Co znajdziesz w artykule?
  • Według wyników badań z ostatnich lat statyny pozytywnie wpływają na czynność śródbłonka naczyń, stabilizację blaszki miażdżycowej, wykazują efekt przeciwzapalny, przeciwzakrzepowy i profibrynolityczny
  • Ich działanie plejotropowe wykorzystuje się podczas leczenia onkologicznego o potencjale kardiotoksycznym i po jego zakończeniu. Trwają też badania nad wykorzystaniem statyn w leczeniu onkologicznym jako terapii uzupełniającej lub alternatywnej dla leczenia chemicznego
  • Ciekawym tematem do dalszych badań jest ponadto zastosowanie statyn w hamowaniu postępu wyniszczenia nowotworowego
Spis treści

Statyny są wskazane we wtórnej profilaktyce zdarzeń sercowo-naczyniowych, ponieważ zmniejszają ryzyko wystąpienia ponownych incydentów. Stosuje się je również w profilaktyce pierwotnej choroby niedokrwiennej serca (ChNS). Od opublikowania w 1994 roku wyników badania 4S statyny stały się głównymi lekami w kontroli zaburzeń lipidowych jako celu strategicznym redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Badania ostatnich lat nad statynami doprowadziły do wniosków, że poza działaniem hipolipemizującym

pozytywnie wpływają one na czynność śródbłonka naczyń, stabilizację blaszki miażdżycowej, wykazują efekt przeciwzapalny, przeciwzakrzepowy i profibrynolityczny. Działanie plejotropowe statyn wykorzystuje się w kardioprotekcji podczas terapii onkologicznej o potencjale kardiotoksycznym i po jej zakończeniu. W ostatnich latach rozpoczęto badania i dyskusję nad wykorzystaniem inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A w leczeniu onkologicznym jako terapii uzupełniającej leczenia chemicznego lub alternatywnej dla takiego postępowania. Ciekawym tematem do dalszych badań jest również zastosowanie statyn w hamowaniu postępu wyniszczenia nowotworowego, którego mechanizm nie został do końca dokładnie poznany, niemniej w wielu badaniach z udziałem cytokin prozapalnych wskazuje się na ich główną rolę w patomechanizmie kacheksji.

Celem artykułu jest zwrócenie uwagi na nowe możliwości zastosowania statyn w onkologii, a zwłaszcza w hamowaniu postępu kacheksji. W pracy przeanalizowano 42 pozycje piśmiennictwa z lat 2003-2022 dotyczące wykorzystania działania plejotropowego statyn.

Statyny – mechanizm działania i wskazania do stosowania

Statyny są inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), który bierze udział w produkcji cholesterolu. Wpływają głównie na zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL – low density lipoprotein) poprzez zwiększenie ekspresji receptorów LDL na hepatocytach wywołanej zahamowaniem syntezy cholesterolu i, co za tym idzie, poprzez wzmożone usuwanie cząstek LDL z krwi 1 . Leki te w mniejszym stopniu oddziałują na stężenie triglicerydów i cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL – high density lipoprotein).

Pierwszą statyną zastosowaną w lecznictwie była mewastatyna, wyizolowana w 1976 roku z pleśni Penicillium citrinum. Obecnie stosowane są dwie grupy statyn:

  • I grupa – statyny izolowane drogą mikrobiologiczną: lowastatyna, symwastatyna, prawastatyna
  • II grupa – statyny syntetyczne: atorwastatyna, fluwastatyna, rozuwastatyna, pitawastatyna.

Miejsce działania statyn w szlaku syntezy cholesterolu przedstawiono na rycinie 1.

Rycina 1. Szlak syntezy cholesterolu oraz miejsce działania statyn

Rycina 1. Szlak syntezy cholesterolu oraz miejsce działania statyn

Leki te różnią się między sobą wchłanianiem z przewodu pokarmowego, biodostępnością, wiązaniem z białkami osocza i sposobem wydalania z organizmu. Poza lowastatyną i symwastatyną, które są prolekami, podaje się je w postaci aktywnej. Wchłanianie waha się między 20% a 98%. Statyny, z wyjątkiem prawastatyny, która jest metabolizowana przez siarczanowanie, podlegają metabolizmowi wątrobowemu I fazy z udziałem enzymów CYP450. Za biotransformację atorwastatyny, lowastatyny i symwastatyny odpowiada w szczególności izoforma CYP3A4, fluwastatyna jest metabolizowana przy udziale CYP2C9, natomiast rozuwastatyna jest substratem CYP2C9 i CYP2C19 2, 3 .

Przed rozpoczęciem leczenia oznacza się aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT – alanine aminotransferase) i kinazy kreatynowej (CK – creatine kinase). Nie włączamy statyny, gdy aktywność AlAT przekracza trzykrotność, a CK czterokrotność górnej granicy normy. Nie ma konieczności monitorowania czynności wątroby podczas przewlekłego leczenia inhibitorami HMG-CoA. Badania te, jak również oznaczenie kinazy kreatynowej wykonujemy tylko w momencie wystąpienia objawów niepożądanych wskazujących na uszkodzenie wątroby czy miopatię.

Większe ryzyko toksycznego działania statyn występuje w przypadku jednoczesnego stosowania azolowych leków przeciwgrzybiczych, antybiotyków makrolidowych (erytromycyny i klarytromycyny), gemfibrozylu, cyklosporyny, takrolimusu, werapamilu, amiodaronu, digoksyny, antagonistów witaminy K (VKA – vitamin K antagonist), leków przeciwdepresyjnych (wenlafaksyny, fluoksetyny, sertraliny), benzodiazepin, leków przeciwhistaminowych, inhibitorów proteazy HIV, soku grejpfrutowego czy alkoholu. Natomiast stosowanie kurkuminy pozwala na zmniejszenie objawów miopatii poprzez blokowanie szlaku zapalnego jądrowego czynnika transkrypcyjnego κB (NF-кB – nuclear factor κB), co w konsekwencji powoduje obniżenie stężenia cytokin zapalnych, takich jak interleukina 6 (IL6) i czynnik martwicy nowotworu α (TNFα – tumor necrosis factor α) 4 .

