Niewydolność serca – farmakoterapia i wskazania do wszczepienia CRT/ICD

modyfikacji farmakoterapii u chorego z niewydolnością serca

• rozpoznać sytuacje wymagające wszczepienia kardiowertera-defibrylatora u chorego z niewydolnością serca

Przewlekłą niewydolność serca stwierdza się średnio u 2-3% populacji ogólnej, a jeśli uwzględnić asymptomatyczne uszkodzenie lewej komory – u 4%. Choroba występuje u ok. 15 mln Europejczyków i 5,8 mln Amerykanów. Pomimo postępów w leczeniu u pacjentów z rozpoznaną niewydolnością serca 5-letnie przeżycie wynosi średnio 50%, a gorsze rokowanie stwierdza się u mężczyzn. Zaostrzenie choroby jest przyczyną średnio 5% wszystkich hospitalizacji. W ostatnich 10 latach zanotowano 30% redukcję hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz 6,6% redukcję rocznego wskaźnika śmiertelności, co wynika z lepszego rozpoznawania i leczenia choroby. W USA roczne koszty terapii wynoszą prawie 40 mld dol. (2% budżetu na leczenie), z tego koszt leków to 3,2 mld dol. ¹

Według współczesnych definicji niewydolność serca to złożony zespół kliniczny towarzyszący upośledzonej czynności mięśnia sercowego, w przebiegu której dochodzi do zmniejszenia pojemności minutowej w stosunku do zapotrzebowania metabolicznego tkanek i nadmiernej, szkodliwej aktywacji neurohormonalnej, co prowadzi do zaburzeń krążenia i zastoju krwi. Chorobę można rozpoznać na podstawie objawów podmiotowych, przedmiotowych i dowodów na organiczne uszkodzenie serca. Wyróżnia się niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HF-REF – heart failure with reduced ejection fraction) oraz z zachowaną frakcją wyrzutową (HF-PEF – heart failure with preserved ejection fraction). Do opisania zaawansowania choroby powszechnie stosuje się klasyfikację wg New York Heart Association (NYHA), w której ocenia się nasilenie objawów. Rzadziej używa się klasyfikacji z podziałem na stadia (A, B, C i D) powstałej według wytycznych amerykańskich towarzystw naukowych, które traktują niewydolność serca jako proces podlegający ewolucji – od czynników ryzyka choroby, poprzez strukturalną chorobę serca, do objawowej niewydolności. U pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi stosuje się także klasyfikację Killipa-Kimballa, w której ocenia się stopień zastoju w krążeniu płucnym. U pacjentów z niewydolnością serca czynnikiem decydującym o rokowaniu i determinującym metody leczenia jest wielkość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF – left ventricular ejection fraction).

W bieżącym roku ukazały się zalecenia European Society of Cardiology i Heart Failure Association (ESC/HFA) dotyczące m.in. leczenia niewydolności serca. W leczeniu farmakologicznym choroby zakłada się jak najsilniejsze modyfikowanie szkodliwej aktywacji neurohormonalnej towarzyszącej niewydolności serca, a więc blokowanie nadmiernego wpływu katecholamin, angiotensyny II, aldosteronu i endoteliny. ²

Stosowanie inhibitorów ACE

Ich wdrożenie zaleca się u wszystkich pacjentów z upośledzoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤40%), także u pacjentów bez objawów niewydolności serca, oraz po zawale mięśnia sercowego u osób z nawet przejściowo pojawiającymi się objawami.

Leczenie niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca farmakoterapię należy rozpocząć natychmiast po ustaleniu rozpoznania. Najważniejsza jest wczesna profilaktyka, a kluczową rolę odgrywają trzy grupy leków zalecane już u chorych w II klasie NYHA. Stosowanie inhibitorów ACE, β-adrenolityków oraz antagonistów receptora mineralokortykoidowego u pacjentów z niewydolnością serca zmniejsza śmiertelność, natomiast leki moczopędne, glikozydy naparstnicy, azotany, wazodylatatory wykazują przede wszystkim działanie objawowe, co przekłada się na profilaktykę zaostrzeń choroby i redukcję hospitalizacji. Alternatywą dla elementów powyższej terapii są sartany w przypadku nietolerancji inhibitorów ACE oraz iwabradyna w sytuacji istotnych indywidualnych przeciwwskazań lub nieskuteczności β-adrenolityków. ² W terapii niewydolności serca należy pamiętać o stopniowym zwiększaniu dawek stosowanych leków do dawek docelowych (patrz tab. 1), dobrze tolerowanych przez pacjenta.

