencji obszarów, które charakteryzują się włóknieniem dróg oddechowych i miąższu płuc (remodeling architektury płuca). Redukcja objętości płuc związana z BTVA związana jest z włókieniem i powstającą dystalnie od poddanego procedurze obszaru niedodmą.

Pomimo małej grupy ocenionej i braku porównawczego ramienia, co nakazuje ostrożnie interpretować wyniki tego projektu, są one zachęcające do prowadzenia przyszłych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo BTVA w większych kohortach pacjentów z rozedmą płuc. Należy mieć na względzie fakt, że wszyscy uczestnicy badania należeli do III lub IV stadium ciężkości POChP wg GOLD i w okresie wstępnym badania pozostawali objawowi mimo ukończonych programów rehabilitacji oddechowej i optymalnej farmakoterapii. Pomimo tego zastosowanie BTVA w tej grupie przyczyniło się do zgodnej poprawy w zakresie licznych punktów końcowych, obejmujących czynność płuc, tolerancję wysiłku, objawy oraz jakość życia (wartości p dla wszystkich porównań z okresem wstępnym <0,05).

Podsumowując, należy przyznać, że wstępne badania oceniające przydatność BTVA wykazują pozytywny stosunek korzyść/ryzyko u pacjentów z heterogenną rozedmą płuc z dominacją w zakresie górnych płatów. Niezbędne są kolejne badania w większych grupach chorych, które potwierdzą wstępne rezultaty.

Piśmiennictwo:

1. Come CE. Respir Med 2012;106(1):109-119.

Przedruk z „Nowości w medycynie – POChP i pulmonologia”. 12.01.2012 (64/303). 

Mikronizowany fenofibrat zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek

dr n. med. Krzysztof Wróblewski

Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrodiabetologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Opracowano na podstawie: Ting RD, Keech AC, Drury PL, et al; on behalf of the FIELD Study Investigators. Benefits and Safety of Long-Term Fenofibrate Therapy in People With Type 2 Diabetes and Renal Impairment: The FIELD Study. Diabetes Care 2012;35(2):218-225.

Choroby sercowo-naczyniowe stanowią niezależny czynnik ryzyka przedwczesnej umieralności u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek. Z drugiej strony, upośledzona funkcja nerek per se zwiększa ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. ¹ Stosowanie fenofibratu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) budzi wątpliwości, ponieważ lek ten zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy, a więc nawet u pacjentów we wczesnym stadium PChN konieczna jest modyfikacja jego dawki. ²

Autorzy analizy wyników badania FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), którą opublikowano w lutowym wydaniu czasopisma „Diabetes Care”, badali, czy wzrost stężenia kreatyniny wynikający ze stosowania fenofibratu może mieć wpływ na ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów ze stwierdzoną PChN. Do badania FIELD przeprowadzonego w latach 1998--2005 ³ włączono 9 795 pacjentów w wieku 50-75 lat z cukrzycą typu 2 i eGFR ≥30 ml/min/1,73 m ² . Połowa osób otrzymywała mikronizowany fenofibrat w stałej, niezależnej od filtracji kłębuszkowej dawce 200 mg dziennie, a druga połowa otrzymywała placebo. Z badania wykluczono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >130 μmol/l (1,47 mg/dl), z GFR <30 ml/min/1,73 m ² (stadium 4. i 5. PChN), z chorobami wątroby oraz po przebytym w ciągu trzech miesięcy poprzedzających włączenie do badania zdarzeniu sercowo-naczyniowym. Natomiast włączonych do udziału w badaniu pacjentów, w oparciu o szacowany GFR (eGFR) wyliczany na podstawie wzoru MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), przyporządkowano do stadium 1., 2. lub 3. PChN (eGFR ≥90, 60-89 lub 30-59 ml/min/1,73 m ² ). Jako złożony punkt końcowy przyjęto każde zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon sercowy, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz konieczność rewaskularyzacji naczyń wieńcowych lub pomostowanie aortalno-wieńcowe). Z kolei złożonym punktem nerkowym był wzrost stężenia kreatyniny w surowicy do wartości >400 μmol/l (4,5 mg/dl), konieczność rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego, przeszczep nerki lub zgon z przyczyn nerkowych. Wykazano wprawdzie wzrost stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów przyjmujących fenofibrat, ale równocześnie w grupie tej istotnie zmniejszyło się ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z grupą placebo. Wynika stąd, że pacjenci z cukrzycą typu 2 i współistniejącą PChN w stadium 1-3 mogą odnieść znamienne korzyści ze stosowania tego leku. Tym samym obecne zalecenia dotyczące stosowania fenofibratu w tej grupie pacjentów mogą być zbyt restrykcyjne.