W tabeli 1 przedstawiono najczęstsze stany chorobowe i inne czynniki predysponujące do zwiększonego ryzyka wystąpienia miopatii 5 .

Tabela 1. Główne stany chorobowe i inne czynniki predysponujące do zwiększonego ryzyka wystąpienia miopatii5

Tabela 1. Główne stany chorobowe i inne czynniki predysponujące do zwiększonego ryzyka wystąpienia miopatii5

U chorych leczonych statyną występuje zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 i zaburzeń tolerancji glukozy. Jest to spowodowane zakłóceniem szlaków mitochondrialnych na drodze różnych mechanizmów, m.in. zmniejszenia fosforylacji oksydacyjnej mitochondriów oraz wzrostu stresu oksydacyjnego 6 . Ryzyko wystąpienia zaburzeń gospodarki węglowodanowej jest większe w przypadku stosowania silniejszych statyn w dużych dawkach, jak również u osób z innymi czynnikami ryzyka cukrzycy, takimi jak otyłość, insulinooporność czy obciążenie rodzinne.

Najlepszy efekt hipolipemizujący można zaobserwować w pierwszych tygodniach przyjmowania statyny. Podwojenie dawki nie podwaja już działania hipolipemizującego.

Leki te są wskazane we wtórnej profilaktyce wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych, ponieważ zmniejszają ryzyko ponownych incydentów. Stosuje się je również w profilaktyce pierwotnej ChNS 1 . Od roku 1988, kiedy po raz pierwszy wydano amerykańskie wytyczne dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych pod nazwą National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP), główną taktyką mającą na celu zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego stała się kontrola stężenia cholesterolu frakcji LDL. W badaniach Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) oraz w Coronary Drug Project udowodniono zależność pomiędzy stężeniem cholesterolu LDL a ryzykiem sercowo-naczyniowym. W kolejnym, przełomowym badaniu Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), którego wyniki opublikowano w 1994 roku, wykazano, że stosowanie symwastatyny zredukowało o 42% umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych i o 30% całkowitą śmiertelność. Kolejne badania kliniczne z zastosowaniem statyn potwierdziły wyniki badania 4S. Statyny stały się głównymi lekami w kontroli zaburzeń lipidowych – celu strategicznym redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego, co zawarto w trzeciej wersji wytycznych ATP (ATP III) opublikowanych w 2001 roku 7, 8 .

Kolejne badania przyniosły obserwacje dotyczące plejotropowego, niezależnego od hipolipemizującego, działania statyn. W badaniu Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) udowodniono, że intensywne leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg/24 h i prawastatyną w dawce 40 mg/24 h chorych z ostrym zespołem wieńcowym przynosi istotne korzyści w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego, prowadząc do regresji zmian miażdżycowych w naczyniach. W badaniu A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden (ASTEROID) zaobserwowano regresję zmian miażdżycowych w naczyniach w trakcie stosowania rozuwastatyny, która oprócz obniżania stężenia cholesterolu frakcji LDL wpływała również znamiennie statystycznie na podwyższenie stężenia cholesterolu frakcji HDL w surowicy 7 .

Działanie plejotropowe statyn

Badania te i inne z ostatnich lat nad statynami doprowadziły do wniosków, że poza działaniem hipolipemizującym leki te pozytywnie wpływają na czynność śródbłonka naczyń, stabilizację blaszki miażdżycowej, wykazują efekt przeciwzapalny, przeciwzakrzepowy i profibrynolityczny.

Ochronne działanie na śródbłonek naczyniowy polega na pobudzaniu procesów jego regeneracji, co wzmaga aktywność tlenku azotu w jego komórkach. Statyny aktywują również migrację komórek sąsiadujących z miejscem uszkodzenia oraz zwiększają uwalnianie komórek macierzystych endotelium ze szpiku kostnego, pobudzając procesy angiogenezy 9 . Rozkurczowe działanie śródbłonkowego tlenku azotu koryguje dysfunkcję śródbłonka we wczesnym etapie aterogenezy i przyczynia się do redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez obniżenie ciśnienia tętniczego. Poprawa czynności śródbłonka następuje szybciej niż działanie hipolipemizujące statyn, za co prawdopodobnie odpowiada wzrost ekspresji syntazy tlenku azotu w komórkach śródbłonka pod wpływem tych leków 7, 10 .

Stabilizujące działanie statyn na blaszkę miażdżycową polega na zmniejszeniu zawartości lipidów w jej rdzeniu, hamowaniu utleniania cząstek LDL i powstawania komórek piankowatych. Statyny wydają się zmniejszać stężenie metaloproteinaz macierzy, które są częściowo odpowiedzialne za degradację kolagenu, co prowadzi do destabilizacji blaszek miażdżycowych 9 . Hamują syntezę białek Ras i Rho związanych z trifosforanem guanozyny, które są odpowiedzialne za proliferację komórek mięśni gładkich w blaszce miażdżycowej, co zmniejsza przerost ściany naczynia 7 .

Działanie przeciwzapalne statyn polega na hamowaniu aktywności makrofagów produkujących enzymy proteolityczne, pobudzaniu pomocniczych limfocytów Th2 produkujących cytokiny przeciwzapalne. Leki z tej grupy zmniejszają również ekspresję cząsteczek adhezyjnych, takich jak cząsteczki adhezji międzykomórkowej 1 (ICAM1 – intercellular cell ad­hesion molecule 1), selektyna E czy selektyna P. Statyny obniżają również stężenie białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein) 9 .