Tabela 1. Doustne leczenie farmakologiczne przewlekłej niewydolności serca – dawki początkowe i docelowe wybranych leków wg zaleceń European Society of Cardiology 2012²

Pełny efekt kliniczny wdrożonego leczenia, wyrażający się redukcją klasy NYHA i poprawą frakcji wyrzutowej, ujawnia się zwykle po minimum 6 miesiącach, chociaż poprawa stanu klinicznego po zastosowaniu leku moczopędnego i β-adrenolityku następuje już po kilku dniach, w zależności od etiologii i wyjściowej klasy objawów według NYHA. Leczenie powoduje hamowanie przebudowy lewej komory, a w dalszym przebiegu poprawę jej czynności.

Inhibitory ACE

Podstawową grupę leków w terapii niewydolności serca stanowią inhibitory ACE. Ich wdrożenie zaleca się u wszystkich pacjentów z upośledzoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤40%), także u pacjentów bez objawów niewydolności serca, oraz po zawale mięśnia sercowego u osób z nawet przejściowo pojawiającymi się objawami (klasa zaleceń I/A). Stosowanie leków z tej grupy zmniejsza śmiertelność ogólną, śmiertelność z powodu niewydolności serca oraz ryzyko hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca, a ponadto redukuje objawy choroby, poprawia tolerancję wysiłku, jakość życia i wydolność fizyczną. ² Optymalną dawkę inhibitorów ACE należy ustalić na podstawie stanu klinicznego pacjenta. Wyniki przeprowadzonych z randomizacją badań klinicznych z udziałem pacjentów z objawową i bezobjawową niewydolnością serca potwierdziły skuteczność pięciu inhibitorów ACE: kaptoprylu (SAVE – Survival and Ventricular Enlargement), ³ enalaprylu (CONSENSUS [Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study], SOLVD [Studies of Left Ventricular Dysfunction], X-SOLVD [eXtended SOLVD), ^{4, 5, 6} lizynoprylu (ATLAS – Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival), ⁷ ramiprylu (AIRE – Acute Infarction Ramipril Efficacy) ⁸ i trandolaprylu (TRACE – Trandolapril Cardiac Evaluation). ⁹ W badaniu ATLAS wykazano dodatkowe korzyści (w tym redukcję hospitalizacji) płynące z zastosowania wyższej dawki lizynoprylu (maks. 35 mg v. maks. 5 mg). Według wyników wskazanych wyżej badań optymalne efekty leczenia niewydolności serca można uzyskać, stosując poszczególne leki w następujących dawkach: kaptopryl 50 mg 2-3 ×/24 h, enalapryl 10-20 mg 2 ×/24 h, lizynopryl 10-35 mg/24 h, ramipryl 10 mg/24 h i trandolapryl 4 mg/24 h. Wybór dawki zależy od indywidualnej tolerancji leczenia oraz od wartości ciśnienia tętniczego, stopnia wydolności nerek, stężenia elektrolitów, występowania działań niepożądanych (nadmierna hipotonia, kaszel, obrzęk naczyniowy, reakcje uczuleniowe). ^{10, 11} W celu uniknięcia spadków ciśnienia, szczególnie w godzinach rannych, oraz uzyskania działania leków w godzinach aktywności inhibitory ACE należy podawać w godzinach popołudniowo-wieczornych, optymalnie o godzinie 17-18.

β-adrenolityki

Leki z tej grupy należy stosować u wszystkich chorych ze zmniejszoną LVEF (≤40%, I/A). Ich wdrożenie zaleca się także u pacjentów bez objawów po zawale mięśnia sercowego ze skurczową niewydolnością lewej komory (I/B). Leczenie za pomocą β-adrenolityków zmniejsza częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca, poprawia stan kliniczny pacjentów (klasa NYHA) i hamuje progresję choroby (I/A). Spośród leków tej grupy w niewydolności serca zaleca się stosowanie bisoprololu, karwedylolu, długodziałającego bursztynianu metoprololu i nebiwololu (I/A). ² β-adrenolityki zmniejszają ryzyko śmiertelności całkowitej, nagłych zgonów i zgonów z powodu niewydolności serca. Wykazują szerokie działanie przeciwarytmiczne, poprawiają hemodynamikę i koordynację skurczu komór, hamują przebudowę lewej komory i w efekcie zwiększają LVEF. W dużych badaniach klinicznych przeprowadzonych z randomizacją potwierdzono skuteczność obecnie stosowanych β-adrenolityków: bursztynianu metoprololu (MERIT-HF – Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure), ¹² bisoprololu (CIBIS II – Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) ¹³ oraz karwedylolu (COPERNICUS [Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival], COMET [Carvedilol or Metoprolol European Trial] i CAPRICORN [Carvedilol Post-Infarct Survival Control in LV Dysfunction] – chorzy po zawale mięśnia sercowego). ^{14, 15, 16} W Europie dopuszczony jest także do stosowania β-adrenolityk nowej generacji – nebiwolol (badanie SENIORS [Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation In Seniors with Heart Failure] z udziałem pacjentów z niewydolnością serca w podeszłym wieku). ¹⁷ W USA ze względu na niedostateczną siłę dowodów klinicznych nie zaakceptowano go jednak do leczenia niewydolności serca. Być może w przyszłości jego ocena się zmieni.