Komentarz

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek są obciążeni wysokim ryzykiem rozwoju chorób układu krążenia. Umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie jest od 10 do 20 razy wyższa niż w populacji ogólnej. Wykazano, że współistnienie PChN w stadium 5. i cukrzycy zwiększa ryzyko zgonu nawet o kolejne 40%. ⁴ Spośród wszystkich czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych na pierwszy plan wysuwają się zaburzenia gospodarki lipidowej. Z jednej strony w cukrzycy typu 2 dochodzi do spadku stężenia antyaterogennej frakcji HDL cholesterolu oraz wzrostu stężenia triglicerydów i stężenia proaterogennej frakcji VLDL cholesterolu w surowicy. ⁵ Z drugiej strony, począwszy od 2. stadium PChN, podobne zaburzenia lipidowe są następstwem upośledzonej funkcji nerek i dochodzi do nich w wyniku spadku aktywności lipazy lipoproteinowej. ⁶ Zalecenia dotyczące leczenia hipertriglicerydemii u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek są mimo to niejednoznaczne. Wytyczne amerykańskiej grupy roboczej KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) z 2002 r. zalecają leczenie hipertriglicerydemii preparatami fibratów, jeśli stężenie triglicerydów w surowicy pomimo leczenia niefarmakologicznego wynosi >500 mg/dl. Zalecenia te mają siłę rekomendacji na poziomie C (czyli bardzo niską), a głównym przesłaniem tej terapii jest zapobieganie wystąpieniu ostrego zapalenia trzustki, a nie leczenie hipertriglicerydemii per se. ⁷ Jak przyznają sami autorzy, opisywane badanie ma pewne ograniczenia, np. grupa pacjentów w stadium 3. PChN jest niezbyt liczna (519 osób) w porównaniu z pozostałymi grupami (ponad 4000 osób w stadium 1. i ponad 5000 osób w stadium 2.), a wzór MDRD do szacowania filtracji kłębuszkowej stosowano również przy GFR >60 ml/min/1,73 m ² . Wyniki analizy pokazały jednak, że we wszystkich grupach stwierdzono istotny statystycznie spadek ryzyka zgonu z powodów sercowo-naczyniowych, a w grupie PChN w stadium 3. zmniejszyło się ono aż o 49% w porównaniu z grupą placebo. Na marginesie warto dodać, że wzór do szacowania filtracji kłębuszkowej MDRD powinien być stosowany jedynie u pacjentów w 3. lub niższym stadium PChN, gdzie wartością odcięcia jest GFR <60 ml/min/1,73 m ² .

Wyniki cytowanej analizy są dosyć istotne z praktycznego punktu widzenia. W leczeniu zaburzeń lipidowych u pacjentów ze zdiagnozowaną PChN fibraty pozostają w cieniu szeroko stosowanych statyn. Pochodne kwasu fibrynowego aktywują receptor α aktywowany przez proliferatory peroksysomów – PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor alpha). Aktywowany receptor na zasadzie sprzężenia zwrotnego ujemnego (down-regulation) hamuje nerkową ekspresję enzymu cyklooksygenazy 2 (COX-2), co z kolei hamuje syntezę prostaglandyn nerkowych odpowiedzialnych za efekt wazodylatacyjny. Działaniem niepożądanym fenofibratu jest wzrost stężenia kreatyniny w surowicy, ⁸ który w opisywanym badaniu obserwowano u około 12% pacjentów, nie zmniejsza to jednak korzyści z ograniczenia występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych w tej grupie. Badanie FIELD pokazało, że stosowanie fenofibratu przynosi istotne korzyści na poziomie mikronaczyniowym. Stwierdzono spadek o 1/3 liczby zabiegów laseroterapii retinopatii cukrzycowej oraz zmniejszenie o ponad 30% liczby amputacji dystalnych części kończyn. W przypadku wykładników nerkowych terapia fenofibratem hamowała średnio o ok. 15% progresję cukrzycowej choroby nerek wyrażoną przyrostem albuminurii. ⁹ Wyniki te są zbieżne z rezultatami badaniem DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study), w którym fenofibrat w porównaniu z placebo również hamował przyrost wydalania albumin z moczem. ¹⁰ Z tego względu paradoksalnie agoniści PPARα, do których zalicza się fenofibrat, mogą stać się istotną pomocą w hamowaniu progresji nefropatii cukrzycowej. Fenofibrat poprzez aktywację PPARαnasila lipolizę w obrębie nerek oraz hamuje aktywność nerkowego czynnika NF-κB, czego wynikiem jest ograniczenie nerkowej lipotoksyczności, zapalenia i włóknienia – głównych patomechanizmów rozwoju nefropatii cukrzycowej. ¹¹ Być może kolejne badania z zastosowaniem fenofibratu u pacjentów z cukrzycą sprawią, że zainteresowanie tym lekiem ponownie wzrośnie, tak jak ma to miejsce z pochodną biguanidów, czyli metforminą.