Działanie na układ krzepnięcia polega na wstrzymywaniu agregacji płytek krwi, nasilaniu ekspresji trombomoduliny na powierzchni komórek, hamowaniu powstawania trombiny, zmniejszaniu stężenia czynników VII, Va i czynnika von Willebranda, spowalnianiu aktywacji czynnika XIII oraz protrombiny. Inhibitory HMG-CoA zwiększają aktywność fibrynolityczną osocza poprzez nasilenie ekspresji tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA – tissue plasminogen activator) 9, 10 .

Statyny w kardioprotekcji

Jak już wspomniano, działanie plejotropowe statyn wykorzystuje się w kardioprotekcji podczas leczenia onkologicznego potencjalnie kardiotoksycznego, tj. z użyciem antracyklin (ANT), trastuzumabu, radioterapii na klatkę piersiową, oraz po zakończeniu takiej terapii. Wzrost zachorowalności na raka piersi w połączeniu z lepszymi wskaźnikami wykrywalności nowotworu we wczesnym stadium i skuteczniejszym leczeniem spowodowały wzrost populacji ozdrowieńców. Jednocześnie jest to grupa osób bardziej narażonych na wystąpienie chorób sercowo-naczyniowych (CVD – cardiovascular disease). Częstość występowania zaburzeń czynności serca związanych z terapią przeciwnowotworową (CTRCD – cancer therapy-related cardiac dysfunction) wynosi 9-26% po leczeniu ANT, 13-17% po zastosowaniu trastuzumabu i 27-34% po terapii synchronicznej (ANT i trastuzumab). Kardiotoksyczne działanie ANT polega prawdopodobnie na wywoływaniu stresu oksydacyjnego, a tworzące się reaktywne formy tlenu i toksyczne rodniki hydroksylowe uszkadzają kardiomiocyty 11 .

Obecnie w kardioprotekcji wykorzystuje się leki z grupy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI – angiotensin-converting enzyme inhibitor), np. ramipryl, enalapryl, lizynopryl, peryndopryl; antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II (ARB – angiotensin receptor blockers), takich jak walsartan, telmisartan; β-adrenolityki i statyny 12 . Szczególne znaczenie mają one w toksyczności subklinicznej, zdefiniowanej jako bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF – left ventricle ejection fraction) czy wzrost markerów uszkodzenia mięśnia serca, ponieważ hamują remodeling mięśnia komór i przeciwdziałają stresowi oksydacyjnemu. Trwają badania oceniające zapobieganie antracyklinowej toksyczności sercowo-naczyniowej, w których stosuje się atorwastatynę w dawce 40 mg/24 h u chorych we wczesnym stadium raka piersi lub z chłoniakiem leczonych antracykliną, z prawidłową frakcją wyrzutową lewej komory. Prowadzone są również badania z zastosowaniem symwastatyny w profilaktycznej kardioprotekcji 11 .

Statyny w leczeniu onkologicznym

Jak już zasygnalizowano, w ostatnich latach rozpoczęto badania i dyskusję nad wykorzystaniem statyn w leczeniu onkologicznym jako terapii uzupełniającej leczenie chemiczne lub alternatywnej do takiego postępowania. Intensywnym badaniom podlega mechanizm wywoływania przez statyny programowanej śmierci komórki nowotworowej indukowanej szlakiem mitochondrialnym. W mitochondriach statyny (głów­nie statyny lipofilne) hamują funkcjonowanie łańcucha oddechowego, rozprzęgają fosforylację oksydacyjną, prowadząc do obniżenia potencjału błonowego, co może powodować zwiększoną przepuszczalność wewnętrznej błony mitochondrialnej i inicjować programowaną śmierć komórki. Prawdo­podobnie skutkuje to utratą szczelności zewnętrznej błony mitochondriów i zwiększeniem objętości macierzy mitochondrialnej, zwanym pęcznieniem mitochondriów (mitochondrial swelling). Powoduje to wypływ cytochromu c z przestrzeni międzybłonowej i aktywację szlaku kaspazy 9, uruchamiającej kaskadę proteolitycznych enzymów.

Największą toksyczność w stosunku do mitochondriów wykazują symwastatyna i lowastatyna. Indukcja apoptozy komórek nowotworowych tym szlakiem w przyszłości może się przyczynić do opracowania nowych metod leczenia onkologicznego z wykorzystaniem statyn 13 .

Wiele badań z ostatnich lat i miesięcy pokazuje, że statyny mogą hamować wzrost różnych typów komórek rakowych, w tym raka trzustki, żołądka, piersi, nerki, raka wątrobowokomórkowego, międzybłoniaka, białaczki, szpiczaka i glejaka wielopostaciowego 14, 15 .

Segev i wsp. na podstawie licznych badań retrospektywnych oceniali wpływ statyn na ryzyko wystąpienia raka endometrium, powstawanie przerzutów czy ogólne przeżycie. W wielu badaniach wykazywano związek między zmniejszeniem ryzyka nowotworu endometrium a stosowaniem statyn, część wyników była jednak nieistotna statystycznie. Zaobserwo­wano trend dłuższego przeżycia pacjentek z rakiem endometrium przyjmujących statyny, ale te wyniki są niejednoznaczne i wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach 15 . Z kolei Mormile wskazuje na możliwość zastosowania statyn w przezwyciężeniu oporności na chemioterapię w raku jajnika 16, 17 .