Lekiem o największym potencjale, jeśli chodzi o poprawę czynności lewej komory i hamowanie jej przebudowy oraz poprawę rokowania, jest karwedylol. Każdy pacjent z LVEF ≤35% powinien stosować karwedylol w maksymalnej tolerowanej dawce ze względu na różnorodne, szerokie działania tego leku: blokowanie receptorów β-1 i β-2 oraz α-1, co dodatkowo redukuje obciążenie następcze i poprawia czynność nerek, a także działanie plejotropowe. Skuteczność karwedylolu w leczeniu niewydolności serca potwierdzono w największej liczbie badań, wykazując, że jego stosowanie przyczyniło się do redukcji zdarzeń stanowiących punkty oceny końcowej oraz śmiertelności ogólnej. Terapia za jego pomocą była także korzystna u chorych w IV klasie NYHA. Niedogodnością jest konieczność podawania tego leku dwa razy na dobę (w Polsce nie ma postaci o przedłużonym działaniu) i niedostateczna redukcja częstotliwości rytmu nawet przy stosowaniu leku w dawkach 2 × 25 mg czy 2 × 50 mg u osób z masą ciała >70 kg. Przy nieskutecznej redukcji częstotliwości rytmu należy rozważyć włączenie iwabradyny, leku blokującego kanał If w węźle zatokowym (IIa/B). Może on stanowić też alternatywę dla β-adrenolityku w przypadku naprawdę istotnych przeciwwskazań (IIb/C). W badaniu SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) dodatkowe zastosowanie iwabradyny w dawce 2 × 5-7,5 mg/24 h spowodowało redukcję zdarzeń składających się na złożony punkt oceny końcowej o 18% (śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca), aczkolwiek tylko 26% chorych otrzymywało pełną dawkę β-adrenolityku. ¹⁸ Obrazuje to rzeczywiste, praktyczne warunki leczenia niewydolności serca, kiedy pojęcie tak zwanej optymalnej terapii (optimal therapy) jest często dyskusyjne. Kontrowersyjnym postępowaniem – ale skutecznym, biorąc pod uwagę maksymalizację celów leczenia – może być dodanie do karwedylolu drugiego β-adrenolityku silniej modyfikującego przewodzenie (bisoprololu lub bursztynianu metoprololu) w celu uzyskania zwolnienia częstotliwości rytmu serca. U chorych, u których ciśnienie tętnicze jest zwiększone, odpowiedniejszy będzie bisoprolol ze względu na większą skuteczność hipotensyjną, zaś u pacjentów z niskim ciśnieniem – bursztynian metoprololu. Szczegóły specyfiki zalecanych β-adrenolityków, dawki oraz ich równoważniki przedstawiono w tabelach 2 i 3.

Tabela 2. Podstawowa charakterystyka β-adrenolityków stosowanych w niewydolności serca

Tabela 3. Orientacyjne dawki ekwiwalentne stosowanych β-adrenolityków (mg/24 h) u chorych z niewydolnością serca przy zmianie β-adrenolityku^*

^* Ze względu na indywidualny profil pacjentów (stan wątroby, nerek, wiek, masa ciała, przyjmowanie innych leków) oraz doświadczenie lekarza u pewnego odsetka leczonych dawki te mogą wymagać korekcji.

Wyznacznikami prowadzonego leczenia jest stabilizacja ciśnienia tętniczego i uzyskanie pożądanej częstotliwości rytmu serca (<70/min). Należy podkreślić, że przeciwwskazania do stosowania β-adrenolityków mają charakter względny i często się zmieniają w przypadku zmiany dawki czy rodzaju leku z tej grupy.

Antagoniści receptora mineralokortykoidowego (MRA)

