Pleotropowe działanie statyn w leczeniu zaburzeń lipidowych

przy­no­szą ko­rzy­ści kli­nicz­ne. Po­wsta­ła hi­po­te­za, że wy­ka­zu­ją one do­dat­ko­we dzia­ła­nia po­za ob­ni­że­niem stę­żeń li­pi­dów w su­ro­wi­cy. Ko­rzy­ści osią­ga­ne za po­mo­cą sta­tyn sta­ły się więc pod­sta­wą teo­rii, że le­ki te wy­ka­zu­ją in­ne lub współ­ist­nie­ją­ce z hi­po­li­pe­micz­nym dzia­ła­nia, któ­re od­gry­wa­ją ro­lę w szyb­ko­ści i na­si­le­niu ko­rzyst­ne­go wpły­wu ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go. Na­zwa­no je dzia­ła­nia­mi ple­otro­po­wy­mi sta­tyn. Do dzia­łań ple­otro­po­wych nie­za­leż­nych od wpły­wu hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce­go na­le­żą dzia­ła­nie prze­ciw­za­krze­po­we, prze­ciw­za­pal­ne i an­ty­ok­sy­da­cyj­ne oraz sta­bi­li­za­cja blasz­ki miaż­dży­co­wej i po­pra­wa wła­ści­wo­ści na­czy­nio­roz­kur­czo­wych śród­błon­ka wpły­wa­ją­ca na ob­ni­że­nie ci­śnie­nia we­wnątrz­tęt­ni­cze­go i zwięk­sze­nie prze­pły­wu krwi.

Wpro­wa­dze­nie

Cho­ro­by ser­co­wo­-na­czy­nio­we są głów­nymi przy­czy­nami zgo­nów w kra­jach roz­wi­nię­tych. Od 1988 r., czy­li od cza­su pierw­sze­go wy­da­nia ame­ry­kań­skich wy­tycz­nych do­ty­czą­cych le­cze­nia za­bu­rzeń li­pi­do­wych zna­nych pod na­zwą Na­tio­nal Cho­le­ste­rol Edu­ca­tion Pro­gram (NCEP) Adult Tre­at­ment Pa­nel (ATP), ¹ pierw­szo­rzę­do­wym ce­lem in­ter­wen­cji ma­ją­cej na ce­lu ogra­ni­cze­nie ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go sta­ła się kon­tro­la stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu zwią­za­ne­go z li­po­pro­te­ina­mi o ni­skiej gę­sto­ści (LDL­-C). W ba­da­niach Fra­min­gham, Mul­ti­ple Risk Fac­tor In­te­rven­tion Trial (MRFIT) i Co­ro­na­ry Drug Pro­ject wy­ka­za­no wy­stę­po­wa­nie ko­re­la­cji mię­dzy stę­że­niem LDL­-C a ry­zy­kiem ser­co­wo­-na­czy­nio­wym. Na pod­sta­wie ba­dań an­gio­gra­ficz­nych i du­żych me­ta­ana­liz ba­dań kli­nicz­nych w dru­gim wy­da­niu wy­tycz­nych NCEP­-ATP z 1993 r. okre­ślo­no kon­kret­ne ce­le in­ter­wen­cji ko­ry­gu­ją­cych za­bu­rze­nia li­pi­do­we, ² wśród któ­rych by­ło m.in. zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C do ≤100 mg/dl u pa­cjen­tów z cho­ro­ba­mi ser­co­wo­-na­czy­nio­wy­mi. W 1994 r. za spra­wą pu­bli­ka­cji wy­ni­ków Scan­di­na­vian Si­mva­sta­tin Su­rvi­val Stu­dy (4S) ³ wy­ka­za­nie, że du­ża sku­tecz­ność in­hi­bi­to­rów re­duk­ta­zy 3-hy­drok­sy­-3-me­ty­lo­glu­ta­ry­lo­ko­en­zy­mu A (sta­tyn) w zmniej­sza­niu stę­że­nia LDL­-C wpły­wa na re­duk­cję ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go, zmie­ni­ło po­dej­ście do ko­rek­cji za­bu­rzeń li­pi­do­wych. W ba­da­niu 4S sto­so­wa­nie sim­wa­sta­ty­ny o 42% zmniej­szy­ło umie­ral­ność z po­wo­du cho­ro­by ser­co­wo­-na­czy­nio­wej i o 30% cał­ko­wi­tą śmiertelność, co po­twier­dzi­ły na­stęp­ne po­dob­ne ba­da­nia kli­nicz­ne sta­tyn. Sta­ło się więc oczy­wi­ste, że zna­czą­ce zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C uzy­ska­ne dzię­ki za­sto­so­wa­niu sta­tyn po­pra­wia wy­ni­ki za­rów­no pre­wen­cji wtór­nej, jak i pier­wot­nej w cho­ro­bie ser­co­wo­-na­czy­nio­wej, zmniej­sza­jąc przy tym śmiertelność cał­ko­wi­tą. ^{3, 4, 5} Te do­sko­na­łe, nie­stwier­dza­ne wcze­śniej w ba­da­niach kli­nicz­nych ko­rzy­ści z le­cze­nia sta­ty­na­mi do­pro­wa­dzi­ły do po­wsta­nia trze­ciej wer­sji wy­tycz­nych ATP (ATP III), ⁶ w któ­rych na pod­sta­wie rze­tel­nych do­wo­dów me­dycz­nych za­cho­wa­no za­sa­dę, że utrzy­ma­nie do­ce­lo­wych stę­żeń LDL­-C jest pierw­szo­rzę­do­wym ce­lem in­ter­wen­cji ko­ry­gu­ją­cych za­bu­rze­nia li­pi­do­we w ce­lu re­duk­cji ry­zy­ka cho­rób ukła­du krą­że­nia.

Ta­be­la 1. Dzia­ła­nia sta­tyn praw­do­po­dob­nie nie­za­leż­ne od ich wpły­wu na li­pi­dy

Od cza­su pu­bli­ka­cji ATP III w 2001 r. w ko­lej­nych ba­da­niach kon­cen­tro­wa­no się na wcze­snych ko­rzy­ściach z za­sto­so­wa­nia sta­tyn, zwłasz­cza w du­żych daw­kach, cze­go przy­kła­dem jest ba­da­nie Pra­va­sta­tin or Ato­rva­sta­tin Eva­lu­ation and In­fec­tion The­ra­py­-Throm­bo­ly­sis in My­ocar­dial In­farc­tion 22 (PRO­VE IT­-TI­MI 22). ⁷ W cią­gu 2 lat po­rów­ny­wa­no w nim za­sto­so­wa­nie ator­wa­sta­ty­ny w daw­ce 80 mg/24h i pra­wa­sta­ty­ny w daw­ce 40 mg/24h u cho­rych z ostrym ze­spo­łem wień­co­wym. Stwier­dzo­no, że in­ten­syw­ne le­cze­nie sta­ty­ną przy­no­si istot­ne ko­rzy­ści kli­nicz­ne już po 4 mie­sią­cach, co su­ge­ru­je, że sta­ty­ny ma­ją jesz­cze in­ne dzia­ła­nia po­za dzia­ła­niem hi­po­li­pe­mi­zu­ją­cym pro­wa­dzą­cym do re­gre­sji zmian miaż­dży­co­wych w na­czy­niach. ⁷ W in­nych ba­da­niach, ta­kich jak Pro­spec­ti­ve Stu­dy of Pra­va­sta­tin in the El­der­ly at Risk (PRO­SPER) ⁸ czy An­glo­-Scan­di­na­vian Car­diac Out­co­mes Trial­-Li­pid Lo­we­ring Arm (ASCOTT­-LLA), ⁹ tak­że wy­ka­za­no istot­ną re­duk­cję ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go po sto­sun­ko­wo krót­kim cza­sie sto­so­wa­nia sta­tyn w pre­wen­cji pier­wot­nej i wtór­nej. W ba­da­niach sta­tyn, w któ­rych oce­nia­no ich dzia­ła­nie za po­mo­cą ul­tra­so­no­gra­fii we­wnątrz­na­czy­nio­wej, nie stwier­dza­no istot­nych zmian wiel­ko­ści bla­szek miaż­dży­co­wych. Wy­jąt­kiem jest ba­da­nie A Stu­dy to Eva­lu­ate the Ef­fect of Ro­su­va­sta­tin on In­tra­va­scu­lar Ul­tra­so­und­-De­ri­ved Co­ro­na­ry Athe­ro­ma Bur­den (ASTE­RO­ID), ¹⁰ w któ­rym ob­ser­wo­wa­no re­gre­sję zmian miaż­dży­co­wych, praw­do­po­dob­nie uzy­ska­ną po za­sto­so­wa­niu ro­su­wa­sta­ty­ny, któ­ra wpły­nę­ła na zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C do śred­niej war­to­ści 60,8 mg/dl i na znacz­niej­sze niż w in­nych pró­bach zwięk­sze­nie stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu zwią­za­ne­go z li­po­pro­te­ina­mi o du­żej gę­sto­ści (HDL­-C). Te sto­sun­ko­wo krót­ko trwa­ją­ce ba­da­nia nad sta­ty­na­mi do­pro­wa­dzi­ły do utrwa­le­nia się hi­po­te­zy, że le­ki tej gru­py ma­ją jesz­cze in­ne, być mo­że nie­za­leż­ne od hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce­go, dzia­ła­nia, któ­re przy­czy­nia­ją się do zna­czą­cej re­duk­cji ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go w cho­ro­bie ukła­du krą­że­nia. Do­dat­ko­we ko­rzyst­ne dzia­ła­nia sta­tyn na­zwa­no dzia­ła­nia­mi ple­otro­po­wy­mi.