Ali i wsp. udowodnili, że atorwastatyna hamuje ekspresję genu CAV1 w guzach niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC – non-small cell lung cancer) w hodowli komórkowej i w modelach in vivo. Białko kodowane przez ten gen jest głównym składnikiem błon plazmatycznych kaweoli, które znajdują się w większości typów komórek i zapoczątkowują etap inicjowania postępu cyklu komórkowego. W nowotworach złośliwych jego ekspresja jest powiązana ze wzrostem guza i zdolnością do tworzenia przerzutów. Reakcja na statynę jest bardziej wyrażona w komórkach NSCLC opornych na inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI – tyrosine kinase inhibitors), co mogłoby się przyczynić do poprawy odpowiedzi na leczenie u chorych otrzymujących TKI, dłuższego przeżycia wolnego od progresji i wydłużenia czasu przeżycia całkowitego. Autorzy sugerują alternatywną drogę podawania statyn w postaci inhalacji wziewnych, co zwiększyłoby biodostępność tych leków, powodowało ich wyższe stężenie w tkance płucnej i dawało możliwość stosowania mniejszych dawek w porównaniu z aplikacją doustną 18 .

W raku piersi szczególne korzyści mogą odnieść kobiety z dodatnim receptorem hormonalnym. Li i wsp. sugerują, by w przyszłości ocenić zależność pomiędzy wielkością spadku stężenia cholesterolu frakcji LDL a odpowiedzią nowotworu na leczenie inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A 19 .

Część autorów sygnalizuje również, że stosowanie statyn lipofilnych, takich jak lowastatyna, fluwastatyna, symwastatyna i atorwastatyna, było skorelowane z redukcją ryzyka zachorowania na raka jelita grubego poprzez mechanizm niezwiązany ze stężeniem lipidów 20, 21 .

Gaber i wsp. przeanalizowali badania populacji duńskiej z lat 1995-2007 z rakiem płuca, która przyjmowała statyny. Zaobserwowali zmniejszoną o 15% śmiertelność wśród chorych przyjmujących leki z tej grupy 22 .

Zastosowanie statyn w kacheksji nowotworowej

Kacheksja nowotworowa jest to zespół objawów o podłożu wieloczynnikowym, prowadzących do ciągłej utraty masy mięśni szkieletowych (z redukcją masy tłuszczowej lub bez niej) wskutek ujemnego bilansu białkowego i energetycznego, która nie może być w pełni odwrócona przez standardowe żywienie, co w konsekwencji powoduje osłabienie, utratę apetytu, niedokrwistość i gorszą odpowiedź na leczenie. Zaburzenie to jest zbyt rzadko rozpoznawane, oceniane i kontrolowane zarówno podczas terapii systemowej nowotworów, jak i w trakcie późniejszego leczenia objawowego, ponieważ nie określono dokładnych kryteriów diagnostycznych, klasyfikacji i skutecznych metod przeciwdziałania jego wystąpieniu i skutkom.

Mechanizm powstawania wyniszczenia nowotworowego nie został do końca dokładnie poznany, ale wiele badań z udziałem cytokin prozapalnych wskazuje na ich główną rolę w patomechanizmie kacheksji 23, 24 . Do cytokin tych należą: IL1, IL6 i TNFα. Interleukina 1 to jedna z najwcześniej odkrytych cytokin. Wspólnie z TNFα i IL6 stanowi grupę głównych cytokin prozapalnych. Grupa ta obejmuje co najmniej 10 cząsteczek, ale ze względu na podobieństwo działania (m.in. aktywowanie tego samego receptora) są one wymieniane jako jedna interleukina – IL1. Komórkami wydzielającymi IL1 są przede wszystkim monocyty i makrofagi, ale również komórki śródbłonka, mezangium, keratynocyty, chondrocyty, komórki Langerhansa i komórki gleju. Czynnikami stymulującymi jej uwalnianie są bakterie, wirusy, drożdże, egzotoksyny i endotoksyny (znajdujące się w ścianie bakterii Gram(–) – najsilniejszy czynnik stymulujący wydzielanie IL1), TNF, fragmenty dopełniacza, IL1, IL2, IL3, IL12, lektyny, muramylodipeptyd 25 .

Czynnik martwicy nowotworu α jest wytwarzany początkowo jako forma błonowa, przede wszystkim przez monocyty i makrofagi, pod wpływem metaloproteinazy TACE (TNFα-conver­ting enzyme) jest uwalniany do otoczenia. Należy do głównych cytokin odpowiedzi immunologicznej. Jego działanie na komórki docelowe jest uzależnione od ilości wydzielanego czynnika. Duże stężenia TNFα wyrzucone do krwi powodują wystąpienie objawów wstrząsu, ostrej niewydolności oddechowej, zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC – disseminated intravascular coagulation), gorączki i krwotoku do nadnerczy. Małe ilości czynnika wydzielane przez długi czas powodują hepatosplenomegalię, insulinooporność, zmiany zapalne ścian tętnic, kacheksję oraz jadłowstręt 25 .

Cytokiny te indukują oporność podwzgórza na grelinę, najważniejszego hormonu pobudzającego łaknienie. Do innych hormonów w układzie anoreksogenicznym należą: leptyna, insulina i glukagonopodobny peptyd typu 1 (GLP1 – glucagon-like peptide 1).

Oprócz anoreksji nowotworowej również liczne zaburzenia metaboliczne przyczyniają się do wyniszczenia nowotworowego. Może dochodzić do zwiększenia syntezy białek ostrej fazy: CRP, fibrynogenu, α1-antytrypsyny, białka podobnego do parathormonu (PTHrP – parathyroid hormone-related protein), co aktywuje cytokiny prozapalne i, co więcej, powoduje hiperkalcemię, dodatkowo hamuje apetyt. Insulino­opor­ność, nieefektywne procesy energetyczne, jak zużycie glukozy w procesie glikolizy tlenowej i glikolizy beztlenowej, prowadzącym do nagromadzenia się mleczanu w mięśniach i erytrocytach poprzez ekspresję czynnika indukowanego hipoksją 1 (HIF1 – hypoxia-inducible factor 1), glukoneogeneza mleczanu w wątrobie, zwiększenie katabolizmu mięśni i tkanki tłuszczowej dodatkowo powodują ujemny bilans białkowy i energetyczny, pogłębiając kacheksję 24, 26, 27 .