Piśmiennictwo:

1. Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE, et al. ADVANCE Collaborative Group. Albuminuria and kidney function independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes. J Am Soc Nephrol 2009;20(8):1813-21.

2. Farbakhsh K, Kasiske BL. Dyslipidemias in patients who have chronic kidney disease. Med Clin N Am 2005;89:689-699.

3. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005:366(9500):1849-61.

4. Foley RN, Murray AM, Li S, et al. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to 1999. J Am Soc Nephrol 2005;16:489-495.

5. Ginsburg HN. Efficacy and mechanism of action of statins in the treatment of diabetic dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:383-392.

6. Farbakhsh K, Kasiske BL. Dyslipidemias in patients who have chronic kidney disease. Med Clin N Am 2005:89:689-699.

7. http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_lipids/toc.htm

8. Yoshinari M, Asano T, Kaori S, et al. Effect of gemfibrozil on serum levels of prostacyclin and precursor fatty acids in hyperlipidemic patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 1998;42:149-154.

9. Fazio S. More clinical lessons from the FIELD study. Cardiovasc Drugs Ther 2009;23(3):235-41.

10. Ansquer JC, Foucher C, Rattier S, et al. Fenofibrate reduces progression to microalbuminuria over 3 years in a placebocontrolled study in type 2 diabetes: results from the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Am J Kidney Dis 2005;45:485-93.

11. Balakumar P, Kadian S, Mahadevan N. Are PPAR alpha agonists a rational therapeutic strategy for preventing abnormalities of the diabetic kidney? Pharmacol Res 2012 – w druku.

Nowe standardy chirurgicznej rewaskularyzacji tętnic wieńcowych 2011 ACCF/AHA

dr n. med. Jacek Skiba

Klinika Kardiochirurgii, Ośrodek Chorób Serca, 4. Wojskowy Szpital Kliniczny we Wrocławiu

Opracowano na podstawie: Hillis LD, Smith PK, Anderson JL, et al. 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery. J Am Coll Cardiol 2011;58(24):2584-614.

W listopadowym wydaniu „Journal of the American College of Cardiology” z 2011 r. ukazały się najnowsze wytyczne postępowania w chirurgicznym leczeniu choroby niedokrwiennej serca, czyli standardy dotyczące pomostowania tętnic wieńcowych (2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery). Zostały one opracowane przez amerykańskie towarzystwa kardiologiczne (American College of Cardiology Foundation i American Heart Association) we współpracy z towarzystwami chirurgów klatki piersiowej (American Association for Thoracic Surgery i Society of Thoracic Surgeons) oraz towarzystwem kardioanestezjologów (Society of Cardiovascular Anesthesiologists). Podobny konsensus, dotyczący rewaskularyzacji mięśnia sercowego, opublikowano w styczniu 2009 r., jednak skupiono się w nim na kwalifikacji i wyborze metody interwencji: przezskórnej (PCI – percutaneous coronary intervention) lub chirurgicznej (CABG – coronary artery bypass graft). ¹

W aktualnych wytycznych zdecydowanie szerzej spojrzano na problem leczenia pacjentów z różnymi postaciami choroby niedokrwiennej serca. Rekomendacje zostały opracowane wspólnie przez wszystkie towarzystwa i kładzie się w nich nacisk na ściślejszą interdyscyplinarną współpracę przy podejmowaniu decyzji dotyczących rewaskularyzacji wieńcowej i wyborze procedury w konkretnym przypadku. Część zaleceń w znacznym stopniu opiera się na dotychczas obowiązujących wskazaniach dotyczących postępowania w stabilnej chorobie wieńcowej (aktualizacja oczekiwana w 2012 r.) ² oraz w ostrych zespołach wieńcowych bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) i zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) z marca 2011 r. ³