Ist­nie­je wie­le hi­po­tez na te­mat dzia­łań ple­otro­po­wych sta­tyn. Ce­lem ni­niej­sze­go ar­ty­ku­łu jest prze­ana­li­zo­wa­nie moż­li­wych spo­so­bów re­duk­cji ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go przez sta­ty­ny, któ­re to spo­so­by są nie­za­leż­ne od hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce­go dzia­ła­nia le­ków tej gru­py, po­le­ga­ją­ce­go na zmniej­sze­niu stę­że­nia LDL­-C i zwięk­sze­niu stę­że­nia HDL­-C. Do po­ten­cjal­nych dzia­łań ple­otro­po­wych sta­tyn, nie­za­leż­nych od wpły­wu hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce­go, na­le­żą dzia­ła­nia prze­ciw­za­krze­po­we, prze­ciw­za­pal­ne i an­ty­ok­sy­da­cyj­ne oraz sta­bi­li­za­cja blasz­ki miaż­dży­co­wej i po­pra­wa wła­ści­wo­ści na­czy­nio­roz­kur­czo­wych śród­błon­ka wpły­wa­ją­ca na ob­ni­że­nie ci­śnie­nia we­wnątrz­tęt­ni­cze­go i zwięk­sze­nie prze­pły­wu krwi. ^{11, 12, 13} Ze­sta­wie­nie dzia­łań ple­otro­po­wych sta­tyn znaj­du­je się w ta­be­li 1.

Na nie­któ­re dzia­ła­nia za­war­te w ta­be­li 1 wpły­wa­ją LDL­-C i HDL­-C, dla­te­go trud­no jest w peł­ni zro­zu­mieć, czy okre­ślo­ne dzia­ła­nie sta­tyn jest nie­za­leż­ne, czy też zwią­za­ne z ko­rek­cją za­bu­rzeń li­pi­do­wych przez sta­ty­ny.

Za­krze­pi­ca

Hi­per­cho­le­ste­ro­le­mia i zwięk­szo­ne stę­że­nie li­po­pro­te­iny(a) [Lp(a)] wią­żą się za­rów­no ze zwięk­sze­niem re­ak­tyw­no­ści pły­tek, jak i z ak­ty­wa­cją oso­czo­wych czyn­ni­ków krzep­nię­cia, za­tem zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C, cze­mu nie­mal za­wsze to­wa­rzy­szy zmniej­sze­nie za­gro­że­nia zwią­za­ne­go z Lp(a), to in­ter­wen­cja, po któ­rej moż­na się spo­dzie­wać re­duk­cji ry­zy­ka za­krze­pi­cy pro­wa­dzą­cej do ostrych ze­spo­łów wień­co­wych. Sta­ty­ny ma­ją jed­nak tak­że in­ne dzia­ła­nia, dzię­ki któ­rym nie­za­leż­nie od wpły­wu na li­pi­do­gram zmniej­sza­ją ry­zy­ko po­wi­kłań za­krze­po­wych. Do­brze scha­rak­te­ry­zo­wa­ne jest ha­mo­wa­nie agre­ga­cji pły­tek krwi przez tle­nek azo­tu (NO). Sta­ty­ny po­wo­du­ją zwięk­sze­nie eks­pre­sji śród­błon­ko­wej syn­ta­zy NO, a przez to roz­kurcz na­czyń krwio­no­śnych i zmniej­sze­nie agre­ga­cji pły­tek krwi. ^{12, 13} Opi­sa­ne dzia­ła­nie wy­da­je się nie­za­leż­ne od wpły­wu sta­tyn na li­pi­dy. W okre­sie po­prze­dza­ją­cym do­mi­na­cję sta­tyn Zuc­ker i wsp. ¹⁴ prze­pro­wa­dzi­li ba­da­nie z za­sto­so­wa­niem ży­wic jo­no­wy­mien­nych, w któ­rym u pa­cjen­tów z hi­per­cho­le­ste­ro­le­mią uzy­ska­li co naj­mniej 30% zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C. Mi­mo znacz­nych zmian li­pi­do­gra­mu nie stwier­dzo­no róż­nic pod wzglę­dem agre­ga­cji pły­tek, wy­twa­rza­nia trom­bok­sa­nu, wraż­li­wo­ści na pro­sta­cy­kli­ny, czyn­nik płyt­ko­wy 4 i β­-trom­bo­glo­bu­li­nę mię­dzy gru­pą le­czo­nych ży­wi­ca­mi a gru­pą kon­tro­l­ną, któ­rej po­da­wa­no pla­ce­bo. ¹⁴

Praw­do­po­dob­nie sta­ty­ny zmniej­sza­ją też wy­twa­rza­nie trom­bok­sa­nu A₂ i in­hi­bi­to­ra 1 ak­ty­wa­to­ra pla­zmi­no­ge­nu, a więc od­dzia­łu­ją na ko­lej­ne me­cha­ni­zmy re­gu­la­cyj­ne, któ­re po­wo­du­ją ak­ty­wa­cję pły­tek i za­krze­pi­cę. Po­wyż­sze wnio­ski po­cho­dzą z ba­dań prze­pro­wa­dzo­nych in vi­tro i na mo­de­lach zwie­rzę­cych, ale trud­no je po­twier­dzić w ba­da­niach kli­nicz­nych. ¹² Wy­ka­za­no za to, że prze­wle­kłe sto­so­wa­nie sta­tyn po­wo­du­je zna­czą­ce zmniej­sze­nie stę­że­nia fi­bry­no­ge­nu, zwięk­sze­nie stę­że­nia ak­ty­wa­to­ra pla­zmi­no­ge­nu ty­pu tkan­ko­we­go i zmniej­sze­nie za­war­to­ści fos­fo­li­pi­dów w bło­nie ko­mór­ko­wej pły­tek krwi. ^{15, 16} W ba­da­niu, w któ­rym sto­so­wa­no ator­wa­sta­ty­nę w daw­ce 80 mg/24h przez 12 ty­go­dni, co praw­da nie za­ob­ser­wo­wa­no zmian stę­że­nia fi­bry­no­ge­nu, ale stwier­dzo­no zna­czą­ce zmniej­sze­nie lep­ko­ści krwi oraz in­du­ko­wa­nych kwa­sem ara­chi­do­no­wym wzro­stów licz­by pły­tek krwi i stę­że­nia VII czyn­ni­ka krzep­nię­cia. ¹⁷ Te zna­czą­ce zmia­ny lep­ko­ści krwi, jak rów­nież in­nych pa­ra­me­trów pro­ce­su he­mo­sta­zy praw­do­po­dob­nie są nie­za­leż­ne od wpły­wu sta­tyn na zmniej­sze­nie stę­że­nia fi­bry­no­ge­nu, po­nie­waż jest to zja­wi­sko bar­dzo zmien­ne, co po­twier­dzo­no w ba­da­niach kli­nicz­nych. W jed­nym z ba­dań nad sta­ty­na­mi, w któ­rym wy­ko­ny­wa­no en­dar­te­rek­to­mię tęt­nic szyj­nych, ana­li­zo­wa­no hi­sto­lo­gicz­nie blasz­ki miaż­dży­co­we u pa­cjen­tów, któ­rych przed za­bie­giem przy­dzie­lo­no w spo­sób lo­so­wy do gru­py le­czo­nej sta­ty­ną lub gru­py otrzy­mu­ją­cej pla­ce­bo. W ma­te­ria­le po­bra­nym od le­czo­nych sta­ty­ną stwier­dzo­no ma­łe i nie­zna­mien­ne sta­ty­stycz­nie zmniej­sze­nie za­war­to­ści czyn­ni­ka tkan­ko­we­go. ¹⁸