W farmakoterapii wyniszczenia nowotworowego udowodnioną skuteczność i najczęściej zastosowanie mają:

  • octan megestrolu – stosowany w dawce 400-800 mg/24 h
  • deksametazon – podawany w dawce 4 mg 2 ×/24 h przez 14 dni
  • metyloprednizolon – stosowany w dawce 16 mg 2 ×/24 h przez 7 dni
  • niesteroidowe leki przeciwzapalne, np. ibuprofen 400 mg 3 ×/24 h, celekoksyb
  • kwas eikozapentaenowy (EPA) – podawany w dawce 1,5-2 g/24 h, zmniejsza stężenie prozapalne cytokin i tłumi proteolizę mięśni indukowaną ubikwityną; jest skuteczny przy zastosowaniu razem z kwasem dokozaheksaenowym (DHA) w stosunku 2 : 1
  • prokinetyki, jak metoklopramid, u chorych z dyspepsją i gastroparezą 26 .

Obiecujące badania nad kontrolą kacheksji nowotworowej przynosi lek o działaniu immunomodulującym – talidomid, obecnie stosowany głównie w terapii szpiczaka mnogiego, który hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych, cyklooksygenazy 2, kompleksu białkowego NF-κB oraz angiogenezę. Przyrost masy ciała można zaobserwować już po 4 tygodniach przyjmowania, ale wciąż nie ma wystarczających danych, by zalecać ten lek w hamowaniu kacheksji 26 . Trwają również badania nad zastosowaniem pochodnej talidomidu, tj. lenalidomidu.

Bae i wsp. w swoich najnowszych badaniach udowodnili większą skuteczność korzenia Paeonia lactiflora w przywracaniu masy mięśniowej myszy z rakiem okrężnicy niż progestagenów. Suszony korzeń Paeonia lactiflora Pall. (Radix Paeoniae) jest stosowany w krajach azjatyckich w leczeniu wielu chorób zapalnych. Autorzy zauważają, że zwiększona aktywność kompleksu NF-κB w tkance mięśniowej chorych osobników inicjowana przez cytokiny prozapalne surowicy warunkuje wzrost ich ekspresji w mięśniach i stymuluje ich proteolizę szlakiem ubikwityna–proteasom. Wykazali spadek ekspresji NF-κB w mięśniach myszy i przywrócenie ich masy oraz funkcji pod wpływem stosowania korzenia piwonii, co daje szanse na opracowanie nowego środka w leczeniu kacheksji nowotworowej 28 .

Ostatnie lata przyniosły nieoczekiwane doniesienia dotyczące możliwości zastosowania ACEI i β-adrenolityków w kacheksji nowotworowej poprzez wpływ na hamowanie wytwarzania TNFα (ACEI), jak również zmniejszenie dziennego wydatku energetycznego (β-adrenolityki). Aplikowanie angiotensyny II szczurom powodowało znaczny spadek beztłuszczowej masy ciała poprzez wywoływanie katabolizmu białek mięśniowych szlakiem ubikwityna–proteasom. W innych badaniach in vitro angiotensyna II hamowała również syntezę białek w miotubach myszy 29 .

Ciekawym tematem do dalszych badań jest także zastosowanie statyn w hamowaniu postępu wyniszczenia nowotworowego. Statyny to grupa leków, które w hospicjach i na oddziałach paliatywnych są odstawiane w pierwszej kolejności jako te, które nie przynoszą zauważalnych korzyści w poprawie stanu zdrowia chorych, nie łagodzą uporczywych objawów, a nawet panuje powszechna opinia o ich szkodliwym wpływie na stan wyniszczonych narządów.

Już w 2003 roku Muscaritoli i wsp. badali wpływ symwastatyny na kontrolę kacheksji nowotworowej u szczurów, wykorzystując wiedzę na temat przeciwzapalnego działania statyn. Lek podawano 11 z 29 szczurów z zaszczepionym guzem wątrobiaka AH-130 (grupa TB), w grupie kontrolnej było 18 szczurów, 6 z nich otrzymało też tę samą dawkę symwastatyny co w grupie TB. Podanie statyny indukowało postęp spadku masy ciała wszystkich badanych tkanek chorych szczurów, jak również spowodowało zahamowanie przerostu śledziony. W grupie kontrolnej nie zaobserwowano wpływu leku na żywotność szczurów, zwiększenie apetytu i masę narządów z wyjątkiem serca, którego masa znacznie się zmniejszyła. Pomiędzy poziomem dehydrogenazy mleczanowej, aminotransferazy asparaginowej, aminotransferazy alaninowej i kinazy kreatynowej w surowicy nie wykazano istotnych różnic w porównaniu z grupą kontrolną. Na podstawie uzyskanych wyników badań autorzy doszli do wniosku, że symwastatyna nie przeciwdziałała kacheksji nowotworowej u szczurów, a nawet pogorszyła odpowiedź gospodarza na nowotwór, zwłaszcza u młodszych osobników, prawdopodobnie w wyniku zwiększenia podatności tkanek na czynniki kataboliczne. Nie dokonywano pomiaru czynnika martwicy nowotworu, nie przewidywano wpływu symwastatyny na aktywność TNFα w surowicy. Autorzy wysnuli hipotezę, że zwiększona utrata masy mięśni u szczurów leczonych statyną jest spowodowana uwrażliwieniem tkanek gospodarza na cytotoksyczną aktywność TNFα wskutek hamowania aktywacji szlaku NF-κB 30 . Jądrowy czynnik transkrypcyjny κB jest kompleksem białkowym, który występuje w komórkach zwierzęcych. Indukuje ekspresję genów prozapalnych, ma również wpływ na ekspresję genów przeciwzapalnych i pobudzenie apoptozy leukocytów podczas odpowiedzi immunologicznej. Szlak NF-κB reguluje prozapalne wytwarzanie cytokin, między innymi IL1 i TNFα, oraz przeżycie komórek w procesie zapalnym. Może chronić przed stanem zapalnym, jak również przedłużać czas jego trwania na drodze ciągłej aktywacji leukocytów, działając poprzez kontrolowanie sprzężenia zwrotnego stanu zapalnego. Zaburzenia w regulacji NF-κB są powiązane z ryzykiem rozwoju nowotworów, zapaleniami, chorobami z autoagresji i wstrząsem septycznym 31, 32 . Jednocześnie udowodniono, że symwastatyna zapobiega powiększeniu śledziony i wpływa na zmniejszenie zapalnej odpowiedzi immunologicznej w reakcji na pojawienie się nowotworu 30 .