Bardzo ciekawą klasą leków, o niedocenionym jeszcze w pełni potencjale, są antagoniści receptora mineralokortykoidowego (MRA – mineralocorticoid receptor antagonists) dla aldosteronu. Podstawą stosowania ich u chorych z niewydolnością serca stały się m.in. bardzo korzystne wyniki badania prowadzonego nad spironolaktonem (RALES – Randomized Aldactone Evaluation Study) z udziałem chorych z niewydolnością serca w klasie III NYHA i LVEF ≤35%. Stwierdzono w nim 30% redukcję śmiertelności oraz 35% redukcję hospitalizacji z powodu niewydolności serca. ¹⁹ W badaniu selektywnego antagonisty receptora mineralokortykoidowego – eplerenonu (EPHESUS – Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Trial), stosowanego u chorych ze świeżym zawałem mięśnia sercowego powikłanym dysfunkcją lewej komory (EF ≤40%), wykazano 15% redukcję ryzyka zgonu. ²⁰ Ostatecznie zasadność stosowania antagonistów receptora mineralokortykoidowego już we wczesnych etapach niewydolności serca potwierdziły wyniki badania EMPHASIS z udziałem chorych w klasie II NYHA i EF ≤30-35%. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu istotnej redukcji śmiertelności sercowo-naczyniowej (27%), ogólnej (24%) i hospitalizacji z powodu niewydolności serca (42%). ²¹ Stosowanie antagonistów receptora mineralokortykoidowego zaleca się u wszystkich chorych z niewydolnością serca, w klasie II-IV NYHA, z LVEF ≤35%, leczonych już inhibitorami ACE (alternatywnie sartanami) i β-adrenolitykami w celu redukcji ryzyka zgonu oraz hospitalizacji w przebiegu niewydolności serca. Pacjenci leczeni antagonistami receptora mineralokortykoidowego odnoszą szczególne korzyści z jednoczesnej terapii β-adrenolitykami. Stosując leki z tej grupy, należy pamiętać o możliwości wystąpienia hiperkaliemii i zaostrzenia niewydolności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. W przypadku leczenia spironolaktonem, nieselektywnym antagonistą receptora mineralokortykoidowego, może wystąpić ginekomastia i bóle sutków (do 10% leczonych z powodu nieselektywnego wiązania z receptorami dla androgenów i progesteronu), aczkolwiek objawy te występują też w pojedynczych przypadkach podczas leczenia eplerenonem. Po odstawieniu leków sytuacja w tym zakresie się normalizuje. Ograniczeniem dla szerszego stosowania eplereononu są obecnie wysokie koszty i niska dostępność leku. Trzeba też wspomnieć o doniesieniach, że leczenie pacjentów z niewydolnością serca nieselektywnym antagonistą receptora mineralokortykoidowego, spironolaktonem, może być skuteczniejsze od stosowania eplerenonu właśnie z powodu szerszej blokady hormonalnej. ^{22, 23}

Działania niepożądane MRA

Stosując leki z tej grupy, należy pamiętać o możliwości wystąpienia hiperkaliemii i zaostrzenia niewydolności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.

Nie zaleca się obecnie stosowania terapii za pomocą leków z trzech grup podawanych jednocześnie: antagonistów receptora mineralokortykoidowego, inhibitorów ACE i sartanów. W przypadku szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR – estimated glomerular filtration rate) ≥50 ml/min/1,73 m ² można zastosować spironolakton lub eplerenon w dawce 25 mg/24 h i po 4 tygodniach zwiększyć ją do 50 mg/24 h, jeżeli stężenie potasu nie przekracza 5,0 mEq/l. Jeżeli eGFR wynosi 30-49 ml/min/1,73 m ² , należy zacząć od dawki 25 mg lub 12,5 mg/24 h i wtedy po 4 tygodniach zwiększyć ją do 25 mg/24 h, gdy stężenie potasu nie przekracza 5,0 mEq/l. Zalecane jest okresowe monitorowanie parametrów nerkowych i elektrolitów. Rekomendowane dawki antagonistów receptora mineralokortykoidowego przedstawiono w tabeli 1. Podstawowym warunkiem maksymalizacji korzyści klinicznych leczenia z zastosowaniem antagonistów receptora mineralokortykoidowego jest wczesna identyfikacja możliwych działań niepożądanych.

Leki moczopędne

Leki moczopędne stosuje się w celu kontroli objawów niewydolności serca (obrzęki obwodowe, zastój w krążeniu płucnym, podwyższone ciśnienie w żyłach szyjnych), niezależnie od wielkości LVEF. Dodatkowo należy je wdrożyć u chorych leczonych inhibitorami ACE, β-adrenolitykami i antagonistami receptora mineralokortykoidowego. Co prawda nie ma danych z badań przeprowadzonych z randomizacją, jednak wyniki metaanaliz i codzienna praktyka wskazują, że leki moczopędne odgrywają kluczową rolę w codziennej terapii chorych z niewydolnością serca, a stosowane prawidłowo zapobiegają zaostrzeniom tej choroby i tym samym zmniejszają ryzyko hospitalizacji. U pacjentów z niewydolnością serca preferuje się stosowanie diuretyków pętlowych, które przy silniejszym efekcie odwadniającym mają nieco mniejsze działanie hipotensyjne w porównaniu z tiazydami. Leczenie należy zacząć od wdrożenia furosemidu w dawce 20-40 mg/24 h. W razie nieskuteczności tej terapii należy rozważyć podawanie leku dwa razy dziennie po 40 mg i dalsze zwiększanie dawki do maksimum 240 mg na dobę, dołączenie innych leków moczopędnych lub zmianę leku na torasemid. Możliwe jest też łączenie furosemidu i torasemidu. W przypadku opornych na leczenie obrzęków wykorzystuje się działanie synergistyczne różnych grup leków moczopędnych: diuretyków pętlowych, tiazydów i antagonistów receptora mineralokortykoidowego, trzeba jednak uważać na utratę potasu i sodu (tiazydy). Szczególnie skuteczne działanie przeciwobrzękowe wykazuje chlorotalidon (dawki: 25-50 mg/24 h). Należy pamiętać o kontroli stężenia potasu, kreatyniny, mocznika oraz wprowadzeniu restrykcji płynów w przypadku zagrażającej hiponatremii. Ważna jest edukacja chorego w zakresie doboru dawki leku moczopędnego w zależności od nasilenia objawów oraz kontroli masy ciała wskazującej pośrednio na poziom nawodnienia pacjenta i ryzyko zaostrzenia niewydolności serca. Zalecane dawki leków moczopędnych przedstawiono w tabeli 1. W przypadku współistniejącej niewydolności nerek może okazać się konieczne ich zwiększenie. ²