Za­gro­że­nie za­krze­pi­cą w cho­ro­bie ser­co­wo­-na­czy­nio­wej jest ści­śle zwią­za­ne z ko­mór­ka­mi śród­błon­ka. Zro­dzi­ło to przy­pusz­cze­nia, że bar­dziej li­po­fil­ne sta­ty­ny [sta­ty­ny hy­dro­fil­ne to pra­wa­sta­ty­na i flu­wa­sta­ty­na; po­zo­sta­łe sta­ty­ny są lipo­filne – przyp. tłum.] o dłuż­szym okre­sie pół­tr­wa­nia w su­ro­wi­cy [więk­szość sta­tyn ma krót­ki okres pół­tr­wa­nia – ok. 2-3 h; ator­wa­sta­ty­na – 14 h, a jej ak­tyw­ne me­ta­bo­li­ty – 20-20 h; ro­su­wa­sta­ty­na – 19 h – przyp. tłum.] mo­gą w więk­szym stop­niu zmniej­szać ry­zy­ko ser­co­wo­-na­czy­nio­we, po­nie­waż wy­ka­zu­ją sil­niej­sze dzia­ła­nia ple­otro­po­we. Wy­ni­ki kil­ku ba­dań nad pra­wa­sta­ty­ną nie po­twier­dzi­ły ko­rzy­ści ob­ser­wo­wa­nych wcze­śniej w trak­cie le­cze­nia ator­wa­sta­ty­ną. ^{12, 19} Po­za róż­ni­ca­mi do­ty­czą­cy­mi okre­su pół­tr­wa­nia stwier­dzo­no tak­że zna­czą­ce róż­ni­ce w ob­ni­ża­niu stę­że­nia LDL­-C przez róż­ne sta­ty­ny (naj­bar­dziej sku­tecz­ne są ator­wa­sta­ty­na i ro­su­wa­sta­ty­na), co utrud­nia in­ter­pre­to­wa­nie wy­ni­ków ba­dań kli­nicz­nych w kon­tek­ście wła­sno­ści li­po­fil­nych lub li­po­fo­bo­wych po­szcze­gól­nych le­ków tej gru­py.

Praw­do­po­dob­nie naj­istot­niej­szy wpływ na dzia­ła­nie prze­ciw­za­krze­po­we sta­tyn ma­ją dwa me­cha­ni­zmy ple­otro­po­we tych le­ków, któ­re od­dzia­łu­ją na stan za­pal­ny i pro­ce­sy za­leż­ne od rod­ni­ków tle­no­wych. Utle­no­wa­ne LDL w pa­smach tłusz­czo­wych i w blasz­kach miaż­dży­co­wych w okre­sie two­rze­nia od­dzia­łu­ją che­mo­tak­tycz­nie, a przez to na­si­la­ją śród­błon­ko­wą ad­he­zję mo­no­cy­tów i ma­kro­fa­gów. To po­wo­du­je ak­ty­wa­cję ukła­du do­peł­nia­cza i do­dat­ko­wych jesz­cze mo­le­kuł ad­he­zyj­nych, ta­kich jak me­ta­lo­pro­te­ina­zy ma­cie­rzy i czyn­nik tkan­ko­wy. W związ­ku z tym zwięk­sza się ad­he­zja pły­tek krwi do śród­błon­ka, a roz­wój blasz­ki miaż­dży­co­wej po­stę­pu­je. Dzia­ła­nie prze­ciw­za­krze­po­we sta­tyn mo­że być też skut­kiem prze­ciw­za­pal­nych wła­ści­wo­ści le­ków tej gru­py.

Za­pa­le­nie

U pa­cjen­tów z prze­wle­kły­mi scho­rze­nia­mi za­pal­ny­mi, ta­ki­mi jak cho­ro­by reu­ma­tycz­ne lub za­pa­le­nie przy­zę­bia, w po­rów­na­niu z do­bra­ny­mi pod wzglę­dem czyn­ni­ków de­mo­gra­ficz­nych oso­ba­mi w po­pu­la­cji, któ­re nie są ob­cią­żo­ne cho­ro­ba­mi za­pal­ny­mi, cho­ro­ba ser­co­wo­-na­czy­nio­wa wy­stę­pu­je 10 lat wcze­śniej. ^{20, 21} Wie­le mier­ni­ków za­pa­le­nia po­zy­tyw­nie ko­re­lu­je ze zda­rze­nia­mi kli­nicz­ny­mi w prze­bie­gu cho­ro­by ukła­du krą­że­nia. ^{22, 23} Co wię­cej, wy­stę­po­wa­nie czyn­ni­ków ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go, ta­kich jak zwięk­sze­nie stę­że­nia LDL­-C, ze­spół me­ta­bo­licz­ny, nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze, pa­le­nie ty­to­niu czy oty­łość, pro­wa­dzi do zwięk­sze­nia mar­ke­rów za­pa­le­nia we krwi. W związ­ku z tym prze­pro­wa­dzo­no ba­da­nia w ce­lu roz­strzy­gnię­cia, czy za­bu­rze­nia li­pi­do­we lub nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze to nie­za­leż­ne czyn­ni­ki ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go, czy też ak­ty­wu­ją one stan za­pal­ny, któ­ry jest naj­waż­niej­szym bez­po­śred­nim czyn­ni­kiem ry­zy­ka. Uda­ło się usta­lić, że kla­sycz­ne czyn­ni­ki ry­zy­ka są czyn­ni­ka­mi nie­za­leż­ny­mi, ale współ­wy­stę­pu­ją­cy stan za­pal­ny do­dat­ko­wo na­si­la ry­zy­ko. Być mo­że dla­te­go u nie­któ­rych osób ob­ser­wu­je się szyb­ki roz­wój cho­ro­by ser­co­wo­-na­czy­nio­wej w po­rów­na­niu z in­ny­mi o ta­kim sa­mym pro­fi­lu czyn­ni­ków ry­zy­ka. Ta­kie stwier­dze­nie wpły­nę­ło na bar­dzo du­że za­in­te­re­so­wa­nie za­pa­le­niem i za­ka­że­nia­mi w pa­to­ge­ne­zie cho­ro­by ser­co­wo­-na­czy­nio­wej. W ba­da­niach kli­nicz­nych, w któ­rych do stan­dar­do­wej te­ra­pii cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych roz­wi­ja­ją­cych się na pod­ło­żu miaż­dży­cy do­łą­cza­no le­cze­nie prze­ciw­bak­te­ryj­ne, nie wy­ka­za­no jed­nak do­dat­ko­wych ko­rzy­ści ta­kiej in­ter­wen­cji. ²⁴