Hamowanie reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A powoduje również zmniejszenie syntezy związków niesterolowych, takich jak ubichinon (koenzym Q), który jest przeciwutleniaczem i składnikiem mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Czynnik ten zmniejsza apoptozę indukowaną przez kaspazę 3, hamując aktywację tego enzymu, którego ekspresja znacząco wzrasta na początku śmierci komórki. Wynika z tego, że spadek stężenia ubichinonu może także mieć wpływ na zwiększoną utratę masy mięśni u szczurów poddanych ekspozycji na symwastatynę 30 . Molfino i wsp. udowodnili zmniejszenie nasilenia bólu mięśni o 40% po ekspozycji na koenzym Q, co w przyszłości może się przyczynić do jego stosowania razem z lekami wywołującymi miopatie, między innymi statynami 33 .

Palus i wsp. 34 zaobserwowali, że symwastatyna podawana szczurom z rakiem wątroby Yoshida AH-130 zmniejsza utratę beztłuszczowej masy ciała w wyniszczeniu nowotworowym, natomiast nie wpływa na przyjmowanie pokarmu lub spontaniczną aktywność szczurów z grupy kontrolnej albo zakażonych nowotworem, co sugeruje brak wpływu statyny na poprawę jakości życia. Zwierzęta były obserwowane przez 14 dni. Lek podawano przez zgłębnik do żołądka. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu leczenia symwastatyną na wzrost guza, ale wykazano zależną od dawki redukcję śmiertelności osobników. Jedynie podawanie leku w dużej dawce powodowało zmniejszenie utraty masy tłuszczowej ciała. Symwastatyna nie miała znaczącego wpływu na masę narządów u zwierząt z grupy kontrolnej, ale pod wpływem leczenia zwiększyła się masa tkanek u szczurów z nowotworem. Odnosząc się do badania Muscaritolego i wsp. 30 , autorzy powyższego doświadczenia zasugerowali, że powodem braku korzystnego efektu po aplikacji symwastatyny było podawanie jej szczurom w alkoholu, co dość szybko indukowało wrzody i krwawienie z żołądka, a ponadto wpływało negatywnie na efekt końcowy doświadczenia 34 . Autorzy tego badania zanotowali także, że poprawiła się czynność serca u osobników z rakiem wątroby, u których doszło do pogorszenia pracy serca, w porównaniu z grupą bez nowotworu. Stosowanie symwastatyny istotnie poprawiło LVEF przy dawce 1, 10 lub 20 mg/kg/24 h, podczas gdy podawanie dawki 0,1 mg/ kg/24 h nie przynosiło wyniku istotnego statystycznie. Inte­resujące, że także u osobników zdrowych najwyższa dawka symwastatyny spowodowała wzrost LVEF 34 .

Na podstawie powyższych obserwacji autorzy konkludują, że zmniejszenie śmiertelności w grupie gryzoni chorych poddanych leczeniu statyną jest wynikiem spowolnienia procesu kacheksji i poprawy funkcji serca pod wpływem leku 35 . Wiadomo, że skutki wyniszczenia nowotworowego negatywnie oddziałują na serce. Mechanizm powstawania zaburzeń pracy tego organu w kacheksji nowotworowej przyciąga ostatnio uwagę wielu badaczy. Costelli i wsp. 35 sugerują aktywację rozkładu miocytów zależnego od Ca2+. Kompleks NF-κB i szlak ubikwityna–proteasom odgrywają kluczową rolę w remodelingu serca aktywowanym przez kacheksję 36 . Badacze zaznaczają również wpływ angiotensyny II i cytokin prozapalnych, co zostało omówione w innych częściach pracy. Charakterystyczna jest postępująca utrata masy mięśnia lewej komory, mogą też wzrastać wyniki biochemicznych markerów uszkodzenia serca, ale trudno jednoznacznie stwierdzić, w jakim stopniu faktycznie odzwierciedlają one remodeling tego narządu. Zmiany te występują niezależnie od zaburzeń wywołanych pierwotną dysfunkcją serca czy powikłaniami po radio- i chemioterapii 37, 38 . U chorych, którzy zmarli z powodu wyniszczenia nowotworowego, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej, które zmarły na skutek innych powikłań raka, stwierdzono zmniejszoną masę serca o 25,6% oraz zmniejszoną grubość ściany lewej komory o 12,1% 39 . Symwastatyna miałaby zwiększać produkcję tlenku azotu i przeciwdziałać stresowi oksydacyjnemu. Poprawia masę serca i jego funkcję, wydłużając przeżycie kardiomiocytów 37 . Natomiast u pacjentów z kacheksją i niewydolnością serca postępująca utrata masy i siły mięśniowej jest szybsza, jeśli występują również nowotwór w stadium terminalnym, marskość wątroby lub przewlekła choroba nerek; dla tych chorych spowolnienie procesu utraty masy mięśni i poprawa sprawności funkcjonalnej mają ogromne znaczenie 40 . Babcook i wsp. wykazali, że synergistyczne zastosowanie symwastatyny i metforminy w opornym na kastrację raku stercza powoduje oprócz zahamowania rozrostu guza pierwotnego tego gruczołu również tworzenie przerzutów do kości, kacheksję i niewydolność biochemiczną organów 41 . Wiele dowodów wskazuje, że cukrzyca typu 2 i hipercholesterolemia związane z otyłością są czynnikiem ryzyka rozwoju zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Terapia tymi lekami zmniejsza prawdopodobieństwo nawrotu choroby oraz ryzyko powikłań po operacji i radioterapii, a także wyniszczenie nowotworowe. Ponadto biorąc pod uwagę, że docetaksel, stosowany jako pierwsza linia chemioterapii w opornym na kastrację raku gruczołu krokowego, powoduje wiele działań niepożądanych i jest źle tolerowany przez chorych z powodu zaawansowanego wieku, chorób współistniejących i zmniejszonych rezerw szpiku kostnego, w przyszłości statyny mogą stanowić obiecującą alternatywę dla leczenia specjalistycznego, leczenie wspomagające lub objawowe zapobiegające kacheksji w tej chorobie 41, 42 .