Oprócz usystematyzowania aktualnej wiedzy przedstawiono pewne zagadnienia po raz pierwszy. Ponieważ dane pochodzące z badań klinicznych wskazują na mniejszą śmiertelność w grupach pacjentów zakwalifikowanych do konkretnej procedury niż w grupach przydzielonych do procedur losowo, w aktualnych wytycznych zaleca się powołanie wielospecjalistycznego zespołu sercowego (multidysciplinary heart team), który decydowałby o kwalifikacji do konkretnego zabiegu. W skład takiego zespołu powinien wchodzić kardiolog interwencyjny, kardiochirurg oraz każdy inny specjalista, którego wiedza może być przydatna w podjęciu właściwej decyzji w danym przypadku klinicznym. Taki zespół sercowy jest szczególnie rekomendowany przy podejmowaniu decyzji o sposobie interwencji u pacjentów z chorobą pnia lewej tętnicy wieńcowej i wielonaczyniową chorobą wieńcową (klasa I rekomendacji, poziom wiarygodności C). Decyzja o metodzie rewaskularyzacji u chorych obciążonych zwiększonym ryzykiem powinna zostać podjęta po uwzględnieniu wszystkich czynników wpływających na rokowanie, a nie tylko morfologii i lokalizacji zmian w tętnicach wieńcowych. Dlatego dla sprawnego podejmowania decyzji wytyczne zalecają wprowadzenie i posługiwanie się wieloczynnikowymi skalami: skalą SYNTAX i skalą STS (Society of Thoracic Surgeons).

W nowych wytycznych pojawiły się rekomendacje dotyczące rewaskularyzacji w celu złagodzenia objawów i poprawy rokowania. W celu poprawy rokowania w chorobie pnia lewej tętnicy wieńcowej zaleca się interwencję chirurgiczną (klasa I), jednak w przypadku niskiego ryzyka związanego z zabiegiem PCI lub przy wysokim ryzyku związanym z CABG i jednocześnie niskim wskaźniku w skali SYNTAX proponuje się interwencję przezskórną (klasa IIa). Podobnie procedura PCI jest zalecana przy niestabilnej postaci choroby niedokrwiennej serca, zawale mięśnia sercowego bez uniesienia ST i zawale z uniesieniem ST (klasa IIa), głównie wtedy, gdy pacjent nie kwalifikuje się do interwencji chirurgicznej i zabieg przezskórny jest szybszy oraz bezpieczniejszy. Rewaskularyzacja przezskórna może być alternatywą dla CABG w stabilnej chorobie wieńcowej u pacjentów z grupy niskiego i średniego ryzyka w sytuacjach, gdy schorzenia towarzyszące mogą w istotny sposób wikłać przebieg pooperacyjny (niedawno przebyty udar mózgu, ciężka obturacyjna choroba płuc czy przebyta operacja serca). Pomostowanie chirurgiczne jest zalecane w chorobie wielonaczyniowej z zajęciem tętnicy przedniej zstępującej, a zwłaszcza przy upośledzonej funkcji skurczowej lewej komory. Nie zaleca się żadnej interwencji w przypadku stabilnej postaci choroby wieńcowej, gdy zmiany dotyczą jednej lub więcej tętnic o małym znaczeniu czynnościowym i cząstkowej rezerwie przepływu (FFR – fractional flow reserve) >0,80. Wskazania do rewaskularyzacji w celu zmniejszenia objawów przewidują stosowanie alternatywnie obu interwencji naczyniowych, niezależnie od optymalnej terapii farmakologicznej, przy istotnych zmianach w tętnicach wieńcowych i FFR ≤0,80. Niezależnie od założonego celu interwencji u pacjentów, u których z jakiegokolwiek powodu nie można stosować terapii lekami antyagregacyjnymi, wskazana jest rewaskularyzacja chirurgiczna.

Nowością są wytyczne dotyczące rewaskularyzacji hybrydowej, w której łączy się pomostowanie tętnicy przedniej zstępującej (LAD – left anterior descending), najczęściej wykonywane metodą bez krążenia pozaustrojowego (off-pump) i z tzw. „małego” dostępu (MIDCAB – minimally invasive direct coronary artery bypass), z plastyką pozostałych istotnie zmienionych naczyń wieńcowych. Procedurę można wykonać jednoczasowo w ośrodkach posiadających salę do operacji hybrydowych lub dwuetapowo, ale podczas jednego pobytu pacjenta w szpitalu. Wskazania do interwencji mogą być związane z czynnikami anatomicznymi, takimi jak zwapniała aorta wstępująca, trudno dostępne tętnice wieńcowe czy brak materiału do pomostowania.