W zmia­nach miaż­dży­co­wych o róż­nym za­awan­so­wa­niu, od pasm tłusz­czo­wych do zmian ty­pu IV [zmia­ny miaż­dży­co­we są dzie­lo­ne na 4 ty­py: typ I – zmia­na po­cząt­ko­wa; typ II – pa­smo tłusz­czo­we; typ III – zmia­na przej­ścio­wa mię­dzy ty­pem II i IV; typ IV – blasz­ka miaż­dży­co­wa – przyp. tłum.], w śród­błon­ku i blasz­kach stwier­dza się kom­po­nen­ty pro­ce­su za­pal­ne­go (tab. 2). Mar­ke­ry ostrej fa­zy, ta­kie jak biał­ko C­-re­ak­tyw­ne (CRP), są uwa­ża­ne za waż­ne wskaź­ni­ki ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go. ²⁵ Mi­mo licz­nych ba­dań w wy­tycz­nych ATP III nie sfor­mu­ło­wa­no za­le­ce­nia po­wszech­ne­go ozna­cza­nia stę­że­nia CRP ani mniej zna­nych wskaź­ni­ków za­pal­nych. Być mo­że wy­ni­ka to z fak­tu, że trud­no od­dzie­lić wpływ sta­tyn na CRP i na LDL­-C. W ba­da­niach z udzia­łem osób z ma­łym stę­że­niem LDL­-C stę­że­nie CRP ozna­cza­ne­go me­to­dą wy­so­kiej czu­ło­ści (hs­-CRP) nie mia­ło zna­cze­nia ro­kow­ni­cze­go, pod­czas gdy jest to do­dat­ko­wy czyn­nik ro­kow­ni­czy u osób z du­żym stę­że­niem LDL­-C. W ba­da­niu z udzia­łem cho­rych z ostry­mi ze­spo­ła­mi wień­co­wy­mi Rid­ker i wsp. ²³ wy­ka­za­li, że u pa­cjen­tów, u któ­rych pod wpły­wem sto­so­wa­nia sta­tyn stę­że­nie LDL­-C wy­no­si­ło <70 mg/dl, a stę­że­nie CRP <1 mg/l, rza­dziej wy­stę­po­wa­ły na­wro­ty po­wi­kłań niż u tych, któ­rzy mie­li iden­tycz­ne stę­że­nie LDL­-C i zwięk­szo­ne stę­że­nie hs­-CRP. Moż­na przy­pusz­czać, że ko­re­la­cja mię­dzy stę­że­nia­mi LDL­-C i CRP za­czy­na się od okre­ślo­nej, znacz­nie więk­szej niż za­zwy­czaj re­duk­cji stę­że­nia LDL­-C. W 2007 r. w me­ta­ana­li­zie 23 ba­dań Kin­lay­ ²⁶ osza­co­wał, że w 89-98% na stę­że­nie hs­-CRP ma wpływ ob­ni­że­nie stę­że­nia LDL­-C, a w 2-11% jest ono nie­za­leż­ne od li­pi­dów, a więc wy­ni­ka z ple­otro­po­we­go dzia­ła­nia sta­tyn.

Ta­be­la 2. Ro­la cy­to­kin pro­za­pal­nych w pro­ce­sie miaż­dży­cy

Ba­da­nia in­nych mar­ke­rów za­pa­le­nia w cho­ro­bie ser­co­wo­-na­czy­nio­wej są na wcze­snym eta­pie, ale przy­no­szą obie­cu­ją­ce wy­ni­ki. Być mo­że bar­dziej swo­istym mar­ke­rem za­pa­le­nia zwią­za­nym z ry­zy­kiem ser­co­wo­-na­czy­nio­wym jest in­ter­leu­ki­na­-6 (IL­-6), któ­ra po uwol­nie­niu z ko­mó­rek śród­błon­ka i do­tar­ciu do wą­tro­by po­wo­du­je na­si­le­nie syn­te­zy CRP. Na ra­zie ilo­ścio­we ozna­cze­nia tej in­ter­leu­ki­ny nie są ła­twe ze wzglę­du na jej ma­łe stę­że­nie w su­ro­wi­cy. Za­pew­ne prze­ło­mem oka­że się wpro­wa­dze­nie me­tod ana­li­tycz­nych o du­żej czu­ło­ści do ozna­cza­nia IL­-6.

Kli­nicz­ne ba­da­nia mar­ke­rów za­pa­le­nia są trud­ne, po­nie­waż ana­li­zo­wa­ne pro­ce­sy to­czą się na po­zio­mie mo­le­ku­lar­nym ak­ty­wo­wa­ne­go śród­błon­ka, a uczest­ni­czą w nich tak­że pro­za­pal­ne cy­to­ki­ny wpły­wa­ją­ce na re­kru­ta­cję ko­mó­rek ukła­du od­por­no­ścio­we­go i LDL­-C. Czyn­ni­ki pro­za­pal­ne zwięk­sza­ją tak­że stę­że­nie me­ta­lo­pro­te­inaz ma­cie­rzy, któ­re współ­uczest­ni­czą w za­krze­pi­cy na blasz­kach miaż­dży­co­wych. ²⁷ Są tak­że do­wo­dy, że su­ro­wi­czy amy­lo­id­-A mo­że po­wo­do­wać usu­wa­nie apo­li­po­pro­te­iny A­-I z czą­ste­czek HDL, a przez to zmniej­szać czyn­ność tych ochron­nych li­po­pro­te­in. ²³ To ko­lej­ny czyn­nik na­si­la­ją­cy pro­li­fe­ra­cję bło­ny we­wnętrz­nej z aku­mu­la­cją utle­no­wa­nych LDL i de­sta­bi­li­zu­ją­cy blasz­ki.

Utle­no­wa­nie

Utle­no­wa­ne LDL sta­no­wią za­sad­ni­cze ogni­wo pro­ce­su ate­ro­ge­ne­zy. Trud­no jed­no­znacz­nie po­twier­dzić bez­po­śred­nie an­ty­ok­sy­da­cyj­ne dzia­ła­nie sta­tyn, wia­do­mo jed­nak, że zmniej­sza­ją one stę­że­nie LDL, co ozna­cza re­duk­cję licz­by za­rów­no nie­utle­no­wa­nych, jak i utle­no­wa­nych czą­ste­czek tej li­po­pro­te­iny. Waż­na jest też ob­ser­wa­cja, że pod­czas sto­so­wa­nia ty­po­wych an­ty­ok­sy­dan­tów nie­wpły­wa­ją­cych na stę­że­nie LDL­-C, ta­kich jak wi­ta­mi­na E i β-ka­ro­ten, nie stwier­dzo­no zna­czą­cej re­duk­cji ry­zy­ka ser­co­wo--na­czy­nio­we­go; w nie­któ­rych ba­da­niach nie by­ło wręcz żad­nych róż­nic w po­rów­na­niu z gru­pą kon­tro­l­ną. ²⁸

W ba­da­niach na zwie­rzę­tach wy­ka­za­no, że sta­ty­ny oprócz te­go, że zmniej­sza­ją stę­że­nie LDL­-C, to ha­mu­ją utle­no­wa­nie LDL, ale nie ma pew­no­ści, czy ob­ser­wa­cje te moż­na od­nieść tak­że do czło­wie­ka. ²⁷ Wia­do­mo na­to­miast, że sto­so­wa­nie sta­tyn zmniej­sza two­rze­nie frak­cji utle­no­wa­nych LDL, choć me­cha­nizm ten nie jest oczy­wi­sty i mo­że cho­dzić za­rów­no o zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C, jak i zmniej­sze­nie utle­no­wa­nia LDL, al­bo też o kom­bi­na­cję tych efek­tów. Wraz ze zmniej­sze­niem ilo­ści utle­no­wa­nych LDL zmniej­sza się ilość mo­le­kuł ad­he­zyj­nych, che­mo­tak­sja ko­mó­rek ukła­du od­por­no­ścio­we­go oraz spo­wal­nia pro­ces de­sta­bi­li­za­cji bla­szek miaż­dży­co­wych. ²⁹ Zi­den­ty­fi­ko­wa­no no­we wskaź­ni­ki pro­ce­su utle­no­wa­nia, któ­re obec­nie znaj­du­ją się na wcze­snym eta­pie ba­dań. Z kil­ko­ma z tych wskaź­ni­ków wią­że się du­że na­dzie­je, gdyż mo­gą peł­nić funk­cję za­rów­no wskaź­ni­ków ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go, jak i na­rzę­dzia do ba­da­nia me­cha­ni­zmów dzia­ła­nia sta­tyn.