Podsumowanie

W ostatnim czasie zmienia się spojrzenie wielu badaczy i lekarzy na statyny. Do tej pory leki te zalecane jedynie w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych obecnie zaczynają znajdować zastosowanie w kardioprotekcji w trakcie leczenia chemio- i radioterapią potencjalnie kardiotoksyczną. Pojawia się także, zwłaszcza w ostatnim czasie, wiele badań potwierdzających ich skuteczność jako leków wspomagających w terapii nowotworów poprzez wykorzystywanie ich działania plejotropowego. Nowym kierunkiem badań nad statynami jest ich wpływ na spowolnienie procesów wyniszczenia nowotworowego i zapobieganie remodelingowi serca aktywowanemu przez kacheksję, co przekłada się na wydłużenie życia i zmniejszenie natężenia uciążliwych objawów. Potrzeba jeszcze wielu udokumentowanych badań i współpracy klinicystów kardiologów, onkologów i lekarzy medycyny paliatywnej, aby statyny w przyszłości mogły być z powodzeniem stosowane u pacjentów onkologicznych.

Abstract

New uses of statins and options for their use in palliative medicine

Statins are inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase, an enzyme that controls the production of cholesterol. Statins mostly help to reduce the LDL cholesterol fraction with less effects on triglyceride and HDL cholesterol levels. The use of statins is also recommended for the secondary prevention of cardiovascular events and reducing the risk of new episodes. They are also used for the prevention of primary myocardial ischemia. Recent research studies into statins have shown that in addition to lipid-lowering effects, statins also have beneficial effects on the vascular endothelium, stabilize atherosclerotic plaque as well as have anti-inflammatory, anti-thrombotic and profibrinolytic properties. The pleiotropic effects of statins are used to provide cardioprotection during and after potentially cardiotoxic cancer therapy. The recent years have seen the first studies and discussions concerning the use of statins in patients undergoing cancer therapy as a supplementary treatment option or an alternative to chemotherapy. The use of statins for reducing the rate of cancer-associated cachexia.