Kardiochirurgom zaproponowano nowe wskazania dotyczące operacji tętnic wieńcowych z wykorzystaniem obu tętnic piersiowych wewnętrznych i tętnicy promieniowej. Nadal złotym standardem jest pomostowanie z użyciem lewej tętnicy piersiowej wewnętrznej (IMA – internal mammary artery) do LAD (klasa I). Dopuszczalny jest pomost prawej IMA do LAD, jeśli nie można wykorzystać lewej lub jest ona pomostem do tętnicy okalającej (Cx – circumflex). Pomost tętniczy do prawej tętnicy wieńcowej jest wskazany tylko, gdy zmiana w jej bliższym odcinku przekracza 90%. Tętnica promieniowa może mieć zastosowanie jako pomost przy zmianach przekraczających 70% do gałęzi lewej i 90% do prawej tętnicy wieńcowej. Rewaskularyzację całkowicie tętniczą rekomenduje się u pacjentów <60. r.ż.

W aktualnych wytycznych po raz pierwszy podkreślono istotną rolę kardioanestezji w procesie operacyjnego leczenia choroby niedokrwiennej serca i jej powikłań. Zaleca się stałe szkolenie anestezjologów, nie tylko w zakresie prowadzenia znieczulenia w trakcie operacji serca, ale i całego cyklu leczenia okołooperacyjnego, ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Według wytycznych konieczne jest monitorowanie i optymalizacja czynników wpływających na perfuzję tętnic wieńcowych, takich jak częstość akcji serca, wartość ciśnienia skurczowego lub średniego ciśnienia tętniczego oraz ciśnienia końcoworozkurczowego lewej komory lub ciśnienia w prawej komorze. Nowe rekomendacje wskazują również na konieczność wyszkolenia anestezjologa w zakresie korzystania z okołooperacyjnej echokardiografii przezprzełykowej (TEE – transesophageal echocardiography) i tym samym do włączenia go do wielospecjalistycznego zespołu sercowego. Śródoperacyjna echokardiografia jest zalecana przy operacjach pomostowania tętnic wieńcowych z jednoczasową korektą zastawek serca. Służy również do stałego monitorowania stanu hemodynamicznego funkcji lewej komory i oceny regionalnych zaburzeń kurczliwości w okresie okołooperacyjnym.

Odrębna grupa zaleceń dotyczy okołooperacyjnego leczenia farmakologicznego obejmującego szeroko pojętą terapię lekami antyagregacyjnymi, przeciwarytmicznymi, lekami wpływającymi na gospodarkę lipidową i metabolizm glukozy. W celu minimalizacji ryzyka incydentów zaburzenia perfuzji naczyniowej zaleca się stosowanie kwasu acetylosalicylowego tuż przed operacją pomostowania tętnic wieńcowych, a w przypadku gdy nie był podany przed operacją, zaleca się włączanie preparatu w ciągu 6 godzin od zabiegu (proponowane dawki 100-325 mg/24 h). Stosowanie tykagreloru i klopidogrelu należy przerwać na co najmniej 5 dni, a prazugrelu na co najmniej 7 dni przed planowanym zabiegiem CABG. Wyjątkiem są oczywiście operacje ze wskazań pilnych, gdzie, jeśli to możliwe, należy przerwać terapię antyagregacyjną na co najmniej 24 godziny, mając na uwadze zmniejszenie ryzyka poważnych krwawień i związanych z nimi powikłań pooperacyjnych. W takich przypadkach zaleca się operacje bez użycia krążenia pozaustrojowego. Ponowne włączanie tych preparatów ma swoje uzasadnienie tylko w przypadku nietolerancji kwasu acetylosalicylowego lub oporności na ten lek. Rekomenduje się stosowanie β-adrenolityków, na co najmniej 24 godziny przed operacją i możliwie jak najszybciej po niej, jako prewencji przed występowaniem napadowego migotania przedsionków w okresie pooperacyjnym. Terapię β-adrenolitykami należy kontynuować po wypisaniu ze szpitala. W przypadku przeciwwskazań do stosowania β-adrenolityków wskazane jest profilaktyczne podawanie amiodaronu. W celu utrzymania prawidłowej gospodarki lipidowej zaleca się stałe leczenie statynami przed operacją tętnic wieńcowych i po niej. Mając na uwadze minimalizację działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu glukozy, należy w okresie okołooperacyjnym włączyć insulinę w ciągłym wlewie dożylnym.

W aktualnych standardach leczenia choroby niedokrwiennej serca znalazły się też zalecenia i rekomendacje dotyczące innych współistniejących chorób serca i naczyń, jak również towarzyszących chorób mogących mieć negatywny wpływ na przebieg pooperacyjny (przewlekła obturacyjna choroba płuc, niewydolność nerek, przebyty udar mózgu). Na uwagę zasługują zalecenia dotyczące jednoczasowych operacji tętnic wieńcowych i korekty zastawek, gdzie raczej nie zaleca się rozłączania tych procedur. W przypadku współistnienia choroby niedokrwiennej serca i zmian w tętnicach obwodowych zaleca się włączenie do zespołu sercowego chirurga naczyniowego i neurologa w celu wspólnego opracowania optymalnej dla pacjenta strategii postępowania.

W podsumowaniu należy podkreślić, że nowe amerykańskie wytyczne są bardzo zbliżone do opublikowanych rok wcześniej rekomendacji towarzystw europejskich: European Society of Cardiology i European Association for Cardio-Thoracic Surgery. ⁴ Przedstawiony dokument zawiera wiele przydatnych lekarzom informacji, przedstawionych w sposób poukładany i przejrzysty, ułatwiających opracowanie najlepszej strategii rewaskularyzacji dla każdego pacjenta. Bardzo ważna jest aprobata udziału zespołu sercowego w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia złożonych przypadków choroby wieńcowej, które sprawia coraz większe trudności i nierzadko wymaga interdyscyplinarnej wiedzy. Miejmy nadzieję, że powołanie tego zespołu stworzy nową relację pomiędzy kardiologami interwencyjnymi i kardiochirurgami, wykluczając wzajemną rywalizację i promując współpracę w celu osiągnięcia optymalnego sposobu leczenia pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi.

Piśmiennictwo:

1. Patel MR, Dehmer GJ, Hirshfeld JW, et al. ACCF/SCAI/STS/AATS/AHA/ASNC 2009 Appropriateness Criteria for Coronary Revascularization. J Am Coll Cardiol 2009;53:530-553.

2. Herrmann HC. Updated Guidelines: Coronary Bypass Grafting and Percutaneous Coronary Intervention. J Watch Cardiol. Dec 14, 2011 (www.cardiology.jwatch.org).

3. Wright RS, et al. 2011 ACCF/AHA focused update of the guidelines for the management of patients with unstable angina/non–ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline). J Am Coll Cardiol 2011;57:1920-1959.

4. Wijns W, Kolh Ph i wsp. Wytyczne dotyczące rewaskularyzacji mięśnia sercowego. Grupa robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) do spraw rewaskularyzacji mięśnia sercowego oraz Europejskie Stowarzyszenie Chirurgów Serca iKlatki Piersiowej (EACTS). Kariologia Polska 2010;68,supl.VIII:569-638.

Okołooperacyjne stosowanie leków antyagregacyjnych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

dr n. med. Wiktor Kuliczkowski

III Katedra i Oddział Kliniczny Kardiologii, Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu

Opracowano na podstawie: Korte W, Cattaneo M, Chassot PG, et al. Peri-operative management of antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease. Joint position paper by members of the working group on Perioperative Haemostasis of the Society on Thrombosis and Haemostasis Research (GTH), the working group on Perioperative Coagulation of the Austrian Society for Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care (ÖGARI) and the Working Group Thrombosis of the European Society of Cardiology (ESC). Thromb Haemost 2011;105(5):743-749.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Obecnie w kardiologii inwazyjnej coraz częściej stosuje się podwójne leczenie antyagregacyjne kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem po zabiegach implantacji stentów wieńcowych u pacjentów z chorobami układu krążenia. Terapia ta trwa 4-6 tygodni w przypadku zastosowania stentów metalowych (BMS – bare metal stent) u pacjentów stabilnych, natomiast w razie zastosowania stentów uwalniających lek (DES – drug eluting stent) i w przypadku pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi okres ten wydłuża się do 12 miesięcy. Wykonanie zabiegu chirurgicznego w trakcie takiego leczenia wiąże się z wyższym ryzykiem krwawienia okołooperacyjnego.

Cel. Omawiany artykuł jest uzgodnioną opinią ekspertów z trzech grup roboczych: Perioperative Haemostasis Group of the Society on Thrombosis and Haemostasis Research (GTH), Perioperative Coagulation Group of the Austrian Society for Anesthesiology, Reanimation and Intensive Care (ÖGARI) oraz Working Group Thrombosis of the European Society of Cardiology (ESC).

Są to wspólne zalecenia dotyczące okołooperacyjnego stosowania leków antyagregacyjnych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Ich celem jest zminimalizowanie ryzyka krwawienia okołooperacyjnego przy równoczesnym utrzymaniu korzyści w postaci działania przeciwzakrzepowego.