Fos­fo­li­pa­za A₂ zwią­za­na z li­po­pro­te­ina­mi jest wy­dzie­la­na z ko­mó­rek pian­ko­wa­tych w blasz­kach miaż­dży­co­wych. Z du­żym praw­do­po­do­bień­stwem jest ona trans­por­to­wa­na przez LDL, a jej uwol­nie­nie jest moż­li­we do­pie­ro po utle­no­wa­niu LDL. Trwa­ją ba­da­nia nad przy­dat­no­ścią fos­fo­li­pa­zy A₂ ja­ko wskaź­ni­ka ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go, ba­da­na jest przede wszyst­kim czu­łość jej ozna­czeń u cho­rych z gru­py wy­so­kie­go ry­zy­ka z blasz­ka­mi bar­dzo za­gro­żo­ny­mi pęk­nię­ciem. ¹⁵

Mie­lo­pe­rok­sy­da­za jest uwal­nia­na z ak­ty­wo­wa­nych ko­mó­rek ukła­du od­por­no­ścio­we­go i wy­da­je się przy­spie­szać tem­po pro­ce­su utle­no­wa­nia za­rów­no LDL, jak i HDL, pro­wa­dząc do zwięk­szo­ne­go two­rze­nia ko­mó­rek pian­ko­wa­tych. W ma­łych ba­da­niach wy­ka­za­no, że stę­że­nie mie­lo­pe­rok­sy­da­zy jest sko­re­lo­wa­ne z wy­stę­po­wa­niem za­wa­łów ser­ca u pa­cjen­tów z cho­ro­bą nie­do­krwien­ną ser­ca. ²⁷

Utle­no­wa­ne LDL są praw­do­po­dob­nie bez­po­śred­nim mier­ni­kiem pro­ce­sów za­leż­nych od wol­nych rod­ni­ków zwią­za­nych z ry­zy­kiem ser­co­wo­-na­czy­nio­wym. Obec­nie trwa­ją ba­da­nia ma­ją­ce wy­ka­zać, czy do­dat­ko­we ozna­cze­nia utle­no­wa­nych LDL są przy­dat­ne dla okre­śle­nia krót­ko­- i dłu­go­ter­mi­no­we­go ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go. Przed za­le­ce­niem uży­wa­nia wskaź­ni­ka, ja­kim są utle­no­wa­ne LDL, trze­ba usta­lić, czy jest moż­li­we ich do­kład­ne ozna­cze­nie w su­ro­wi­cy, a je­śli tak, to czy stę­że­nie utle­no­wa­nych LDL od­po­wied­nio od­zwier­cie­dla za­war­tość utle­no­wa­nych LDL w zmia­nach miaż­dży­co­wych w na­czy­niach. ¹⁹

Sta­bi­li­za­cja blasz­ki miaż­dży­co­wej

Po­nad 75% ostrych za­wa­łów ser­ca zda­rza się z po­wo­du zmian miaż­dży­co­wych, któ­rych nie uzna­no za kry­tycz­ne w ba­da­niu an­gio­gra­ficz­nym. ²⁹ Za­tem za uszko­dze­nie tych bla­szek od­po­wie­dzial­na jest ich struk­tu­ra, któ­ra pro­wa­dzi do de­sta­bi­li­za­cji i roz­wo­ju za­wa­łu ser­ca. W ba­da­niach ta­kich jak Fa­mi­lial Athe­ro­sc­le­ro­sis Tre­at­ment Stu­dy (FATS) ³⁰ wy­ka­za­no, że sto­so­wa­nie sta­tyn mo­że mieć pe­wien wpływ sta­bi­li­zu­ją­cy na blasz­ki miaż­dży­co­we. We wspo­mnia­nym ba­da­niu u osób ze zwięk­szo­nym stę­że­niem LDL­-C le­czo­nych lo­wa­sta­ty­ną z ko­le­sty­po­lem lub nia­cy­ną z ko­le­sty­po­lem stwier­dzo­no 73% re­duk­cję ry­zy­ka zgo­nu/za­wa­łu ser­ca/re­wa­sku­la­ry­za­cji w po­rów­na­niu ze sto­so­wa­niem tyl­ko die­ty lub mo­no­te­ra­pii ko­le­sty­po­lem. Czę­stość nie­ko­rzyst­nych zda­rzeń kli­nicz­nych zmniej­szy­ła się, mi­mo że nie ob­ser­wo­wa­no istot­nych sta­ty­stycz­nie zmian w za­kre­sie wiel­ko­ści bla­szek miaż­dży­co­wych, co wska­zu­je na in­ny me­cha­nizm dzia­ła­nia sta­tyn niż tyl­ko spo­wal­nia­nie pro­gre­sji miaż­dży­cy. ³⁰

Wraz z po­więk­sza­niem się miaż­dży­co­wych zmian w bło­nie we­wnętrz­nej na­czyń na sku­tek mi­gra­cji ko­mó­rek mię­śni gład­kich struk­tu­ra blasz­ki mo­że się zmie­niać, tak że blasz­ka jest al­bo sta­bil­na, al­bo po­dat­na na pęk­nię­cie, czy­li zde­sta­bi­li­zo­wa­na. Wy­da­je się to za­le­żeć od pro­li­fe­ra­cji ko­mó­rek mię­śni gład­kich i od zdol­no­ści na­czy­nia do syn­te­zy ko­la­ge­nu, z któ­re­go wy­twa­rza się róż­nej gru­bo­ści cza­pecz­ka włók­ni­sta po­kry­wa­ją­ca zmia­nę. Me­cha­ni­zmy sta­bi­li­za­cyj­ne są w cią­gły spo­sób za­bu­rza­ne przez za­pa­le­nie, za­krze­pi­cę i wol­ne rod­ni­ki tle­no­we, opi­sa­ne wcze­śniej w ar­ty­ku­le. Prze­pro­wa­dzo­no ba­da­nia róż­no­rod­nych me­cha­ni­zmów sta­bi­li­za­cyj­ne­go od­dzia­ły­wa­nia sta­tyn na blasz­ki miaż­dży­co­we, ale każ­dy z nich wy­ma­ga jesz­cze dal­szej ana­li­zy.