Piśmiennictwo
  1. 1. Dobrowolski P, Prejbisz A, Cybulska B i wsp. Dyslipidemie. W: Gajewski P, Jaeschke R (red.). Interna Szczeklika 2023. Kraków: Medycyna Praktyczna, 2023:163-175
  2. 2. Wytyczne ESC/EAS dotyczące postępowania w dyslipidemiach: jak dzięki leczeniu zaburzeń lipidowych obniżyć ryzyko sercowo-naczyniowe 2019. Zeszyty edukacyjne. Kardiologia Polska 2020;3
  3. 3. Sahebkar A, Cicero A, Di Giosia P, et al. Pathophysiological mechanisms of statin‐associated myopathies: possible role of the ubiquitin‐proteasome system. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2020;11(5):1177-86
  4. 4. Sahebkar A, Saboni N, Pirro M, et al. Curcumin: An effective adjunct in patients with statin‐associated muscle symptoms? Cachexia Sarcopenia Muscle 2017;8(1):19-24
  5. 5. Starzyk K, Wożakowska-Kapłon B. Muscle symptoms on statins – facts, myths, reality, and expert statements. Folia Cardiologica 2015;10(5):354-60
  6. 6. Mollazadeh H, Tavana E, Fanni G, et al. Effects of statins on mitochondrial pathways. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2021;12(2):237-51
  7. 7. Mays ME, Dujovne CA. Pleiotropic Effects: Should Statins Be Considered an Essential Component in the Treatment of Dyslipidemia? Current Atherosclerosis Reports 2008;10:45-52
  8. 8. Wytyczne ESC 2021 dotyczące prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego w praktyce klinicznej. Zeszyty edukacyjne. Kardiologia Polska 2021;5
  9. 9. Gąsior M, Czekaj AD, Przybylska K i wsp. Plejotropowe działanie statyn. Choroby Serca i Naczyń 2008;5(3):141-5
  10. 10. Kamai T, Metsumoto N, Koitabashi Y, et al. Pleiotropic effects of 3hydroxy-3-mehtyl-glutaryl-coenzyme A reductase inhibitors: candidate mechanisms for antilipid deposition in blood vessels. Curr Med Chem 2005;3:195-201
  11. 11. Padegimas A, Clasen S, Ky B. Cardioprotective strategies to prevent breast cancer therapy-induced cardiotoxicity. Trends in Cardiovascular Medicine 2019;22(18):1-7
  12. 12. Schab K, Stec R. Powikłania leczenia onkologicznego. W: Ciałkowska-Rysz A, Dzierżanowski T (red.). Medycyna Paliatywna. Poznań: Termedia, 2019:380-5
  13. 13. Broniarek I, Jarmuszkiewicz W. Statyny a mitochondria. Postępy Biochemii 2016;62(2):77-84
  14. 14. Huffman BM, Jin Z, Hartgers ML. Statin Use Shows Increased Overall Survival in Patients Diagnosed With Pancreatic Cancer A Meta-Analysis. Pancreas 2019;48(4):22-3
  15. 15. Segev Y, Gemer O, Helpman L, et al. An Israeli Gynecologic Oncology Group study of statin use and endometrial cancer prognosis. Gynecology Obstetrics 2020:148(1):79-86
  16. 16. Mormile R. Statin Therapy and Survival among Women with Ovarian Cancer: how much of it Is True? Pathology & Oncology Research 2019. https://doi.org/10.1007/s12253-019-00729-7
  17. 17. Wang Y, Ren F, Song Z, et al. Statin use and the risk of ovarian and endometrial cancers: a meta-analysis. Wang et al. BMC Cancer 2019;19:1-10
  18. 18. Ali A, Levantini E, Fhu CW, et al. CAV1 – GLUT3 signaling is important for cellular energy and can be targeted by Atorvastatin in Non-Small Cell Lung Cancer. Theranostics 2019;9(21):6157-74
  19. 19. Li YR, Ro V, Steel L, et al. Impact of long-term lipid-lowering therapy on clinical outcomes in breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment 2019;176:669-77
  20. 20. Ibánez-Sanz G, Díez-Villanueva A, Riera-Ponsati M, et al. Mendelian randomization analysis rules out disylipidaemia as colorectal cancer cause. Scientific Reports 2019;9:1-8
  21. 21. Li Y, He X. Statin uses and mortality in colorectal cancer patients: An updated systematic review and meta‐analysis. Cancer medicine 2019;3305-13
  22. 22. Gaber O, Eldessouki I, Hassan R, et al. Retrospective Study of the Effect of Statins on the Outcome of Lung Cancer Patients, University of Cincinnati Experience. Asian Pac J Cancer Prev 2019;20(8):2391-6
  23. 23. Fearon K, Strasser F, Anker SD, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol 2011;12:489-95
  24. 24. Chasena M, Bhargavaa R, Hirschman S. Immunomodulatory agents for the treatment of cachexia. Curr Opin Support Palliat Care 2014;8(4):328-33
  25. 25. Gołąb J, Jakóbisiak M, Zagożdżon R i wsp. Cytokiny. W: Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W (red.). Immunologia. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2005:196-248
  26. 26. Dzierżanowski T. Wyniszczenie i znużenie nowotworowe. W: Ciałkowska-Rysz A, Dzierżanowski T (red.). Medycyna Paliatywna. Poznań: Termedia, 2019:266-86
  27. 27. Mendes MC, Pimentel GD, Costa FO, et al. Molecular and neuroendocrine mechanisms of cancer cachexia. J Endocrinol 2015;226:R29-R43
  28. 28. Bae T, Janga J, Leea H, et al. Paeonia lactiflora root extract suppresses cancer cachexia by downregulating muscular NF-κB signalling and muscle-specific E3 ubiquitin ligases in cancer-bearing mice. Journal of Ethnopharmacology 2020;246:1-15
  29. 29. Grabiec K, Burchert M, Milewska M, et al. Systemic and local mechanisms leading to cachexia in cancer. Postepy Hig Med Dosw 2013;67:1397-409
  30. 30. Muscaritoli M, Costelli P, Bossola M, et al. Effects of Simvastatin Administration in an Experimental Model of Cancer Cachexia. Nutrition 2003;19(11/12):936-9
  31. 31. Lawrence T. The Nuclear Factor NF-κB Pathway in Inflammation. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 2009;1(6):a001651
  32. 32. Jakóbisiak M, Gołąb J. Odporność nieswoista. W: Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W (red.). Immunologia. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2005:131-56
  33. 33. Molfino A, Costelli P, Aversa Z, et al. Statins, Coenzyme Q10, and Cachexia: What’s the Link? The American Journal of Cardiology 2007;100(9):1497-8
  34. 34. Palus S, Haehling S, Flach VC, et al. Simvastatin reduces wasting and improves cardiac function as well as outcome in experimental cancer cachexia. International Journal of Cardiology 2013;168:3412-18
  35. 35. Costelli P, De Tullio R, Baccino FM, et al. Activation of Ca(2+)-dependent proteolysis in skeletal muscle and heart in cancer cachexia. Br J Cancer 2001;84:946-50
  36. 36. Hinch EC, Sullivan-Gunn MJ, Vaughan VC, et al. Disruption of pro-oxidant and antioxidant systems with elevated expression of the ubiquitin proteosome system in the cachectic heart muscle of nude mice. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2013;4:287-93
  37. 37. Zheng Y, Chen H, Li X, et al. Pay attention to cardiac remodeling in cancer cachexia. Support Care Cancer 2016;24:3253-9
  38. 38. Tokarz-Deptuła B, Miller T, Deptuła W. Cytokiny z rodziny interleukiny 1. Post Mikrobiol 2011;50(3):217-21
  39. 39. Springer J, Tschirner A, Haghikia A, et al. Prevention of liver cancer cachexia induced cardiac wasting and heart failure. Eur Heart J 2014;35:932-41
  40. 40. Soto ME, Pérez-Torres I, Rubio-Ruiz ME, et al. Interconnection between Cardiac Cachexia and Heart Failure – Protective Role of Cardiac Obesity. Cells 2022;11(6):1039
  41. 41. Babcook MA, Shukla S, Fu P, et al. Synergistic Simvastatin and Metformin Combination Chemotherapy for Osseous Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Mol Cancer Ther 2014;13(10):2288-302
  42. 42. Wang K, Gerke TA, Chen X, et al. Association of statin use with risk of Gleason score-specific prostate cancer: A hospital‐based cohort study. Cancer Medicine 2019;8(17):7399-407

Następny artykuł:

Postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne w zespole jelita drażliwego

dr n. med. Oktawia Pylak-Piwko
dr n. med. Oktawia Pylak-Piwko
Karolina Piwko
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych