Zastosowanie statyn w leczeniu chorób neurologicznych

wię­cej no­wych da­nych na te­mat sto­so­wa­nia sta­tyn w cho­ro­bach neu­ro­lo­gicz­nych, a ich za­kres dzia­ła­nia te­ra­peu­tycz­ne­go jest zdu­mie­wa­ją­cy. Wy­ni­ki ba­dań po­twier­dza­ją sku­tecz­ność tych le­ków w wie­lu cho­ro­bach neu­ro­lo­gicz­nych: od czę­sto wy­stę­pu­ją­ce­go uda­ru nie­do­krwien­ne­go do rzad­kich wro­dzo­nych neu­ro­me­ta­bo­licz­nych cho­rób spi­chrze­nio­wych, od ostre­go uszko­dze­nia mó­zgu do prze­wle­kłe­go za­pa­le­nia w ośrod­ko­wym ukła­dzie ner­wo­wym, a tak­że od pre­wen­cji cho­rób neu­ro­de­ge­na­ra­cyj­nych do szyb­ko roz­wi­ja­ją­ce­go się dzia­ła­nia neu­ro­pro­tek­cyj­ne­go. To zróż­ni­co­wa­ne za­sto­so­wa­nie te­ra­peu­tycz­ne moż­na wy­tłu­ma­czyć wspól­ny­mi me­cha­ni­zma­mi pa­to­ge­ne­tycz­ny­mi cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych oraz licz­ny­mi far­ma­ko­dy­na­micz­ny­mi efek­ta­mi dzia­ła­nia sta­tyn.

Wpro­wa­dze­nie

Od za­re­je­stro­wa­nia lo­wa­sta­ty­ny do le­cze­nia za­bu­rzeń li­pi­do­wych u pa­cjen­tów za­gro­żo­nych cho­ro­ba­mi ser­co­wo­-na­czy­nio­wy­mi mi­nę­ło 20 lat. Od te­go cza­su w kon­tro­lo­wa­nych ba­da­niach kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją prze­pro­wa­dzo­nych z uży­ciem in­hi­bi­to­rów re­duk­ta­zy 3-hy­drok­sy­-3-me­ty­lo­glu­ta­ry­lo­ko­en­zy­mu A (HMG­-CoA) uzy­ska­no da­ne z po­nad 480 tys. oso­bo­lat ob­ser­wa­cji. W ba­da­niach tych wy­ka­za­no bez­pie­czeń­stwo i sku­tecz­ność sta­tyn w pier­wot­nej i wtór­nej pre­wen­cji cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych u pa­cjen­tów z róż­nym ry­zy­kiem na­czy­nio­wym. ^{1, 2}

Wy­ja­śnio­no mo­le­ku­lar­ne me­cha­ni­zmy pa­to­ge­ne­zy miaż­dży­cy, ro­lę za­pa­le­nia, za­leż­ność mię­dzy stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu zwią­za­ne­go z li­po­pro­te­ina­mi o ni­skiej gę­sto­ści (LDL­-C) a ry­zy­kiem cho­ro­by wień­co­wej, a tak­że licz­ne far­ma­ko­lo­gicz­ne dzia­ła­nia sta­tyn. W me­ta­ana­li­zie Cho­le­ste­rol Tre­at­ment Tria­li­st­s ³ do­ko­na­no prze­glą­du 14 ba­dań kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją, w któ­rych po­rów­ny­wa­no le­cze­nie sta­ty­na­mi w stan­dar­do­wych daw­kach z pla­ce­bo u 90 056 pa­cjen­tów. Stwier­dzo­no istot­ne zmniej­sze­nie powikłań i zgonów z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, a tak­że lo­ga­ryt­micz­ną za­leż­ność mię­dzy stę­że­niem LDL­-C a ry­zy­kiem cho­ro­by wień­co­wej. ³ W nie­daw­nej me­ta­ana­li­zie kon­tro­lo­wa­nych ba­dań kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją, w któ­rych po­rów­ny­wa­no le­cze­nie sta­ty­na­mi w du­żych daw­kach ze sto­so­wa­niem tych le­ków w stan­dar­do­wych daw­kach u 27 548 pacjentów, wykazano istotne zmniejszenie (o 16%) ry­zy­ka zło­żo­nych ser­co­wo­-na­czy­nio­wych pa­ra­me­trów oce­ny koń­co­wej. ² Opra­co­wa­no rów­nież uak­tu­al­nio­ne za­le­ce­nia do­ty­czą­ce dia­gno­stycz­nej przy­dat­no­ści ozna­cza­nia pro­fi­lu li­pi­do­we­go i wskaź­ni­ków za­pa­le­nia, a tak­że szcze­gó­ło­we wy­tycz­ne od­no­szą­ce się do le­cze­nia hi­per­li­pi­de­mii. ^{4, 5}

Nie ma jed­nak zbyt wie­lu sys­te­ma­tycz­nych da­nych na te­mat sto­so­wa­nia sta­tyn w cho­ro­bach neu­ro­lo­gicz­nych. In­for­ma­cje na ten te­mat uzy­ski­wa­no z ba­dań kli­nicz­nych pro­wa­dzo­nych w kar­dio­lo­gii, w któ­rych oce­nia­no pier­wot­ną i wtór­ną pre­wen­cję uda­ru nie­do­krwien­ne­go, bę­dą­ce­go dru­go­rzę­do­wym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej bądź jed­nym z ele­men­tów skła­do­wych pierw­szo­rzę­do­we­go zło­żo­ne­go pa­ra­me­tru oce­ny koń­co­wej. ¹ W 2006 r. opu­bli­ko­wa­no wy­ni­ki prze­ło­mo­we­go ba­da­nia Stro­ke Pre­ven­tion by Ag­gres­si­ve Re­duc­tion in Cho­le­ste­rol Le­vels (SPARCL), ⁶ pierw­szej du­żej kon­tro­lo­wa­nej pla­ce­bo pró­by kli­nicz­nej z ran­do­mi­za­cją, w któ­rej oce­nia­no in­ten­syw­ne le­cze­nie sta­ty­ną we wtór­nej pre­wen­cji cho­ró­b na­czy­nio­wych mó­zgu. Do­świad­cze­nia przed­kli­nicz­ne i ob­ser­wa­cyj­ne ba­da­nia kli­nicz­ne, a obec­nie rów­nież pew­ne kon­tro­lo­wa­ne ba­da­nia kli­nicz­ne z ran­do­mi­za­cją wska­zu­ją, że wie­le cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych moż­na by le­czyć sta­ty­na­mi. Do­ty­czy to m.in. pre­wen­cji i neu­ro­pro­tek­cji w uda­rze nie­do­krwien­nym, neu­ro­pro­tek­cji w ostrych uszko­dze­niach ośrod­ko­we­go ukła­du ner­wo­we­go (OUN), a tak­że pre­wen­cji i le­cze­nia cho­rób neu­ro­de­ge­ne­ra­cyj­nych, au­to­im­mu­no­lo­gicz­nych lub za­pal­nych cho­rób OUN oraz cho­rób neu­ro­me­ta­bo­licz­nych.