Biał­ka Ras i Rho zwią­za­ne z tri­fos­fo­ra­nem gu­ano­zy­ny są od­po­wie­dzial­ne za pro­li­fe­ra­cję ko­mó­rek mię­śni gład­kich w ob­rę­bie zmian miaż­dży­co­wych w bło­nie we­wnętrz­nej. Syn­te­za obu tych bia­łek jest blo­ko­wa­na przez sta­ty­ny, co wy­ka­za­no w mo­de­lu in vi­tro. Za­tem sta­ty­ny mo­gą zmniej­szać pro­li­fe­ra­cję mię­śni gład­kich na­czyń i prze­rost ścia­ny na­czy­nio­wej. ^{11, 31}

Sta­ty­ny wy­da­ją się zmniej­szać stę­że­nie me­ta­lo­pro­te­inaz ma­cie­rzy. En­zy­my te są czę­ścio­wo od­po­wie­dzial­ne za de­gra­da­cję ko­la­ge­nu, co pro­wa­dzi do de­sta­bi­li­za­cji bla­szek miaż­dży­co­wych. W ba­da­niach in vi­tro po­twier­dzo­no zaś, że zmniej­sze­nie stę­że­nia me­ta­lo­pro­te­inaz prze­kła­da się na więk­szą sta­bil­ność bla­szek miaż­dży­co­wych. Nie roz­strzy­gnię­to, czy sta­ty­ny zmniej­sza­ją stę­że­nie me­ta­lo­pro­te­inaz bez­po­śred­nio, czy też w wy­ni­ku zmniej­sza­nia licz­by ma­kro­fa­gów wy­twa­rza­ją­cych me­ta­lo­pro­te­ina­zy. ²⁷

Ple­otro­po­we dzia­ła­nia sta­tyn, na któ­re skła­da­ją się przede wszyst­kim ich wła­ści­wo­ści prze­ciw­za­krze­po­we, prze­ciw­za­pal­ne i an­ty­ok­sy­da­cyj­ne, w spo­sób naj­bar­dziej wy­raź­ny pro­wa­dzą do sta­bi­li­za­cji bla­szek miaż­dży­co­wych. Sy­ner­gizm tych dzia­łań w sta­bi­li­za­cji bla­szek mo­że być wy­tłu­ma­cze­niem uni­kal­ne­go zja­wi­ska, ja­kim jest szyb­kie zmniej­sze­nie ry­zy­ka po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych pod­czas sto­so­wa­nia sta­tyn, nie­za­leż­ne­go od ich wpły­wu na li­pi­dy.

Roz­kurcz na­czyń za­leż­ny od śród­błon­ka

Sta­bi­li­za­cja bla­szek miaż­dży­co­wych przez sta­ty­ny mo­że roz­po­czy­nać się wraz ze zwięk­sze­niem śród­błon­ko­we­go wy­twa­rza­nia NO pod wpły­wem le­ków tej gru­py. Śród­błon­ko­wy NO jest od­po­wie­dzial­ny za pra­wi­dło­wą re­ak­tyw­ność na­czy­nio­roz­kur­czo­wą na­czyń krwio­no­śnych, a za­tem zwięk­sze­nie je­go syn­te­zy mo­że sko­ry­go­wać dys­funk­cję śród­błon­ka bę­dą­cą wcze­snym eta­pem ate­ro­ge­ne­zy. Teo­re­tycz­nie to od­dzia­ły­wa­nie sta­tyn na re­ak­tyw­ność tęt­nic mo­że tak­że zmniej­szać ry­zy­ko ser­co­wo­-na­czy­nio­we przez zmniej­sze­nie nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go. W ba­da­niu ASCOTT­-LLA wy­ka­za­no zna­mien­ne i szyb­kie zmniej­sze­nie ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go u cho­rych na nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze le­czo­nych sta­ty­na­mi. ⁹

Nie jest ja­sne, czy sta­ty­ny ma­ją bez­po­śred­ni wpływ na funk­cję śród­błon­ka, ale ko­re­la­cja mię­dzy ich sto­so­wa­niem a po­pra­wą re­ak­tyw­no­ści na­czyń jest do­brze udo­ku­men­to­wa­na. W licz­nych ba­da­niach po­twier­dzo­no, że u osób otrzy­mu­ją­cych sta­ty­ny po­pra­wia się re­ak­tyw­ność tęt­ni­cy ra­mien­nej i roz­kurcz na­czyń za­leż­ny od NO. Po­nie­waż hi­per­cho­le­ste­ro­le­mia upo­śle­dza czyn­ność śród­błon­ka, nie wia­do­mo, czy hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce dzia­ła­nie sta­tyn w peł­ni tłu­ma­czy ich wpływ na śród­bło­nek, czy w grę wcho­dzą tak­że in­ne me­cha­ni­zmy dzia­ła­nia. W więk­szo­ści ana­liz wy­ka­za­no ko­re­la­cję mię­dzy zmniej­sze­niem stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu a po­pra­wą czyn­no­ści na­czy­nio­roz­kur­czo­wej śród­błon­ka, ^{13, 19, 28, 29} ale w kil­ku ba­da­niach su­ge­ro­wa­no, że po­pra­wa czyn­no­ści śród­błon­ka na­stę­pu­je szyb­ciej niż hi­po­li­pe­micz­ne dzia­ła­nie sta­tyn. ^{7, 16, 22} Praw­do­po­dob­nie za to szyb­kie dzia­ła­nie sta­tyn od­po­wie­dzial­ne jest zwięk­sze­nie eks­pre­sji syn­ta­zy NO, co zo­sta­ło opi­sa­ne w czę­ści po­świę­co­nej za­krze­pi­cy.

Pla­no­we prze­rwy w sto­so­wa­niu sta­tyn i nie­prze­strze­ga­nie za­le­ceń przez pa­cjen­tów

Nie­któ­rzy le­ka­rze za­le­ca­ją pa­cjen­tom pla­no­we prze­rwy w sto­so­wa­niu sta­tyn z uwa­gi na prze­ko­na­nie, że dzię­ki te­mu moż­na uzy­skać re­duk­cję ry­zy­ka roz­wo­ju dzia­łań nie­po­żą­da­nych zwią­za­nych z prze­wle­kłą te­ra­pią. Co praw­da nie ma do­wo­dów, że ta­kie prze­rwy zmniej­sza­ją wy­stę­po­wa­nie mial­gii lub in­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych, ale nie stwier­dzo­no rów­nież, aby po­stę­po­wa­nie ta­kie zwięk­sza­ło ry­zy­ko cho­ro­by wień­co­wej, za­tem by­wa przez nie­któ­rych wdra­ża­ne ja­ko po­ten­cjal­nie ko­rzyst­ne. ³² Po­za tą prak­ty­ką pla­no­wych okre­so­wych przerw sto­so­wa­nia sta­tyn sza­cu­je się, że ok. 50% pa­cjen­tów za­prze­sta­je te­ra­pii le­ka­mi tej gru­py w cią­gu ro­ku od jej roz­po­czę­cia. Zja­wi­sko to jest do­brze udo­ku­men­to­wa­ne i z ca­łą pew­no­ścią nie ma związ­ku z kosz­ta­mi, wy­stę­pu­je bo­wiem z ta­ką sa­mą czę­sto­ścią rów­nież wte­dy, gdy le­cze­nie jest w peł­ni re­fun­do­wa­ne. Co wię­cej, je­śli cho­dzi o pa­cjen­tów kon­ty­nu­ują­cych sto­so­wa­nie sta­tyn, z ana­liz ob­ser­wa­cyj­nych do­ty­czą­cych prze­pi­sy­wa­nia re­cept wy­ni­ka, że od­na­wia­nie re­cept na­stę­pu­je rza­dziej, niż wy­ni­ka­ło­by to z co­dzien­ne­go sto­so­wa­nia le­ków tej gru­py w spo­sób sys­te­ma­tycz­ny. Pa­cjen­ci tłu­ma­czą się, że za­po­mnie­li we wła­ści­wym cza­sie zgło­sić się do le­ka­rza po ko­lej­ną re­cep­tę, wy­je­cha­li bez le­ku lub uzna­li, że le­cze­nie nie jest za­sad­ni­cze dla ich zdro­wia. ³³

Na zwięk­sze­nie za­gro­że­nia zwią­za­ne­go z prze­rwa­niem sto­so­wa­nia sta­tyn naj­pierw za­czę­to wska­zy­wać w do­nie­sie­niach ka­zu­istycz­nych i ma­łych ba­da­niach. ³⁴ W 2004 r. opu­bli­ko­wa­no du­że ba­da­nie ob­ser­wa­cyj­ne, z któ­re­go wy­ni­ka­ło, że wśród cho­rych ho­spi­ta­li­zo­wa­nych z po­wo­du za­wa­łu ser­ca bez unie­sie­nia od­cin­ka ST, u któ­rych prze­rwa­no sto­so­wa­nie sta­tyn przy przy­ję­ciu do szpi­ta­la, stwier­dza się więk­szą umie­ral­ność i częst­sze wy­stę­po­wa­nie nie­wy­dol­no­ści ser­ca, za­bu­rzeń ryt­mu ser­ca i wstrzą­su. ³⁵ W opu­bli­ko­wa­nym w 2006 r. ba­da­niu Tre­ating to New Tar­gets (TNT) ³⁶ nie po­twier­dzo­no jed­nak zwięk­sze­nia ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go po prze­rwa­niu sto­so­wa­nia sta­tyn, co wska­zu­je na po­trze­bę dal­szej ana­li­zy tej za­leż­no­ści.