Metody. Opinia ekspertów opiera się na badaniach naukowych dotyczących okołooperacyjnego stosowania leków antyagregacyjnych i związanych z tym powikłań krwotocznych.

Wnioski. Stosowanie kwasu acetylosalicylowego w prewencji pierwotnej należy przerwać na 5 dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym.

U pacjentów z grupy prewencji wtórnej zaleca się nieodstawianie kwasu acetylosalicylowego (lub klopidogrelu w monoterapii) przed większością zabiegów chirurgicznych. Wyjątkiem są zabiegi w obrębie zamkniętych jam ciała (zabiegi neurochirurgiczne, niektóre okulistyczne) lub sytuacje, gdy ryzyko krwawienia jest wysokie. Należy wówczas rozważyć odstawienie leku antyagregacyjnego na 5-7 dni przed zabiegiem.

W przypadku angioplastyki wieńcowej należy unikać implantacji stentów powlekanych lekiem antymitotycznym (DES), jeśli w ciągu 12 miesięcy po zabiegu planowana jest operacja. Należy wówczas rozważyć implantację stentu metalowego (BMS), angioplastykę balonową (bez implantacji stentu) lub rewaskularyzację chirurgiczną. Jeśli w trakcie stosowania podwójnej terapii antyagregacyjnej pojawi się potrzeba wykonania elektywnego zabiegu chirurgicznego, należy, jeśli to możliwe, przełożyć go do czasu zakończenia stosowania terapii. Pilne lub ratujące życie zabiegi należy przeprowadzać bez przerywania podwójnej terapii antyagregacyjnej pomimo podwyższonego ryzyka krwawienia.

W przypadku zabiegów, które muszą być wykonane przed zakończeniem podwójnej terapii antyagregacyjnej, a nie są zabiegami ratującymi życie, należy rozważyć odstawienie jednego lub dwóch leków antyagregacyjnych przynajmniej na pięć dni przed zabiegiem, ale po uprzednich konsultacjach z odpowiednimi specjalistami w celu indywidualnej oceny ryzyka krwawienia i zakrzepicy u danego pacjenta. Można rozważyć stosowanie leczenia pomostowego za pomocą leków z grupy antagonistów receptora płytkowego IIb/IIIa w trakcie odstawiania klopidogrelu.

W każdym przypadku należy rozważyć jak najszybsze ponowne zastosowanie leków antyagregacyjnych po operacji.

Komentarz

Omawiane zalecenia dotyczą problemu, z którym lekarze stykają się praktycznie na co dzień, dlatego warto prześledzić najważniejsze z nich. Przed zabiegiem chirurgicznym zaleca się odstawienie kwasu acetylosalicylowego stosowanego w prewencji pierwotnej. Obecnie kwas acetylosalicylowy w tym zaleceniu stosuje się raczej rzadko, dlatego problem ten, przynajmniej w Polsce, nie wydaje się duży.

U pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy w prewencji wtórnej zaleca się wykonywanie większości operacji bez odstawiania leku. Na podstawie doniesień z literatury, która posłużyła do opracowania wytycznych wydaje się, że zalecenie to ma swoje pełne uzasadnienie, ponieważ ryzyko krwawienia może wzrosnąć tylko nieznacznie, a ryzyko powikłań zakrzepowych nie zwiększa się. Problem pojawia się głównie u pacjentów neurochirurgicznych i, jak wskazuje moje doświadczenie, u pacjentów kardiochirurgicznych. Najbardziej aktualne zalecenia European Association for Cardio-Thoracic Surgery z 2008 r. mówią, ¹ że przed elektywnymi zabiegami kardiochirurgicznymi należy odstawić kwas acetylosalicylowy, jednak codzienna praktyka pokazuje, że coraz częściej terapia kwasem acetylosalicylowym kontynuowana jest w takich przypadkach do dnia zabiegu, z wyjątkiem pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień, tj. >80. r.ż., z niskim wskaźnikiem masy ciała (BMI), współistniejącą niedokrwistością, niewydolnością nerek, uszkodzeniem wątroby, niewydolnością serca, POChP, chorobą von Willebranda, małopłytkowością i w przypadku reoperacji.

Innym zagadnieniem jest podwójna terapia antyagregacyjna. Z każdym rokiem rośnie zarówno liczba pacjentów poddawanych zabiegom wieńcowym, jak i dostępność stentów powlekanych (DES). Terapie te wymagają zastosowania podwójnego leczenia antyagregacyjnego, kontynuowanego najczęściej przez kolejnych 12 miesięcy. Jeśli po rozmowie z pacjentem można przewidzieć potrzebę operacji w trakcie najbliższego roku, to należy unikać implantacji DES.

Problem pojawia się, gdy operację trzeba przeprowadzić nagle. W przypadku operacji ratującej życie lub pilnej postępowanie wydaje się oczywiste – należy skierować pacjenta na zabieg bez odstawiania leków antyagregacyjnych, i po zabiegu wykonanym odpowiednią techniką zastosować koncentrat płytek krwi lub leki antyfibrynolityczne w celu zmniejszenia ryzyka powikłań krwotocznych. Najwięcej wątpliwości budzi sytuacja, gdy w najbliższym czasie u pacjenta należy wykonać operację i możliwe jest zastosowanie jakieś formy terapii pomostowej. W praktyce klinicznej w takich przypadkach najczęściej odstawiany jest klopidogrel, a zamiast niego stosowana jest heparyna. Należy jednak pamiętać, że bez względu na to, jaką heparynę zastosujemy, nie będzie ona tak skuteczna w zapobieganiu zakrzepicy w stencie jak klopidogrel. Autorzy zaleceń podają możliwość terapii pomostowej z zastosowaniem antagonistów receptora IIb/IIIa, ale również ten sposób postępowania nie jest poparty dużymi badaniami klinicznymi z randomizacją. Ostatnio opublikowano badanie oceniające strategię leczenia pomostowego z zastosowaniem kangreloru, odwracalnego nietienopirydynowego antagonisty receptora P2Y12. ² Lek ten nie jest jeszcze zarejestrowany, ale w przytoczonym badaniu klinicznym skuteczniej niż placebo utrzymywał obniżoną reaktywność płytek krwi po odstawieniu klopidogrelu u pacjentów oczekujących na zabieg kardiochirurgiczny, nie zwiększając przy tym istotnie ryzyka krwawienia.

W przypadkach pośrednich pomiędzy operacją ratującą życie a operacją planową omawiane zalecenia wskazują na potrzebę przeprowadzenia konsultacji z kardiologiem, chirurgiem i anestezjologiem w celu wypracowania najkorzystniejszej dla danego pacjenta strategii postępowania. Opinia ta wynika z braku danych pochodzących z dużych badań klinicznych z randomizacją dotyczących tej grupy chorych.

Ważne jest zalecenie mówiące o konieczności jak najszybszego ponownego zastosowania terapii antyagregacyjnej po zabiegu. Należy pamiętać, że ryzyko zakrzepicy w stencie wieńcowym wzrasta kilkukrotnie w przypadku przedwczesnego odstawienia klopidogrelu, a w jeszcze większym stopniu po zaprzestaniu podwójnej terapii antyagregacyjnej. ³ Przerwa w stosowaniu tych leków powinna być więc jak najkrótsza.

Należy zasygnalizować, że w najbliższym czasie dostępne będą wyniki badań, w których czas stosowania podwójnej terapii antyagregacyjnej po implantacji DES skrócono do 6 miesięcy. Na możliwość skrócenia czasu utrzymywania podwójnej terapii może również wpłynąć zastosowanie stentów biodegradowalnych lub nowszych technologii stentów DES. W przyszłości coraz częściej stosowane będą również nowe, silniejsze leki antyagregacyjne: prazugrel i tykagrelor. Przedstawiane zalecenia wydają się pasować również do tych leków, z zastrzeżeniem, że prazugrel powinien być odstawiony na 7 dni przed planowanym zabiegiem, a tykagrelor, podobnie jak klopidogrel, na 5 dni.

Podsumowując, omawiane zalecenia porządkują naszą wiedzę na temat okołooperacyjnego stosowania leków antyagregacyjnych i dostarczają kilku praktycznych zaleceń pomocnych w codziennej praktyce klinicznej.

Piśmiennictwo:

1. Dunning J, Versteegh M, Fabbri A, et al. Guideline on antiplatelet and anticoagulation management in cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2008;34(1):73-92.

2. Angiolillo DJ, Firstenberg MS, Price MJ, et al. Bridging antiplatelet therapy with cangrelor in patients undergoing cardiac surgery: arandomized controlled trial. JAMA 2012;307(3):265-274.

3. Airoldi F, Colombo A, Morici N, et al. Incidence and predictors of drug-eluting stent thrombosis during and after discontinuation of thienopyridine treatment. Circulation 2007;116(7):745-754.