Sartany

Wyniki takich badań, jak: Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial; walsartan) i CHARM-Added (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity – Added; kandesartan), pokazały, że stosowanie sartanów w skojarzeniu z inhibitorami ACE spowodowało odpowiednio: redukcję złożonego punktu końcowego (zgon, zatrzymanie krążenia z resuscytacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca i potrzeba stosowania dożylnych leków o dodatnim działaniu inotropowym lub rozszerzającym naczynia krwionośne przez ≥4 h bez hospitalizacji) i redukcję hospitalizacji z powodu niewydolności serca. W badaniu CHARM-Added stwierdzono ponadto redukcję śmiertelności sercowo-naczyniowej o 16%. ^{24, 25} Wykazano poprawę jakości życia pacjentów i zmniejszenie objawów niewydolności serca. Z drugiej strony w analizach post-hoc stwierdzono niekorzystne efekty terapii skojarzonej sartanem i inhibitorem ACE. Obecnie znaczenie sartanów się zmniejszyło ze względu na wysoką skuteczność antagonistów receptora mineralokortykoidowego (m.in. redukcja śmiertelności ogólnej) udowodnioną w badaniach RALES i EMPHASIS. W badaniach CHARM-Alternative i Val-HeFT wykazano korzyści u chorych nieleczonych inhibitorami ACE, odpowiednio zmniejszenie względnego ryzyka hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu niewydolności serca (>20%) oraz w analizie podgrup badania Val-HeFT: redukcję śmiertelności i redukcję ryzyka złożonego punktu końcowego (zgon, zatrzymanie krążenia z resuscytacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca i potrzeba stosowania dożylnych leków o dodatnim działaniu inotropowym lub rozszerzającym naczynia krwionośne przez ≥4 h bez hospitalizacji) u chorych nieleczonych inhibitorem ACE lub β-adrenolitykiem. ^{24, 25, 26} Wyniki innych badań z udziałem chorych z uszkodzeniem lewej komory po zawale mięśnia sercowego – VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction) i OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) – potwierdziły zbliżoną do kaptoprylu skuteczność walsartanu i losartanu (badanie typu non-inferiority – równoważności terapii). ^{27, 28} Nie potwierdzono jednak tego jednoznacznie w badniu ELITE II. ²⁹ U pacjentów z zachowaną funkcją skurczową lewej komory stosowanie sartanów może zmniejszać częstość hospitalizacji. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami ESC leki te stanowią alternatywę dla chorych nietolerujących inhibitorów ACE (kaszel), z LVEF ≤40%, ale leczonych β-adrenolitykiem i antagonistą receptora mineralokortykoidowego, w prewencji śmiertelności sercowo-naczyniowej i hospitalizacji z powodu niewydolności serca (klasa 1/A). Można je też stosować u chorych z objawami, z LVEF ≤40%, leczonych inhibitorami ACE i β-adrenolitykami, ale nietolerujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego (klasa I/A). Optymalne dawki zalecanych sartanów przedstawiono w tabeli 1. Praktyczne leczenie jest zbliżone do podawania inhibitorów ACE. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i sartanów warto jeden z leków podać rano, a drugi w godzinach popołudniowych, zaczynając od małych dawek i kontrolując elektrolity oraz parametry nerkowe, jednak taka sytuacja wymaga dużej ostrożności i rozwagi. Na podstawie wyników dotychczasowych badań i praktyki klinicznej to inhibitory ACE pozostają lekami I rzutu.