W cią­gu kil­ku pierw­szych dni po od­sta­wie­niu sta­tyn nie stwier­dza się istot­nych zmian stę­że­nia LDL­-C, ale wy­da­je się, że za­cho­dzą zmia­ny w za­kre­sie pa­ra­me­trów zwią­za­nych z ple­otro­po­wym dzia­ła­niem tych le­ków. W cią­gu za­le­d­wie kil­ku dni po prze­rwa­niu sto­so­wa­nia sta­tyn wy­ka­za­no zwięk­sze­nie ak­ty­wa­cji pły­tek krwi, ³⁷ stę­że­nia roz­pusz­czal­ne­go li­gan­da CD40, ³⁸ eks­pre­sji mo­le­kuł ad­he­zyj­nych, re­cep­to­rów dla an­gio­ten­sy­ny i cy­to­kin po­za­pal­nych. Wy­stę­pu­ją tak­że zja­wi­ska o cha­rak­te­rze re­ak­cji z od­bi­cia, do któ­rych na­le­ży zmniej­sze­nie wy­twa­rza­nia NO, ³⁹ osła­bie­nie roz­kur­czu na­czyń wy­wo­ła­ne­go prze­pły­wem i czyn­no­ści śród­błon­ka. ⁴⁰ Choć nie jest ja­sne, co osta­tecz­nie de­cy­du­je o moż­li­wym zwięk­sze­niu ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go po od­sta­wie­niu sta­tyn, wy­da­je się, że przy­naj­mniej czę­ścio­wo mo­że być za to od­po­wie­dzial­ne szyb­kie znik­nię­cie dzia­łań ple­otro­po­wych tych le­ków. Po­twier­dzać to mo­że do­sko­na­le za­pla­no­wa­ne ba­da­nie Vo­gla, ⁴¹ w któ­rym wy­ka­zał on, że po­pra­wa roz­kur­czu tęt­ni­cy ra­mien­nej in­du­ko­wa­ne­go prze­pły­wem zni­ka w cią­gu kil­ku dni po za­prze­sta­niu sto­so­wa­nia sta­tyn, wcze­śniej niż ma to wpływ na li­pi­dy su­ro­wi­cy. Z tych po­wo­dów na­le­ży bez­wa­run­ko­wo ostrze­gać pa­cjen­tów, że na­wet krót­ko­trwa­łe prze­rwy w sto­so­wa­niu sta­tyn mo­gą do­pro­wa­dzić do bły­ska­wicz­nych po­wi­kłań. Vo­ge­l ⁴¹ wy­ka­zał tak­że, że ple­otro­po­we dzia­ła­nie sta­tyn ob­ja­wia­ją­ce się po­pra­wą roz­kur­czu tęt­ni­cy ra­mien­nej moż­na za­ob­ser­wo­wać u osób bez za­bu­rzeń li­pi­do­wych.

Wpływ na HDL­-C

HDL to frak­cja li­po­pro­te­in o ochron­nym wpły­wie prze­ciw­miaż­dży­co­wym, co wy­ni­ka z ich dzia­łań an­ty­ok­sy­da­cyj­ne­go, prze­ciw­za­pal­ne­go, na­czy­nio­roz­kur­cza­ją­ce­go i prze­ciw­za­kaź­ne­go. HDL od­gry­wa­ją tak­że ro­lę w pro­ce­sach na­pra­wy śród­błon­ka i od­bie­ra­nia cho­le­ste­ro­lu za­ku­mu­lo­wa­ne­go w tkan­kach. ⁴² Stę­że­nie HDL­-C ko­re­lu­je ujem­nie ze stę­że­niem utle­no­wa­nych LDL, ⁴³ eks­pre­sją mo­le­kuł ad­he­zyj­ny­ch ⁴⁴ i stę­że­niem VII czyn­ni­ka krzep­nię­cia. ⁴⁵ W ba­da­niu My­ocar­dial Ische­mia Re­duc­tion with Acu­te Cho­le­ste­rol Lo­we­ring (MI­RACL) ⁴⁶ stę­że­nie HDL­-C ja­ko je­dy­ny pa­ra­metr li­pi­do­gra­mu by­ło czyn­ni­kiem ro­kow­ni­czym u osób z ostry­mi ze­spo­ła­mi wień­co­wy­mi le­czo­nych sta­ty­na­mi. Je­śli w isto­cie za re­duk­cję ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go pod wpły­wem sta­tyn od­po­wia­da wy­łącz­nie ich wpływ na li­pi­dy, to na­le­ża­ło­by ocze­ki­wać, że le­ki tej gru­py, któ­re w naj­więk­szym stop­niu ko­ry­gu­ją pro­fil li­pi­do­wy, są rów­nież naj­sku­tecz­niej­sze kli­nicz­nie. Spo­śród sta­tyn ro­su­wa­sta­ty­na w naj­więk­szym stop­niu zwięk­sza stę­że­nie HDL­-C, a ator­wa­sta­ty­na w naj­mniej­szym. Nie­mniej jed­nak w ba­da­niu MI­RACL to wła­śnie ator­wa­sta­ty­na sil­nie zmniej­sza­ją­ca stę­że­nie LDL­-C i tyl­ko w mi­ni­mal­nym stop­niu wpły­wa­ją­ca na stę­że­nie HDL­-C w zna­czą­cym stop­niu re­du­ko­wa­ła ry­zy­ko nie­ko­rzyst­ne­go prze­bie­gu u osób z ostry­mi ze­spo­ła­mi wień­co­wy­mi za­le­d­wie po 6 ty­go­dniach le­cze­nia. ⁴⁶

Ple­otro­po­we dzia­ła­nia in­nych le­ków hi­po­li­pe­mi­zu­ją­cych

Na­le­ży za­uwa­żyć, że rów­nież in­ne gru­py le­ków hi­po­li­pe­mi­zu­ją­cych ma­ją dzia­ła­nia ple­otro­po­we. Wśród nich moż­na wy­mie­nić przede wszyst­kim ago­ni­stów róż­nych ty­pów re­cep­to­rów ak­ty­wo­wa­nych pro­li­fe­ra­to­ra­mi pe­rok­sy­so­mów (PPAR), któ­rzy wpły­wa­ją też na kon­tro­lę go­spo­dar­ki li­pi­do­wej i wę­glo­wo­da­no­wej. Ago­ni­ści PPARα (fe­no­fi­brat, gem­fi­bro­zil), czy­li fi­bra­ty o dzia­ła­niu hi­po­li­pe­mi­zu­ją­cym, i ago­ni­ści PPARγ (pio­gli­ta­zon, ro­sy­gli­ta­zon), czy­li tia­zo­li­dy­ne­dio­ny o dzia­ła­niu prze­ciw­cu­krzy­co­wym, ma­ją dzia­ła­nie prze­ciw­za­pal­ne nie­za­leż­ne od wpły­wu na li­pi­dy. Ak­ty­wa­cja PPARα mo­że blo­ko­wać ge­ny re­ak­cji za­pal­nej, co pro­wa­dzi do zmniej­sze­nia wy­twa­rza­nia IL­-6 i cy­klo­ok­sy­ge­na­zy. ⁴⁷ Ak­ty­wa­cja te­go ty­pu re­cep­to­rów pro­wa­dzi tak­że do zmniej­szo­nej ak­tyw­no­ści mo­no­cy­to­we­go i ma­kro­fa­gal­ne­go czyn­ni­ka tkan­ko­we­go. W he­pa­to­cy­tach ak­ty­wa­cja PPARα po­wo­du­je zmniej­sze­nie eks­pre­sji fi­bry­no­ge­nu sty­mu­lo­wa­nej IL­-6. ⁴⁵ Ak­ty­wa­cja PPARγ pro­wa­dzi na­to­miast do za­blo­ko­wa­nia wy­twa­rza­nia czyn­ni­ka mar­twi­cy gu­zów α i in­nych cy­to­kin pro­za­pal­nych. In­nym skut­kiem ak­ty­wa­cji te­go ty­pu PPAR jest na­si­le­nie eks­pre­sji adi­po­nek­ty­ny, któ­ra zwięk­sza wraż­li­wość tka­nek na in­su­li­nę i blo­ku­je szla­ki re­gu­la­cji pro­za­pal­nej. Wy­ka­za­no, że ro­sy­gli­ta­zon zna­czą­co zmniej­sza stę­że­nie CRP i mo­że po­pra­wiać sta­bil­ność bla­szek miaż­dży­co­wych. ⁴⁸ W ba­da­niach na zwie­rzę­tach ago­ni­ści re­cep­to­rów PPARγzmniej­sza­li za­war­tość pasm tłusz­czo­wych w na­czy­niach nie­za­leż­nie od re­duk­cji stę­żeń glu­ko­zy. ⁴⁷ Tia­zo­li­di­ne­dio­ny zmniej­sza­ją tak­że eks­pre­sję in­hi­bi­to­ra­-1 ak­ty­wa­to­ra pla­zmi­no­ge­nu w ludz­kich adi­po­cy­tach. ⁴⁸

Wnio­ski

W ba­da­niach kli­nicz­nych za­ob­ser­wo­wa­no 30% re­duk­cję ry­zy­ka po­wi­kłań cho­ro­by wień­co­wej pod­czas le­cze­nia sta­ty­na­mi. Le­ki tej gru­py sil­niej niż in­ne le­ki hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce zmniej­sza­ją stę­że­nie LDL­-C i ma­ją jesz­cze do­dat­ko­we dzia­ła­nia, któ­re wy­da­ją się do­star­czać in­nych ko­rzy­ści. Opi­sa­ne w ar­ty­ku­le ple­otro­po­we dzia­ła­nia sta­tyn do­dat­ko­wo, a mo­że przede wszyst­kim, de­cy­du­ją o tym, że le­ki tej gru­py zmniej­sza­ją tak­że ry­zy­ko cho­ro­by Al­zhe­ime­ra i ra­ka je­li­ta gru­be­go. ¹¹ Co praw­da ple­otro­po­we dzia­ła­nia sta­tyn na­dal wzbu­dza­ją scep­ty­cyzm, ro­śnie jed­nak licz­ba do­wo­dów na po­par­cie te­zy, że część dzia­łań sta­tyn jest nie­za­leż­na od ich wpły­wu na li­pi­dy. Z dru­giej stro­ny ba­da­nia na­uko­we do­wo­dzą, że ist­nie­je nie­za­leż­ne od wpły­wu na li­pi­dy za­gro­że­nie zwięk­sze­niem ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go, je­śli sta­ty­ny zo­sta­ną od­sta­wio­ne.

Nie­zbęd­ne jest prze­pro­wa­dze­nie du­żych, ran­do­mi­zo­wa­nych, kon­tro­lo­wa­nych ba­dań, aby usta­lić, czy ple­otro­po­we dzia­ła­nia sta­tyn nie­za­leż­nie od ich wpły­wu na li­pi­dy ma­ją zna­cze­nie dla efek­tów kli­nicz­nych le­ków tej gru­py. Opty­mal­ne by­ło­by skon­stru­owa­nie ta­kie­go pro­jek­tu ba­daw­cze­go, w ra­mach któ­re­go róż­ne sta­ty­ny i in­ne le­ki hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce w daw­kach do­bra­nych tak, aby uzy­skać po­dob­ne war­to­ści stę­że­nia LDL­-C, po­win­ny zo­stać prze­ba­da­ne pod wzglę­dem wpły­wu na pro­ce­sy za­pal­ne, za­krze­pi­cę, czyn­ność śród­błon­ka, sta­bil­ność bla­szek miaż­dży­co­wych i bio­mar­ke­ry pro­ce­sów za­leż­nych od rod­ni­ków tle­no­wych. Na­to­miast oce­na dzia­ła­nia sta­tyn na pod­sta­wie ob­ser­wa­cji skut­ków ich od­sta­wie­nia mo­że być pro­wa­dzo­na w dal­szym cią­gu tyl­ko na mo­de­lach zwie­rzę­cych, gdyż te­go ty­pu eks­pe­ry­men­ty z udzia­łem lu­dzi na­le­ży uznać za nie­etycz­ne.

Ko­lej­nym za­gad­nie­niem wy­ma­ga­ją­cym wy­ja­śnie­nia jest to, czy ple­otro­po­we dzia­ła­nia sta­tyn są za­leż­ne od daw­ki. Nie prze­pro­wa­dzo­no kon­tro­lo­wa­nych ba­dań, w któ­rych oce­nia­no by ten pro­blem, czy­li mie­rzo­no stę­że­nie bio­mar­ke­rów róż­nych pro­ce­sów i ak­tyw­ność pły­tek pod­czas sto­so­wa­nia sta­tyn w róż­nych daw­kach. Wy­ja­śnie­nie opi­sa­ne­go za­gad­nie­nia jest waż­ne dla roz­strzy­gnię­cia, czy ko­rzyst­niej­sza jest te­ra­pia z za­sto­so­wa­niem sta­tyn w du­żych daw­kach, czy też w mniej­szych daw­kach w po­łą­cze­niu z in­ny­mi in­ter­wen­cja­mi hi­po­li­pe­mi­zu­ją­cy­mi (okre­śla­ne ja­ko re­duk­cja eks­po­zy­cji na sta­ty­ny), tak aby osią­gnąć to sa­mo do­ce­lo­we stę­że­nie LDL­-C.

Pod­su­mo­wu­jąc do­stęp­ne in­for­ma­cje, na­le­ży uznać, że praw­do­po­dob­nie sta­ty­ny zmniej­sza­ją ry­zy­ko ser­co­wo­-na­czy­nio­we tak­że w in­nych me­cha­ni­zmach niż zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C. W związ­ku z ty­mi me­cha­ni­zma­mi le­ki te mo­gą oka­zać się przy­dat­ne w le­cze­niu cho­ro­by Al­zhe­ime­ra, scho­rzeń reu­ma­tycz­nych, nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go i in­nych za­bu­rzeń czyn­no­ści śród­błon­ka. Trze­ba się też li­czyć ze zwięk­sze­niem ry­zy­ka po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, zwłasz­cza u osób ze sta­nem za­pal­nym lub ostry­mi ze­spo­ła­mi wień­co­wy­mi, je­śli le­cze­nie sta­ty­na­mi zo­sta­nie prze­rwa­ne in­ten­cjo­nal­nie w ra­mach okre­so­wej prze­rwy lub jest skut­kiem nie­prze­strze­ga­nia przez pa­cjen­ta za­le­ceń do­ty­czą­cych far­ma­ko­te­ra­pii.

Te­ra­pia sta­ty­na­mi jest bar­dzo bez­piecz­na, je­śli pro­wa­dzo­ny jest od­po­wied­ni nad­zór. ^{49, 50} Le­ki te po­win­ny być sto­so­wa­ne u wszyst­kich osób za­gro­żo­nych cho­ro­ba­mi na pod­ło­żu zmian miaż­dży­co­wych w na­czy­niach.