Glikozydy naparstnicy

Glikozydy naparstnicy obecnie mają ograniczone znaczenie w leczeniu niewydolności serca (badania PROVED [Prospective Randomized study Of Ventricular failure and the Efficacy of Digoxin], RADIANCE [Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of Angiotensin-Converting Enzyme], DIG [Digitalis Investigation Group]). Należy je stosować u chorych z objawami niewydolności serca otrzymujących optymalne leczenie. W terapii przewlekłej zaleca się stosowanie niższych dawek (0,1 mg/24 h), co powoduje, że stężenie leku w surowicy wynosi 0,5-0,8 ng/ml. Według zaleceń ESC/HFA można rozważyć zastosowanie glikozydów naparstnicy u chorych z objawową niewydolnością serca, z rytmem zatokowym i dysfunkcją skurczową lewej komory (LVEF ≤45%), mimo stosowanego leczenia β-adrenolitykiem, inhibitorem ACE (alternatywnie sartanem) i antagonistą receptora mineralokortykoidowego, w celu zmniejszenia ryzyka hospitalizacji (klasa IIb/B) oraz u chorych w przypadku nietolerancji β-adrenolityku (klasa IIb/B). Należy pamiętać o korzystnym działaniu β-adrenolityku w skojarzeniu z digoksyną u chorych z migotaniem przedsionków stosowanych w celu kontroli częstotliwości rytmu komór. ²

Działanie leków

Inhibitory ACE istotnie wpływają na hamowanie przebudowy lewej komory, β-adre-nolityki poprawiają frakcję wyrzutową i ukrwienie lewej komory, a wspólne dla wymienionych grup leków działania mają antagoniści receptora mineralokortykoidowego.

Leki antyarytmiczne

W leczeniu zaburzeń rytmu u pacjentów z niewydolnością serca mamy bardzo niewielkie możliwości zastosowania leków antyarytmicznych ze względu na ryzyko proarytmii. Opcje terapeutyczne ograniczają się do stosowania leków β-adrenolitycznych i amiodaronu (klasa IIb/C) zarówno w leczeniu objawowych nadkomorowych i komorowych zaburzeń rytmu, w prewencji napadów migotania przedsionków, jak i kontroli częstotliwości rytmu serca u chorych z utrwalonym migotaniem przedsionków. ² Wyniki badań wskazują na dodatkowe, antyarytmiczne działanie inhibitorów ACE, sartanów oraz antagonistów receptora mineralokortykoidowego w pierwotnej profilaktyce i leczeniu zaburzeń rytmu, szczególnie migotania przedsionków (upstream therapy).

Inne leki

Do innych leków, których stosowanie można rozważyć, zaliczamy azotany, przy występowaniu dławicy i duszności, wraz z hydralazyną, w przypadku nietolerancji inhibitorów ACE i sartanów, w celu redukcji ryzyka zgonu i hospitalizacji z powodu niewydolności serca u chorych z LVEF ≤35% leczonych β-adrenolitykami i antagonistami receptora mineralokortykoidowego (klasa IIb/B) oraz u chorych leczonych optymalnie, ale dalej z objawami (klasa IIb/B). Leki niezalecane to antagoniści wapnia (diltiazem, werapamil) z wyjątkiem długodziałających pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, felodypina), tiazolidynediony i niesteroidowe leki przeciwzapalne. Jak już wspomniano, nie zaleca się też łącznego stosowania inhibitorów ACE, sartanów i antagonistów receptora mineralokortykoidowego. ²

Terapia skojarzona – warunek powodzenia leczenia

Kluczowymi elementami w ocenie chorego przed planowanym leczeniem niewydolności serca są wartości parametrów nerkowych, stężenie elektrolitów, wyjściowe ciśnienie tętnicze i częstotliwość rytmu serca. Według aktualnych zaleceń ESC/HFA terapię skojarzoną za pomocą inhibitora ACE i β-adrenolityku zaleca się u wszystkich chorych z LVEF <40% (I/A); w przypadku nietolerancji inhibitora ACE należy wdrożyć sartan (I/B), zaś antagonista receptora mineralokortykoidowego powinien być stosowany w skojarzeniu z inhibitorem ACE lub sartanem i z β-adrenolitykiem u chorych z objawami (klasa II-IV NYHA) i LVEF <35% (I/A).

W optymalizacji terapii skojarzonej niewydolności serca podstawę stanowi właściwy wybór leku β-adrenolitycznego i inhibitora ACE oraz odpowiedniego jednego lub kilku leków moczopędnych, zależnie od wartości ciśnienia tętniczego pacjenta i wyjściowej częstotliwości rytmu serca. Pożądana wartość częstotliwości rytmu u chorych z niewydolnością serca wynosi średnio 60-70/min, a u chorych z niewydolnością serca i z towarzyszącym migotaniem przedsionków średnio 70-80/min. W razie niemożności zwolnienia częstotliwości rytmu serca <70/min u chorych z rytmem zatokowym należy dołączyć iwabradynę.

Ideą skutecznego postępowania w niewydolności serca jest leczenie skojarzone lekami, których działania się uzupełniają, a więc szeroka modyfikacja neurohormonalna w sytuacji zaburzonej równowagi funkcjonowania układu krążenia. Inhibitory ACE istotnie wpływają na hamowanie przebudowy lewej komory, β-adrenolityki poprawiają frakcję wyrzutową i ukrwienie lewej komory, a wspólne dla wymienionych grup leków działania mają antagoniści receptora mineralokortykoidowego. Dodatkowo normalizują ciśnienie krwi i działają przeciwmiażdżycowo. Zatem jest to swoiste leczenie przyczynowe, czyli najefektywniejsze. Problemem jest wciąż niezbyt częste wykorzystywanie pełnych możliwości farmakoterapii, co wymaga doświadczenia i szczegółowej analizy struktury, czynności serca oraz stanu innych narządów, która składa się na wnikliwą ocenę kliniczną chorego. Nowe możliwości leczenia interwencyjnego, w tym stymulacja resynchronizująca, często skłaniają do swoistego pójścia na skróty, co istotnie zwiększa koszty leczenia, ryzyko powikłań oraz – paradoksalnie – całościowo może pogarszać długoterminowe rokowanie w pewnych grupach chorych nieodpowiadających na terapię resynchronizującą czy leczonych wcześniej stymulacją prawej komory serca.

Wskazania do wszczepienia CRT/ICD

Wszczepienie kardiowertera-defibrylatora (ICD – implantable cardioverter defibrillator) jest obecnie standardową opcją terapeutyczną przedłużającą życie chorym z niewydolnością serca. W prewencji pierwotnej zastosowanie tej metody obejmuje pacjentów z objawami, z niewydolnością serca w klasie II-IV NYHA, o etiologii niedokrwiennej, z niską LVEF <35%, optymalnie leczonych, co najmniej po 40 dniach od zawału mięśnia sercowego (klasa I/A). ^{2, 30, 31} W przypadku etiologii innej niż niedokrwienna poziom dowodu jest nieco niższy (klasa I/B). Wskazania w prewencji wtórnej nagłej śmierci sercowej obejmują chorych po przebytym epizodzie nagłego zatrzymania krążenia i z objawowymi komorowymi zaburzeniami rytmu oraz oczekiwanym czasem przeżycia powyżej roku (I/A). ³² Sygnalizuje się konieczność prawidłowej oceny frakcji wyrzutowej lewej komory. Błędy według Dicksteina ²⁸ mogą obejmować zakres 10-15%, co ma kluczowe znaczenie w ocenie ryzyka i ustaleniu optymalnego leczenia. Nie należy rozważać wszczepienia ICD u chorych z niewydolnością serca w klasie IV NYHA ze względu na wysokie ryzyko zgonu w mechanizmie tej choroby. Pojawiają się propozycje każdorazowej aktualizacji wskazań przy okazji konieczności wymiany urządzenia.

Terapia resynchronizująca (CRT – cardiac resynchronization therapy) jest cennym uzupełnieniem leczenia farmakologicznego niewydolności serca u chorych ze specyficznymi wskazaniami: w klasie III i IV NYHA, leczonych ambulatoryjnie, z oczekiwanym czasem przeżycia powyżej roku, z rytmem zatokowym, przy szerokości zespołów QRS >120 ms, LVEF <35% i z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB – left bundle branch block) (klasa zaleceń I/A). Wykazano to w badaniach COMPANION (Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure ) i CARE-HF (CArdiacREsynchronization-Heart Failure). ^{33, 34, 35} U chorych prawidłowo odpowiadających na leczenie (50-60%) dochodzi do zmniejszenia objawów, poprawy funkcji lewej komory i jakości życia. W przypadku nieobecności LBBB oraz nieskuteczności farmakoterapii można rozważyć zastosowanie CRT, gdy szerokość QRS przekracza 150 ms przy LVEF <35% (klasa zaleceń IIa/A).

Korzyści z wszczepienia CRT/ICD

Ważne są nie tylko korzyści płynące z zastosowania funkcji kardiowertera i układu resynchronizującego, lecz także sama stymulacja, którą można indywidualnie programować w celu zmniejszenia objawów niewydolności serca i która zabezpiecza chorych przed nagłym zgonem w mechanizmie bloku całkowitego.

W nowych zaleceniach ESC/HFA na podstawie badań MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy) i RAFT (Resynchronization–Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial) rozszerzono wskazania do CRT u chorych w klasie II NYHA, ale z LBBB, obniżoną LVEF <30%, rytmem zatokowym i szerokością QRS >130 ms (klasa zaleceń I/A). ^{36, 37} W przypadku nieobecności LBBB, ale przy niskiej frakcji wyrzutowej (LVEF<30%) i poszerzeniu QRS >150 ms można rozważyć CRT (niższa klasa zaleceń IIa/A). Zawsze trzeba mieć na względzie ryzyko powikłań okołozabiegowych i odległych oraz przewidywany okres przeżycia powyżej roku.

Aż 20-50% chorych z niewydolnością serca jest narażonych na wystąpienie migotania przedsionków. CRT można rozważyć w przypadku spełnienia następujących warunków: klasa III i IV NYHA, QRS >120 ms, EF <35% i stała stymulacja (klasa zaleceń IIb/C) z różnych wskazań.

Ważne są nie tylko korzyści płynące z zastosowania funkcji kardiowertera i układu resynchronizującego, lecz także sama stymulacja, którą można indywidualnie programować w celu zmniejszenia objawów niewydolności serca i która zabezpiecza chorych przed nagłym zgonem w mechanizmie bloku całkowitego, co jest stosunkowo częste w niewydolności serca o etiologii niedokrwiennej. Zapewnienie stymulacji pozwala też często na zwiększenie dawek stosowanych leków, co poprawia rokowanie chorych.

Do chirurgicznych metod leczenia pacjentów z niewydolnością serca należą naprawa/wymiana zastawki mitralnej u osób z dużą niedomykalnością i utrzymującymi się objawami niewydolności serca oraz plastyka lewej komory. W schyłkowej niewydolności serca należy pamiętać o możliwości przeszczepu serca. Problem stanowią jednak chorzy ze wskazaniami do przeszczepu serca, którzy są w stosunkowo dobrym stanie ogólnym (klasa II NYHA, ale LVEF <25%). Nie wpisuje się ich na listę oczekujących na przeszczep, bo są „za zdrowi”, i dochodzi u nich do zgonu w mechanizmie nagłej śmierci sercowej, często pomimo wszczepionego kardiowertera. Z drugiej strony kwalifikowanie do przeszczepu chorych w IV klasie NYHA, z licznymi obciążeniami często wpływa na niepowodzenie zabiegu i krótki okres przeżycia. Stosowanie urządzeń wspomagających czynność komór (LVAD – left ventricular assist device) zaleca się u pacjentów oczekujących na przeszczep serca, w ostrym zapaleniu mięśnia sercowego oraz u wybranych chorych jako wspomaganie trwałe. Obecnie metoda ta bardzo się rozwija. Urządzenia do wspomagania serca mają coraz mniejsze rozmiary, są coraz tańsze, a ich okres stosowania jest coraz dłuższy.

Podsumowanie

Dzięki istotnemu postępowi w leczeniu, jaki dokonał się w ciągu ostatnich 10 lat, rokowanie oraz jakość życia chorych z przewlekłą niewydolnością serca znacząco się poprawiły. Wzrosło prawidłowe stosowanie leków, jednak terapię skojarzoną za pomocą inhibitorów ACE i β-adrenolityków otrzymuje wciąż nie więcej niż 60% chorych z niewydolnością serca. Jeszcze mniej pacjentów otrzymuje leczenie skojarzone z uwzględnieniem antagonistów receptora mineralokortykoidowego. Nie poprawiło się także rokowanie w rocznym okresie od hospitalizacji. ³⁸ Wciąż 30-40% chorych nie jest leczonych optymalnie.

Wprowadzenie nowej filozofii postępowania farmakologicznego, tj. leczenia skojarzonego hamującego nadmierną aktywację neurohormonalną oraz działającego na przyczyny niewydolności serca, a także zastosowanie nowatorskich metod leczenia interwencyjnego (resynchronizacja, kardiowertery-defibrylatory, urządzenia wspomagające pracę komór) zmieniły obraz kliniczny tej choroby. Wymienione osiągnięcia nie zwalniają jednak z traktowania pacjenta całościowo. Należy pamiętać, że nawet przy optymalnej, zgodnej z zaleceniami terapii z uwzględnieniem urządzeń wszczepialnych, zawsze mogą wystąpić dodatkowe czynniki prowadzące do zaostrzenia niewydolności serca. Leczenie ich na bieżąco, przestrzeganie zasad profilaktyki wtórnej i dobry kontakt z pacjentem to podstawy optymalnego postępowania. Ułatwieniem jest wprowadzenie właściwej organizacji opieki nad chorym z niewydolnością serca, na którą składają się specjalistyczne poradnie dla chorych z niewydolnością serca, programy pomocy domowej i poradnictwo telefoniczne. Istotną rolę w tym systemie odgrywa opieka pielęgniarska, prawidłowo prowadzona rehabilitacja oraz zastosowanie telemedycyny. Jak wykazano, zintegrowane programy leczenia niewydolności serca przyczyniły się do redukcji i skrócenia czasu hospitalizacji, zmniejszenia kosztów opieki oraz redukcji śmiertelności i poprawy jakości życia pacjentów.