W ar­ty­ku­le przed­sta­wio­no cho­ro­by neu­ro­lo­gicz­ne, któ­re po­ten­cjal­nie moż­na le­czyć sta­ty­na­mi. War­to­ścio­we prze­glą­dy do­ty­czą­ce kil­ku z nich do­cze­ka­ły się już pu­bli­ka­cji. ^{1, 7, 8, 9} Zróż­ni­co­wa­ne za­sto­so­wa­nie te­ra­peu­tycz­ne sta­tyn moż­na wy­tłu­ma­czyć wspól­ny­mi me­cha­ni­zma­mi pa­to­ge­ne­tycz­ny­mi cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych oraz licz­ny­mi far­ma­ko­dy­na­micz­ny­mi efek­ta­mi dzia­ła­nia tych le­ków.

Wspól­ne me­cha­ni­zmy pa­to­ge­ne­tycz­ne cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych

Co­raz wię­cej da­nych po­cho­dzą­cych z do­świad­czeń i ob­ser­wa­cji kli­nicz­nych wska­zu­je, że wie­le cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych moż­na by le­czyć sta­ty­na­mi. Z po­zo­ru wy­da­je się to pa­ra­dok­sal­ne – w ja­ki spo­sób bo­wiem jed­na gru­pa le­ków mo­gła­by wpły­wać na tak wie­le róż­nych cho­rób? W rze­czy­wi­sto­ści jed­nak wie­le cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych ma wspól­ne ob­ja­wy i me­cha­ni­zmy pa­to­ge­ne­tycz­ne. Na przy­kład uda­ry nie­do­krwien­ne o etio­lo­gii miaż­dży­co­wej oraz jaw­na kli­nicz­nie fa­za cho­ro­by Al­zhe­ime­ra i cho­ro­by Par­kin­so­na wy­stę­pu­ją do­pie­ro po upły­wie lat, a cza­sa­mi na­wet dzie­się­cio­le­ci od roz­po­czę­cia pro­ce­su pa­to­lo­gicz­ne­go. ¹⁰ Pier­wot­ne przy­czy­ny wie­lu cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych – z wy­jąt­kiem rzad­kich, po­zna­nych de­fek­tów ge­ne­tycz­nych – nie do koń­ca są wy­ja­śnio­ne. Uwa­ża się je za na­stęp­stwo zło­żo­nych in­te­rak­cji mię­dzy ge­na­mi a śro­do­wi­skiem, któ­re ini­cju­ją ka­ska­dę pa­to­ge­ne­tycz­ną pro­wa­dzą­cą osta­tecz­nie do uszko­dze­nia i dys­funk­cji neu­ro­nów. ¹¹ Ob­cią­że­nia me­ta­bo­licz­ne, ta­kie jak za­bu­rzo­na ho­me­osta­za cho­le­ste­ro­lu lub ini­cju­ją­ce bodź­ce au­to­im­mu­no­lo­gicz­ne, mo­gą wy­wo­ły­wać ukła­do­we lub miej­sco­we za­pa­le­nie. Cho­le­ste­rol za­war­ty w po­kar­mach mo­że in­du­ko­wać uogól­nio­ną re­ak­cję za­pal­ną w wy­ni­ku wzro­stu ak­tyw­no­ści czyn­ni­ka ją­dro­we­go κB, któ­ry jest po­wszech­nie wy­stę­pu­ją­cym czyn­ni­kiem trans­kryp­cyj­nym o dzia­ła­niu pro­za­pal­nym. ¹² Stres oksy­da­cyj­ny, wy­ni­ka­ją­cy z dzia­ła­nia wol­nych rod­ni­ków tle­no­wych, jest na­si­la­ny w mó­zgu przez tok­sycz­ne agre­ga­ty biał­ko­we, ta­kie jak blasz­ki amy­lo­ido­we i ciał­ka Le­wy’ego, a tak­że przez in­du­ko­wal­ną syn­ta­zę tlen­ku azo­tu (iNOS – in­du­ci­ble ni­tric oxi­de syn­tha­se) za po­śred­nic­twem ak­ty­wa­cji ma­kro­fa­gów. ¹¹ W ta­kich sta­nach, jak cho­ro­ba Par­kin­so­na, cho­ro­ba Al­zhe­ime­ra i neu­ro­pa­tia cu­krzy­co­wa, na­stę­pu­je wzrost stę­że­nia ka­tio­nów że­la­za (Fe⁺⁺) i mie­dzi (Cu⁺⁺), któ­re po­wo­du­ją zwięk­szo­ne wy­twa­rza­nie wol­nych rod­ni­ków tle­no­wych. ^{13, 14} Wy­wo­łu­ją one rów­nież amy­lo­ido­gen­ne prze­su­nię­cie ak­tyw­no­ści se­kre­ta­zy w neu­ro­nach. ¹⁵ W miaż­dży­cy, otę­pie­niu neu­ro­de­ge­ne­ra­cyj­nym, cho­ro­bie Par­kin­so­na, ostrych uszko­dze­niach OUN oraz stward­nie­niu roz­sia­nym do­cho­dzi do ak­ty­wa­cji mo­no­cy­tów i lim­fo­cy­tów T w ra­mach ka­ska­dy pro­za­pal­nej. ^{11, 12, 16} Obec­nie wia­do­mo, że cho­ro­ba Al­zhe­ime­ra i otę­pie­nie o etio­lo­gii na­czy­nio­wej cha­rak­te­ry­zu­ją się po­dob­nym pro­fi­lem czyn­ni­ków ry­zy­ka na­czy­nio­we­go. ¹⁷ Izo­for­ma E4 apo­li­po­pro­te­iny E wią­że się ze zwięk­szo­nym ry­zy­kiem cho­ro­by Al­zhe­ime­ra, cho­ro­by Par­kin­so­na, otę­pie­nia o etio­lo­gii na­czy­nio­wej, uda­ru mó­zgu i ura­zo­we­go uszko­dze­nia mó­zgu. ^{7, 18} Splo­ty neu­ro­fi­bry­lar­ne zbu­do­wa­ne z nie­pra­wi­dło­wych bia­łek mi­kro­tu­bu­li są ce­chą cha­rak­te­ry­stycz­ną cho­ro­by Al­zhe­ime­ra, ale stwier­dza się je rów­nież w cho­ro­bie Nie­man­na­-Pic­ka ty­pu C, bę­dą­cej scho­rze­niem neu­ro­me­ta­bo­licz­nym wy­stę­pu­ją­cym u dzie­ci. Wy­da­je się, że obie te cho­ro­by wią­żą się z za­bu­rze­nia­mi ho­me­osta­zy cho­le­ste­ro­lu. ¹⁹ Za­leż­ną od glu­ta­mi­nia­nu eks­cy­to­tok­sycz­ną śmierć neu­ro­nów po­wią­za­no z wtór­nym uszko­dze­niem nie­do­krwien­nym, ostry­mi uszko­dze­nia­mi OUN (w tym sta­nem pa­dacz­ko­wym) i prze­wle­kły­mi cho­ro­ba­mi neu­ro­de­ge­ne­ra­cyj­ny­mi. Zja­wi­sko to jest naj­praw­do­po­dob­niej za­leż­ne od szcze­gól­ne­go uło­że­nia kom­plek­su biał­ko­we­go w ob­rę­bie czę­ści bło­ny ko­mór­ko­wej neu­ro­nów zwa­nej tra­twą li­pi­do­wą. ²⁰

Wie­le ele­men­tów ka­ska­dy pa­to­ge­ne­tycz­nej cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych mo­że być ak­ty­wo­wa­nych przez ro­dzi­nę ma­łych ko­mór­ko­wych bia­łek sy­gna­ło­wych wią­żą­cych tri­fos­fo­ran gu­ano­zy­ny (GTP), w tym bia­łek Rho, Ras i Rac, któ­re za­le­żą od izo­pre­no­idów bę­dą­cych me­ta­bo­li­ta­mi po­śred­ni­mi po­wsta­ją­cy­mi na szla­ku bio­syn­te­zy cho­le­ste­ro­lu. ¹⁴

Licz­ne far­ma­ko­dy­na­micz­ne efek­ty dzia­ła­nia sta­tyn

Sta­ty­ny cha­rak­te­ry­zu­ją się róż­no­rod­nym dzia­ła­niem far­ma­ko­dy­na­micz­nym, za­rów­no za­leż­nym, jak i nie­za­leż­nym od ich wpły­wu na stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu (ple­otro­po­we). Sta­ty­ny ha­mu­ją re­duk­ta­zę HMG­-CoA, en­zym kon­tro­lu­ją­cy szyb­kość syn­te­zy cho­le­ste­ro­lu na eta­pie syn­te­zy me­wa­lo­nia­nu, a tak­że zmniej­sza­ją po­wsta­wa­nie wszyst­kich izo­pre­no­idów bę­dą­cych me­ta­bo­li­ta­mi po­śred­ni­mi te­go szla­ku, w tym far­ne­zy­lo­pi­ro­fos­fo­ra­nu i ge­ra­ny­lo­ge­ra­ny­lo­pi­ro­fos­fo­ra­nu. Przy­łą­cza­nie przez te izo­pre­no­idy czą­ste­czek li­pi­do­wych zwa­nych gru­pa­mi pre­ny­lo­wy­mi (izo­pre­ny­la­cja) jest nie­zbęd­ną dla czyn­no­ści ma­łych bia­łek wią­żą­cych GTP na­le­żą­cych do ro­dzi­ny bia­łek Rho, Ras i Rac mo­dy­fi­ka­cją po­st­tran­sla­cyj­ną. ¹⁴ Te biał­ka sy­gna­ło­we dzia­ła­ją na efek­to­ry, któ­re ak­ty­wu­ją pew­ne ele­men­ty ka­ska­dy pa­to­ge­ne­tycz­nej róż­nych cho­rób, a sta­ty­ny za­trzy­mu­ją te dzia­ła­nia po­przez ha­mo­wa­nie izo­pre­ny­la­cji. Ha­mo­wa­nie szla­ku ki­na­zy Rho po­wo­du­je zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści śród­błon­ko­wej syn­ta­zy tlen­ku azo­tu (eNOS – en­do­the­lial ni­tric oxi­de syn­tha­se) i wtór­ny do te­go roz­kurcz na­czyń, zwięk­sze­nie prze­pły­wu krwi przez mózg, zmniej­sze­nie ak­tyw­no­ści wol­nych rod­ni­ków tle­no­wych oraz prze­su­nię­cie w kie­run­ku ak­tyw­no­ści prze­ciw­za­pal­nej. Ha­mo­wa­nie bia­łek Ras i Rac po­wo­du­je dal­sze zmniej­sze­nie ak­tyw­no­ści wol­nych rod­ni­ków tle­no­wych, wy­wie­ra­jąc wpływ na oksy­da­zę NADPH i al­ter­na­tyw­ne pro­za­pal­ne pro­gra­my ko­mór­ko­we. ¹⁴ Za­pa­le­nie mo­że być ha­mo­wa­ne przez bez­po­śred­nie wią­za­nie się sta­tyn z an­ty­ge­nem ty­pu 1 lim­fo­cy­tów (LFA­-1), klu­czo­wą in­te­gry­ną bło­no­wą, któ­ra wią­że się ze śród­błon­ko­wy­mi czą­stecz­ka­mi ad­he­zji mię­dzy­ko­mór­ko­wej. Sta­ty­ny zmniej­sza­ją ak­ty­wa­cję lim­fo­cy­tów T po­przez ha­mo­wa­nie eks­pre­sji an­ty­ge­nów kla­sy II głów­ne­go kom­plek­su zgod­no­ści tkan­ko­wej (MHC) i czą­ste­czek współ­sty­mu­lu­ją­cych na po­wierzch­ni ko­mó­rek pre­zen­tu­ją­cych an­ty­gen. Wy­wo­łu­ją rów­nież prze­su­nię­cie ak­tyw­no­ści lim­fo­cy­tów T w kie­run­ku prze­ciw­za­pal­ne­go fe­no­ty­pu Th₁ oraz ha­mu­ją śród­błon­ko­wą eks­pre­sję biał­ka che­mo­tak­tycz­ne­go dla mo­no­cy­tów ty­pu 1 (MCP­-1) i me­ta­lo­pro­te­az ma­cie­rzy, któ­re mo­gą umoż­li­wiać mi­gra­cję tych ko­mó­rek przez ba­rie­rę krew–mózg i ich prze­ni­ka­nie do OUN. ^{12, 16} Wy­da­je się, że ha­mu­jąc syn­te­zę me­wa­lo­nia­nu, sta­ty­ny wy­wie­ra­ją wcze­sny od­ręb­ny wpływ na ak­ty­wa­cję eNOS przez ki­na­zę Akt, co mo­że być al­ter­na­tyw­nym me­cha­ni­zmem neu­ro­pro­tek­cji. ²¹

Sta­ty­ny mo­gą zmniej­szać stę­że­nie bia­łek ostrej fa­zy, ta­kich jak biał­ko C­-re­ak­tyw­ne (CRP) i amy­lo­id su­ro­wi­czy ty­pu A, któ­re są wy­twa­rza­ne w wą­tro­bie i mo­gą sta­bi­li­zo­wać in­ne cy­to­ki­ny za­pal­ne, ta­kie jak in­ter­leu­ki­na­-1β (IL­-1β) i czyn­nik mar­twi­cy no­wo­two­rów ty­pu α (TNF­-α). Wy­da­je się, że wpływ sta­tyn na tra­twy li­pi­do­we w bło­nie ko­mór­ko­wej neu­ro­nów zmniej­sza eks­cy­to­tok­sycz­ność za­leż­ną od glu­ta­mi­nia­nu i amy­lo­ido­gen­ną ak­tyw­ność se­kre­ta­zy w cho­ro­bie Al­zhe­ime­ra. ^{15, 20} Te ple­otro­po­we me­cha­ni­zmy dzia­ła­nia sta­tyn mo­gą mieć zbież­ne na­stęp­stwa far­ma­ko­dy­na­micz­ne ze zmniej­sze­niem stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu, a więc ist­nie­je wie­le moż­li­wo­ści in­te­rak­cji z ka­ska­da­mi pa­to­ge­ne­tycz­ny­mi w cho­ro­bach neu­ro­lo­gicz­nych.

Sta­ty­ny a udar mó­zgu: pre­wen­cja i neu­ro­pro­tek­cja

Udar mó­zgu po­zo­sta­je trze­cią pod wzglę­dem czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia przy­czy­ną zgo­nów oraz naj­waż­niej­szą przy­czy­ną in­wa­lidz­twa w Sta­nach Zjed­no­czo­nych. Spo­śród po­nad 700 tys. uda­rów mó­zgu wy­stę­pu­ją­cych każ­de­go ro­ku w tym kra­ju uda­ry nie­do­krwien­ne sta­no­wią 85%, a krwo­tocz­ne 15%. ²² U pa­cjen­tów z cho­ro­bą na­czy­nio­wą mó­zgu po­now­ne epi­zo­dy kli­nicz­ne są bar­dziej praw­do­po­dob­ne niż u pa­cjen­tów bez ta­kich epi­zo­dów w wy­wia­dach, ale po­pu­la­cja ta cha­rak­te­ry­zu­je się rów­nież istot­nym ry­zy­kiem ser­co­wo­-na­czy­nio­wym: łącz­nie 10-let­nie ry­zy­ko po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych w związ­ku z po­je­dyn­czym na­pa­dem prze­mi­ja­ją­ce­go nie­do­krwie­nia mó­zgu (TIA – tran­sient ische­mic at­tack) wy­no­si 42,8%. ²² Wszyst­kich pa­cjen­tów z TIA lub uda­rem mó­zgu w wy­wia­dach na­le­ży trak­to­wać ja­ko gru­pę, w któ­rej ry­zy­ko ser­co­wo­-na­czy­nio­we jest ta­kie sa­mo jak w po­pu­la­cji z cho­ro­bą wień­co­wą. ⁴

Da­ne uzy­ska­ne w pró­bach kli­nicz­nych w kar­dio­lo­gii prze­ana­li­zo­wa­no rów­nież pod ką­tem wy­stę­po­wa­nia uda­ru mó­zgu, któ­ry w tych ba­da­niach był dru­go­rzę­do­wym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej lub ele­men­tem skła­do­wym zło­żo­nych pa­ra­me­trów oce­ny koń­co­wej. Ama­ren­co i wsp. ¹ prze­pro­wa­dzi­li me­ta­ana­li­zę obej­mu­ją­cą 97 981 pa­cjen­tów uczest­ni­czą­cych w 26 kon­tro­lo­wa­nych ba­da­niach kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją z uży­ciem sta­tyn, w któ­rych oce­nia­no wy­stę­po­wa­nie uda­rów mó­zgu, zmian gru­bo­ści bło­ny we­wnętrz­nej i środ­ko­wej w tęt­ni­cach szyj­nych oraz zda­rzeń nie­po­żą­da­nych, w tym krwa­wień śród­czasz­ko­wych. Au­to­rzy stwier­dzi­li wy­so­ce istot­ne sta­ty­stycz­nie zmniej­sze­nie łącz­nej czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia uda­rów mó­zgu o 21% (ilo­raz szans [OR] 0,79; 95% prze­dział uf­no­ści [CI] 0,73-0,85; p<0,001), bez róż­ni­cy ry­zy­ka uda­ru krwo­tocz­ne­go mię­dzy gru­pa­mi. Każ­de zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C o 10% wią­za­ło się z osza­co­wa­ną re­duk­cją ry­zy­ka wszyst­kich ty­pów uda­ru mó­zgu o 15,6% (95% CI, 6,7-23,6%) i zmniej­sze­niem gru­bo­ści bło­ny we­wnętrz­nej i środ­ko­wej w tęt­ni­cy szyj­nej o 0,73% rocz­nie (95% CI, 0,27-1,19%). ¹

Wskaź­ni­ki za­pa­le­nia po­zwa­la­ją prze­wi­dy­wać wy­stą­pie­nie uda­ru nie­do­krwien­ne­go u pa­cjen­tów z cho­ro­ba­mi ser­co­wo­-na­czy­nio­wy­mi. W ba­da­niu obej­mu­ją­cym 2979 pa­cjen­tów ze sta­bil­ną cho­ro­bą wień­co­wą ozna­cza­no stę­że­nie CRP me­to­dą wy­so­kiej czu­ło­ści. W cza­sie ob­ser­wa­cji trwa­ją­cej 6,2 ro­ku współ­czyn­nik ry­zy­ka (HR) uda­ru nie­do­krwien­ne­go w gór­nym ter­cy­lu roz­kła­du stę­że­nia CRP w po­rów­na­niu z dol­nym ter­cy­lem wy­niósł 2,43 (95% CI, 1,30-4,57). ²³ Wy­da­je się, że zmniej­sze­nie za­rów­no stę­że­nia LDL­-C, jak i CRP wpły­wa ad­dy­tyw­nie i na ry­zy­ko cho­ro­by wień­co­wej, i na ry­zy­ko uda­ru mó­zgu. ¹² W ba­da­niu obej­mu­ją­cym 3745 cho­rych z ostry­mi ze­spo­ła­mi wień­co­wy­mi le­czo­nych ator­wa­sta­ty­ną w daw­ce 80 mg/24h lub pra­wa­sta­ty­ną w daw­ce 40 mg/24h wy­ka­za­no istot­ne zmniej­sze­nie czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych u pa­cjen­tów ze stę­że­niem LDL­-C <70 mg/dl i stę­że­niem CRP <1 mg/l. Au­to­rzy do­szli do wnio­sku, że bez­względ­ne zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C oraz CRP by­ło waż­niej­sze niż daw­ka i ro­dzaj sto­so­wa­nej sta­ty­ny. ²⁴ Moż­na więc są­dzić, że sta­ty­ny wy­wie­ra­ją nie­za­leż­ny wpływ na li­pi­dy i za­pa­le­nie.

W ba­da­niu He­art Pro­tec­tion Stu­dy (HPS), naj­więk­szym z do­tych­cza­so­wych ba­dań kli­nicz­nych z uży­ciem sta­tyn w kar­dio­lo­gii, ob­ser­wo­wa­no 20 536 osób le­czo­nych sym­wa­sta­ty­ną w daw­ce 40 mg/24h lub otrzy­mu­ją­cych pla­ce­bo przez ok. 5 lat. ²⁵ Stwier­dzo­no istot­ne względ­ne zmniej­sze­nie ry­zy­ka uda­ru mó­zgu o 25% bez róż­ni­cy czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia uda­rów krwo­tocz­nych mię­dzy gru­pa­mi. Co szcze­gól­nie waż­ne, w pod­gru­pie obej­mu­ją­cej 3280 pa­cjen­tów z cho­ro­bą mó­zgo­wo­-na­czy­nio­wą, ale bez cho­ro­by nie­do­krwien­nej ser­ca w wy­wia­dach nie stwier­dzo­no istot­ne­go zmniej­sze­nia czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia uda­rów mó­zgu. ²⁵

Prze­ło­mo­we ba­da­nie SPARCL, ⁶ któ­re­go wy­ni­ki opu­bli­ko­wa­no w 2006 r., jest pierw­szym du­żym pro­spek­tyw­nym, kon­tro­lo­wa­nym ba­da­niem kli­nicz­nym z ran­do­mi­za­cją, w któ­rym oce­nia­no wtór­ną pre­wen­cję uda­ru mó­zgu z za­sto­so­wa­niem in­ten­syw­ne­go le­cze­nia sta­ty­ną u pa­cjen­tów bez cho­ro­by nie­do­krwien­nej ser­ca w wy­wia­dzie. W ba­da­niu uczest­ni­czy­ło 4731 pa­cjen­tów, któ­rzy otrzy­my­wa­li ator­wa­sta­ty­nę w daw­ce 80 mg/24 h lub pla­ce­bo przez ok. 4,9 ro­ku. Stwier­dzo­no względ­ne zmniej­sze­nie ry­zy­ka śmier­tel­nych i nie­pro­wa­dzą­cych do zgo­nu uda­rów mó­zgu o 16% (HR 0,84; 95% CI: 0,71-0,99; p=0,03), a tak­że względ­ne zmniej­sze­nie ry­zy­ka wszyst­kich cięż­kich po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych o 20% (HR 0,80; 95% CI: 0,69-0,92; p=0,002). Umie­ral­ność i czę­stość wy­stę­po­wa­nia po­waż­nych zda­rzeń nie­po­żą­da­nych by­ły po­dob­ne w obu gru­pach. ⁶

Wy­ni­ki te­go ba­da­nia uzna­no za po­zy­tyw­ne, ale spo­dzie­wa­no się lep­szych wskaź­ni­ków licz­bo­wych. Róż­ni­ca stę­że­nia LDL­-C wy­nio­sła 56 mg/dl (zmniej­sze­nie o 43% w gru­pie le­czo­nej ator­wa­sta­ty­ną w du­żej daw­ce w po­rów­na­niu z pla­ce­bo). ⁶ Jak wy­ni­ka z me­ta­ana­li­zy prze­pro­wa­dzo­nej przez Ama­ren­cę i wsp., ¹ ta­ka re­duk­cja stę­że­nia LDL­-C po­win­na wpły­nąć na względ­ne zmniej­sze­nie ry­zy­ka o 25-50%. Uzy­ska­nie znacz­nie mniej­szej ko­rzy­ści z le­cze­nia w tym ba­da­niu mo­gło wy­ni­kać z pro­ble­mów me­to­do­lo­gicz­nych. Nie­któ­rzy pa­cjen­ci prze­by­li wcze­śniej udar krwo­tocz­ny. Część osób w cza­sie trwa­nia ba­da­nia kli­nicz­ne­go otrzy­my­wa­ła le­cze­nie prze­ciw­za­krze­po­we, cho­ciaż cho­ro­ba ser­ca by­ła jed­nym z kry­te­riów wy­łą­cze­nia z ba­da­nia. Czę­stość wy­stę­po­wa­nia krwa­wień śród­mó­zgo­wych by­ła więk­sza od ocze­ki­wa­nej na pod­sta­wie ca­łej me­ta­ana­li­zy (2% w po­rów­na­niu z 0,5%), ¹ a te przy­pad­ki do­da­wa­no do łącz­nej licz­by uda­rów. Wy­da­je się po­nad­to, że na­wet 25,4% pa­cjen­tów w gru­pie pla­ce­bo otrzy­my­wa­ło le­cze­nie sta­ty­ną w cza­sie ba­da­nia. Jak za­uwa­ży­li au­to­rzy, wpływ tych czyn­ni­ków za­kłó­ca­ją­cych mógł ozna­czać, że w rze­czy­wi­sto­ści wy­ni­ki le­cze­nia by­ły znacz­nie ko­rzyst­niej­sze. ⁶

We wcze­śniej­szych ba­da­niach z uży­ciem sta­tyn w kar­dio­lo­gii oce­nia­no sto­so­wa­nie ator­wa­sta­ty­ny w du­żej daw­ce i ob­ser­wo­wa­no istot­ne zmniej­sze­nie ry­zy­ka uda­ru mó­zgu. W ana­li­zie prze­pro­wa­dzo­nej w ra­mach ba­da­nia My­ocar­dial Ische­mia Re­duc­tion with Ag­gre­si­ve Cho­le­ste­rol Lo­we­ring (MI­RACL), ²⁶ w któ­rym 3086 pa­cjen­tów otrzy­my­wa­ło ator­wa­sta­ty­nę w du­żej daw­ce lub pla­ce­bo przez 16 ty­go­dni, stwier­dzo­no zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C o 47% oraz względ­ne zmniej­sze­nie ry­zy­ka uda­ru mó­zgu o 51% (ry­zy­ko względ­ne [RR] 0,49; 95% CI: 0,24-0,98; p=0,04), cho­ciaż bez­względ­ne licz­by po­wi­kłań by­ły dość ma­łe. Uzna­no to za wy­so­ce istot­ny sta­ty­stycz­nie wy­nik, a po­nad­to nie stwier­dzo­no róż­ni­cy w czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia uda­ru krwo­tocz­ne­go mię­dzy gru­pa­mi. ²⁶

Wy­ni­ki me­ta­ana­li­zy i prze­ło­mo­we­go ba­da­nia SPARCL do­wo­dzą nie­zbi­cie, że ist­nie­je za­leż­ność mię­dzy stę­że­niem LDL­-C a ry­zy­kiem uda­ru nie­do­krwien­ne­go i cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych. ^{1, 6} Ry­zy­ko wy­ni­ka też nie­za­leż­nie z za­pa­le­nia, o czym świad­czą wy­ni­ki uzy­ska­ne dla ozna­czeń CRP me­to­dą wy­so­kiej czu­ło­ści. ⁵ Sta­ty­ny ma­ją po­dwój­ny, nie­za­leż­ny wpływ na stę­że­nie LDL­-C i za­pa­le­nie oraz znacz­nie zmniej­sza­ją ry­zy­ko uda­ru mó­zgu. ²¹

Na pod­sta­wie eks­pe­ry­men­tal­nych i ob­ser­wa­cyj­nych ba­dań kli­nicz­nych moż­na są­dzić, że sta­ty­ny mo­gą rów­nież przy­no­sić ko­rzyść ja­ko środ­ki neu­ro­pro­tek­cyj­ne sto­so­wa­ne w ostrej fa­zie uda­ru nie­do­krwien­ne­go. Wy­ni­ki ba­dań przed­kli­nicz­nych prze­pro­wa­dzo­nych na zwie­rzę­tach wska­zu­ją, że le­ki te zmniej­sza­ją wiel­kość ob­sza­ru za­wa­łu i stre­fy nie­do­krwie­nia oko­ło­za­wa­ło­we­go (pe­num­bra) w mo­de­lach ostre­go nie­do­krwie­nia wy­wo­ła­ne­go przez za­mknię­cie tęt­ni­cy środ­ko­wej mó­zgu. ²⁷ Wy­da­je się, że zwięk­sza­ją ak­tyw­ność eNOS i prze­pływ krwi przez mózg, a jed­no­cze­śnie ha­mu­ją stres oksy­da­cyj­ny in­du­ko­wa­ny przez iNOS i eks­cy­to­tok­sycz­ność. ²⁷

McGirt i wsp. ²⁸ prze­ana­li­zo­wa­li gru­pę 1566 pa­cjen­tów pod­da­wa­nych en­dar­te­rek­to­mii tęt­ni­cy szyj­nej, oce­nia­jąc ry­zy­ko uda­ru mó­zgu w okre­sie oko­ło­ope­ra­cyj­nym i umie­ral­ność po 30 dniach. Wśród pa­cjen­tów le­czo­nych sta­ty­ną, u któ­rych le­cze­nie roz­po­czę­to ty­dzień przed ope­ra­cją, stwier­dzo­no względ­ne zmniej­sze­nie ry­zy­ka uda­ru lub TIA o 65% oraz względ­ne zmniej­sze­nie umie­ral­no­ści o 80% (p<0,05). Prze­pro­wa­dzo­no też re­tro­spek­tyw­ną ana­li­zę obej­mu­ją­cą 1256 pa­cjen­tów w cią­gu pierw­szych 48 h ho­spi­ta­li­za­cji z po­wo­du świe­że­go uda­ru nie­do­krwien­ne­go. Wszyst­kie wy­ni­ki le­cze­nia prze­ma­wia­ły na ko­rzyść cho­rych otrzy­mu­ją­cych sta­ty­ny, w tym uzy­ska­nie niż­szej punk­ta­cji w ska­li cięż­ko­ści uda­ru mó­zgu Na­tio­nal In­sti­tu­tes of He­alth Stro­ke Sca­le (NIHSS), skró­ce­nie cza­su po­by­tu w szpi­ta­lu i zmniej­sze­nie umie­ral­no­ści (1,4% w po­rów­na­niu z 7,9%; p<0,001). ²⁹ W in­nym ba­da­niu Shi­ra­ishi i Nii­mi z Uni­wer­sy­te­tu To­kij­skie­go­ ³⁰ ob­ser­wo­wa­li 388 pa­cjen­tów ze świe­żym uda­rem nie­do­krwien­nym, u któ­rych oce­nia­no pro­gre­sję cho­ro­by za po­mo­cą ska­li NIHSS. Pro­gre­sja cho­ro­by oce­nia­na za po­mo­cą czyn­no­ścio­wej ska­li cięż­ko­ści uda­ru na­stą­pi­ła tyl­ko u 5,2% pa­cjen­tów, któ­rzy otrzy­my­wa­li sta­ty­nę przed wy­stą­pie­niem uda­ru nie­do­krwien­ne­go, w po­rów­na­niu z 25,1% pa­cjen­tów, któ­rych nie le­czo­no le­kiem z tej gru­py (HR 0,23; 95% CI: 0,06-0,96; p<0,05). ³⁰

Sta­ty­ny oce­nia­no w pier­wot­nej i wtór­nej pre­wen­cji uda­ru nie­do­krwien­ne­go w me­ta­ana­li­zach ba­dań kli­nicz­nych prze­pro­wa­dzo­nych w kar­dio­lo­gii, a obec­nie rów­nież w pierw­szym du­żym ba­da­niu po­świę­co­nym cho­ro­bie mó­zgo­wo­-na­czy­nio­wej. Uzy­ska­no zgod­ne wy­ni­ki, któ­re do­wo­dzą sku­tecz­no­ści te­ra­pii ty­mi le­ka­mi. Da­ne z ba­dań przed­kli­nicz­nych i ob­ser­wa­cyj­nych po­zwa­la­ją są­dzić, że ko­rzyść uzy­ski­wa­na w świe­żym uda­rze nie­do­krwien­nym mo­że wy­ni­kać z neu­ro­pro­tek­cyj­ne­go ple­otro­po­we­go wpły­wu sta­tyn na eNOS i za­pa­le­nie.

Ostre uszko­dze­nie ośrod­ko­we­go ukła­du ner­wo­we­go

W ba­da­niach przed­kli­nicz­nych pro­wa­dzo­nych na mo­de­lach zwie­rzę­cych oraz in vi­tro, a tak­że w ma­łych ba­da­niach kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją oce­nia­no neu­ro­pro­tek­cyj­ne dzia­ła­nie sta­tyn w przy­pad­ku ostre­go uszko­dze­nia OUN w in­nych sta­nach niż ostra fa­za uda­ru nie­do­krwien­ne­go u oso­by do­ro­słej. W ba­da­niach, w któ­rych oce­nia­no uda­ry w okre­sie oko­ło­uro­dze­nio­wym i hi­pok­se­micz­ne nie­do­krwien­ne uszko­dze­nie mó­zgu u szczu­rzych no­wo­rod­ków otrzy­mu­ją­cych sym­wa­sta­ty­nę, wy­ka­za­no istot­ne zmniej­sze­nie stę­że­nia cy­to­kin za­pal­nych, w tym IL­-1β i TNF­-α, w ko­rze mó­zgu. ³¹ Udar w okre­sie oko­ło­uro­dze­nio­wym jest naj­częst­szym ro­dza­jem uda­rów u osób mło­dych. ²² Ba­da­cze stwier­dzi­li, że sym­wa­sta­ty­na ha­mo­wa­ła iNOS w astro­cy­tach i ma­kro­fa­gach. ³¹

W in­nym mo­de­lu ostre­go uszko­dze­nia OUN u do­ro­słych sam­ców szczu­rów Wi­star za po­mo­cą pi­lo­kar­pi­ny wy­wo­ły­wa­no stan pa­dacz­ko­wy utrzy­mu­ją­cy się przez 4 h. U zwie­rząt, któ­re otrzy­my­wa­ły lo­wa­sta­ty­nę, wy­ka­za­no istot­nie więk­szą licz­bę neu­ro­nów w po­lu CA₁ hi­po­kam­pa w po­rów­na­niu ze zwie­rzę­ta­mi z gru­py kon­tro­l­nej. Wy­da­je się, że lo­wa­sta­ty­na ha­mo­wa­ła eks­pre­sję iNOS i zmniej­sza­ła eks­cy­to­tok­sycz­ność za­leż­ną od glu­ta­mi­nia­nu. ³²

W mo­de­lu ostre­go uszko­dze­nia rdze­nia krę­go­we­go u zwie­rząt otrzy­mu­ją­cych ator­wa­sta­ty­nę w po­rów­na­niu ze zwie­rzę­ta­mi z gru­py kon­tro­l­nej wy­ka­za­no istot­ne róż­ni­ce za­rów­no pod wzglę­dem ak­tyw­no­ści lo­ko­mo­to­rycz­nej, jak i cha­rak­te­ry­sty­ki hi­sto­lo­gicz­nej. Ator­wa­sta­ty­na zmniej­sza­ła eks­pre­sję iNOS, IL­-1β i TNF­-α, a tak­że chro­ni­ła przed apop­to­zą neu­ro­nów i oli­go­den­dro­cy­tów. ³³

W se­rii in­te­re­su­ją­cych eks­pe­ry­men­tów McGirt i wsp. ³⁴ wy­ka­za­li, że sym­wa­sta­ty­na mo­że zmniej­szać eks­pe­ry­men­tal­ny skurcz na­czyń mó­zgo­wych i spo­wo­do­wa­ne tym uszko­dze­nie neu­ro­nów i śród­błon­ka zwią­za­ne z krwa­wie­niem pod­pa­ję­czy­nów­ko­wym. Naj­pierw w do­świad­cze­niach prze­pro­wa­dzo­nych na mo­de­lach my­sich i szczu­rzych wy­ka­za­no istot­ne róż­ni­ce w ba­da­niu neu­ro­lo­gicz­nym oraz róż­ni­ce śred­ni­cy na­czyń u zwie­rząt le­czo­nych sym­wa­sta­ty­ną. Na­stęp­nie prze­pro­wa­dzo­no kon­tro­lo­wa­ne ba­da­nie kli­nicz­ne z ran­do­mi­za­cją w gru­pie 17 pa­cjen­tów z ostrym krwa­wie­niem pod­pa­ję­czy­nów­ko­wym, u któ­rych do­ko­ny­wa­no oce­ny obej­mu­ją­cej ska­lę Hun­ta­-Hes­sa, an­gio­gra­fię, prze­zczasz­ko­wą ul­tra­so­no­gra­fię dop­ple­row­ską i wskaź­ni­ki za­pa­le­nia w su­ro­wi­cy. W gru­pie le­czo­nej sym­wa­sta­ty­ną w daw­ce 80 mg/24h nie ob­ser­wo­wa­no skur­czu na­czyń ani opóź­nio­nych de­fi­cy­tów nie­do­krwien­nych. U trzech pa­cjen­tów w gru­pie pla­ce­bo stwier­dzo­no skurcz na­czyń i istot­ne zmia­ny wskaź­ni­ków za­pa­le­nia (p<0,001). ³⁴

W ba­da­niu kli­nicz­nym II fa­zy prze­pro­wa­dzo­nym z ran­do­mi­za­cją i kon­tro­lo­wa­nym pla­ce­bo Tseng i wsp. ³⁵ oce­nia­li efek­ty le­cze­nia pra­wa­sta­ty­ną w daw­ce 40 mg/24 h przez 14 dni u 80 pa­cjen­tów z krwa­wie­niem pod­pa­ję­czy­nów­ko­wym. Do chwi­li wy­pi­su ze szpi­ta­la czę­stość wy­stę­po­wa­nia cięż­kie­go skur­czu na­czyń u pa­cjen­tów le­czo­nych pra­wa­sta­ty­ną zmniej­szy­ła się o 42% (p=0,04). Czas ho­spi­ta­li­za­cji uległ skró­ce­niu, czę­stość wy­stę­po­wa­nia opóź­nio­nych de­fi­cy­tów nie­do­krwien­nych zmniej­szy­ła się o 83% (p<0,001), a umie­ral­ność – o 75% (p=0,037). Ba­da­cze stwier­dzi­li, że oce­nia­ne le­cze­nie by­ło bez­piecz­ne i sku­tecz­ne, a uzy­ska­ne wy­ni­ki za­le­ża­ły od ple­otro­po­wych dzia­łań pra­wa­sta­ty­ny, w tym zwięk­sza­nia ak­tyw­no­ści eNOS, wpły­wu na sta­bil­ność na­czy­nio­ru­cho­wą oraz zmniej­sza­nia ak­tyw­no­ści iNOS i zwią­za­ne­go z tym dzia­ła­nia wol­nych rod­ni­ków tle­no­wych. ³⁵

Cho­ro­by neu­ro­de­ge­ne­ra­cyj­ne

Cho­ro­by neu­ro­de­ge­ne­ra­cyj­ne, ta­kie jak cho­ro­ba Al­zhe­ime­ra, otę­pie­nie o etio­lo­gii na­czy­nio­wej, cho­ro­ba Par­kin­so­na i zwią­za­ne z nią otę­pie­nie, a tak­że otę­pie­nie z ciał­ka­mi Le­wy’ego, za­zwy­czaj ujaw­nia­ją się wie­le lat po tym, jak pier­wot­ne czyn­ni­ki etio­pa­to­ge­ne­tycz­ne spo­wo­do­wa­ły ak­ty­wa­cję ka­ska­dy pa­to­ge­ne­zy, do­pro­wa­dza­jąc do uszko­dze­nia i dys­funk­cji neu­ro­nów. ¹¹ Cho­ro­ba Al­zhe­i-me­ra jest naj­czę­ściej wy­stę­pu­ją­cym ty­pem otę­pie­nia. Ob­ser­wu­je się ją u 4,5 mln Ame­ry­ka­nów, a czę­stość jej wy­stę­po­wa­nia wśród osób w wie­ku ≥85 lat wy­no­si ok. 40%. ⁷ Cha­rak­te­ry­zu­je się na­gro­ma­dze­niem pły­tek β­-amy­lo­idu (Aβ) skła­da­ją­cych się z po­za­ko­mór­ko­wych agre­ga­tów nie­pra­wi­dło­wych bia­łek włó­kien­ko­wych, któ­re – jak się wy­da­je – uru­cha­mia­ją róż­ne ele­men­ty wspól­nej ka­ska­dy pa­to­ge­ne­tycz­nej ob­ser­wo­wa­nej rów­nież w in­nych cho­ro­bach neu­ro­de­ge­ne­ra­cyj­nych. Cho­ro­ba Al­zhe­ime­ra ob­ja­wia się po­stę­pu­ją­cą dys­funk­cją po­znaw­czą, a w ba­da­niu sek­cyj­nym stwier­dza się pa­to­lo­gicz­ne na­gro­ma­dze­nie pep­ty­dów Aβ o dłu­go­ści 40 i 42 ami­no­kwa­sów (Aβ 40/42) oraz splo­ty neu­ro­fi­bry­lar­ne, utra­tę neu­ro­nów, gle­jo­zę i współ­ist­nie­ją­cy za­nik. ⁷ In­gles­son i wsp. ¹⁰ w ba­da­niu kli­nicz­no­-kon­tro­l­nym w gru­pie 109 pa­cjen­tów scha­rak­te­ry­zo­wa­li prze­bieg na­tu­ral­ny cho­ro­by Al­zhe­ime­ra, obej­mu­ją­cy gro­ma­dze­nie się pep­ty­dów Aβ, utra­tę po­łą­czeń sy­nap­tycz­nych, gle­jo­zę oraz po­wsta­wa­nie splo­tów neu­ro­fi­bry­lar­nych. Gro­ma­dze­nie się pep­ty­du Aβ 40/42 roz­po­czy­na się bar­dzo wcze­śnie w prze­bie­gu cho­ro­by Al­zhe­ime­ra, już w okre­sie pro­dro­mal­nym, w któ­rym nie wy­stę­pu­ją ob­ja­wy kli­nicz­ne. Do mo­men­tu, w któ­rym za­czy­na­ją się po­ja­wiać ob­ja­wy po­gor­sze­nia czyn­no­ści po­znaw­czych, wy­stę­pu­je już „efekt pu­ła­pu” w od­nie­sie­niu do ilo­ści pep­ty­du Aβ 40/42, któ­ra mo­że na­gro­ma­dzić się w mó­zgu. Wy­da­je się, że osią­ga ona kry­tycz­ną war­tość pro­go­wą, a na­stęp­nie sta­bi­li­zu­je się w cza­sie dal­szej eska­la­cji ka­ska­dy pa­to­ge­ne­tycz­nej, co pro­wa­dzi do uszko­dze­nia neu­ro­nów. ¹⁰

W wie­lu ba­da­niach przed­kli­nicz­nych i ob­ser­wa­cyj­nych uzy­ska­no da­ne po­zwa­la­ją­ce są­dzić, że sta­ty­ny mo­gą wpły­wać na cho­ro­bę Al­zhe­ime­ra. Zwią­zek z hi­per­cho­le­ste­ro­le­mią za­ob­ser­wo­wa­no u pa­cjen­tów z al­le­lem ε4 apo­li­po­pro­te­iny E, któ­ry wią­że się ze zwięk­szo­nym ry­zy­kiem cho­ro­by Al­zhe­ime­ra o póź­nym po­cząt­ku, a tak­że ze zwięk­szo­nym stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu w su­ro­wi­cy i wy­ni­ka­ją­cym z te­go roz­wo­jem miaż­dży­cy. ⁷ W ba­da­niach prze­pro­wa­dzo­nych na my­szach trans­ge­nicz­nych (tg2576) wy­ka­zu­ją­cych eks­pre­sję ludz­kie­go biał­ka pre­kur­so­ro­we­go amy­lo­idu wy­ka­za­no, że po­ży­wie­nie o du­żej za­war­to­ści cho­le­ste­ro­lu in­du­ku­je ta­ką ak­tyw­ność tra­wie­nia te­go biał­ka przez se­kre­ta­zy, któ­ra sprzy­ja wy­twa­rza­niu pep­ty­du Aβ 40/42, co po­wo­du­je two­rze­nie się włó­kie­nek, ak­ty­wu­je po­wsta­wa­nie splo­tów neu­ro­fi­bry­lar­nych oraz uru­cha­mia póź­niej­sze ele­men­ty ka­ska­dy pa­to­ge­ne­tycz­nej. ³⁶ Pep­ty­dy Aβ są tra­wio­ne przez gru­pę se­kre­taz w czę­ści bło­ny ko­mór­ko­wej neu­ro­nów zwa­nej tra­twą li­pi­do­wą. W wa­run­kach pra­wi­dło­wych wią­że się to z pew­ną asy­me­trią roz­kła­du cho­le­ste­ro­lu mię­dzy cy­to­zo­lo­wą a ze­wnętrz­ną war­stwą bło­ny ko­mór­ko­wej, na­to­miast w wa­run­kach pa­to­lo­gicz­nych ten wła­ści­wy sto­su­nek ule­ga za­bu­rze­niu, co pro­wa­dzi do de­sta­bi­li­za­cji pra­wi­dło­wej se­kre­ta­zy α i po­wsta­wa­nia nie­pra­wi­dło­wych pro­duk­tów tra­wie­nia przez se­kre­ta­zy β i γ. ⁷

W ba­da­niu in vi­tro w pier­wot­nych ho­dow­lach neu­ro­nów hi­po­kam­pa i mie­sza­nych ko­mó­rek ko­ry mó­zgu stwier­dzo­no, że sym­wa­sta­ty­na znacz­nie zmniej­sza­ła stę­że­nie pep­ty­dów Aβ. U świ­nek mor­skich, któ­re otrzy­my­wa­ły sym­wa­sta­ty­nę w bar­dzo du­żej daw­ce, za­ob­ser­wo­wa­no znacz­ne zmniej­sze­nie stę­że­nia pep­ty­dów Aβ w mó­zgu i pły­nie mó­zgo­wo­-rdze­nio­wym. Uzy­ska­ne wy­ni­ki wska­zu­ją, że sym­wa­sta­ty­na zmniej­sza syn­te­zę cho­le­ste­ro­lu de no­vo w mó­zgu, a tak­że wy­wo­łu­je zmia­ny na po­zio­mie tratw li­pi­do­wych, zmie­nia­jąc sto­su­nek za­war­to­ści cho­le­ste­ro­lu w cy­to­zo­lo­wej i ze­wnętrz­nej war­stwie bło­ny ko­mór­ko­wej oraz sprzy­ja­jąc tra­wie­niu biał­ka pre­kur­so­ro­we­go amy­lo­idu przez se­kre­ta­zę α. ¹⁵ W ba­da­niach wy­ko­rzy­stu­ją­cych ludz­kie ho­dow­le ko­mór­ko­we stwier­dzo­no, że sta­ty­ny zmniej­sza­ją eks­pre­sję IL­-1β, iNOS, TNF­-α i IL­-6 w mi­kro­gle­ju, wpły­wa­jąc w ten spo­sób na cy­to­ki­ny o dzia­ła­niu pro­za­pal­nym ak­ty­wo­wa­ne przez tok­sycz­ny pep­tyd Aβ 40/42. ³⁷

We wcze­snych ba­da­niach ob­ser­wa­cyj­nych uzy­ska­no da­ne wska­zu­ją­ce na istot­ną za­leż­ność mię­dzy sto­so­wa­niem sta­tyn a wy­stę­po­wa­niem otę­pie­nia. ⁷ W me­ta­ana­li­zie tych ba­dań stwier­dzo­no, że le­cze­nie sta­ty­na­mi wią­za­ło się z mniej­szym ry­zy­kiem cho­ro­by Al­zhe­ime­ra (RR 0,43, 95% CI, 0,31-0,62). ³⁸ W póź­niej­szych pro­spek­tyw­nych ba­da­niach ko­hor­to­wych oraz kon­tro­lo­wa­nych pró­bach kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją prze­pro­wa­dzo­nych w kar­dio­lo­gii, w któ­rych oce­nia­no dys­funk­cję po­znaw­czą ja­ko dru­go­rzę­do­wy pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej, nie uda­ło się jed­nak po­twier­dzić związ­ku mię­dzy sto­so­wa­niem sta­tyn a za­pa­dal­no­ścią na otę­pie­nie. ⁷

Naj­now­sze ba­da­nia ob­ser­wa­cyj­ne wska­zu­ją jed­nak na wy­raź­ny zwią­zek mię­dzy ty­mi czyn­ni­ka­mi, a tak­że zwią­zek mię­dzy za­pa­le­niem, cho­le­ste­ro­lem i stre­sem oksy­da­cyj­nym. W ba­da­niu Ho­no­lu­lu/Asia Aging Stu­dy, obej­mu­ją­cym 1050 męż­czyzn, ³⁹ oce­na stę­że­nia CRP w prób­kach su­ro­wi­cy po­bra­nych 25 lat wcze­śniej wy­ka­za­ła jed­no­znacz­ną za­leż­ność mię­dzy gór­nym ter­cy­lem roz­kła­du stę­że­nia CRP a wy­stą­pie­niem otę­pie­nia nie­za­leż­nie od czyn­ni­ków ry­zy­ka cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych. Do­ty­czy­ło to za­rów­no cho­ro­by Al­zhe­ime­ra, jak i otę­pie­nia o etio­lo­gii na­czy­nio­wej. Ry­zy­ko otę­pie­nia w gru­pie z naj­więk­szym stę­że­niem CRP by­ło ok. trzy­krot­nie więk­sze niż w gru­pie z naj­mniej­szym stę­że­niem CRP. ³⁹ W wie­lu ba­da­niach wy­ka­za­no, że za­rów­no cho­ro­ba Al­zhe­i-me­ra, jak i otę­pie­nie o etio­lo­gii na­czy­nio­wej cha­rak­te­ry­zu­ją się ta­kim sa­mym pro­fi­lem czyn­ni­ków ry­zy­ka na­czy­nio­we­go. Moż­na więc są­dzić, że w pa­to­ge­ne­zie ja­kąś ro­lę mo­że od­gry­wać hi­po­per­fu­zja, wtór­na do cho­ro­by na­czyń. ⁷

W nie­daw­no prze­pro­wa­dzo­nym ba­da­niu, w któ­rym przez 6 lat oce­nia­no spo­ży­cie mie­dzi, tłusz­czów i cho­le­ste­ro­lu u 3718 pa­cjen­tów, stwier­dzo­no, że oso­by spo­ży­wa­ją­ce naj­wię­cej mie­dzi i tłusz­czów na­sy­co­nych cha­rak­te­ry­zo­wa­ły się naj­więk­szym ry­zy­kiem póź­niej­sze­go wy­stą­pie­nia otę­pie­nia, a ob­ser­wo­wa­ne u nich po­gor­sze­nie czyn­no­ści po­znaw­czej by­ło rów­no­waż­ne efek­to­wi po­sta­rze­nia się o 19 lat. ¹³ W naj­więk­szym i naj­wszech­stron­niej­szym z do­tych­cza­so­wych ba­dań ob­ser­wa­cyj­nych, Mul­ti­-In­sti­tu­tio­nal Re­se­arch in Al­zhe­imer’s Ge­ne­tic Epi­de­mio­lo­gy (MI­RA­GE), spon­so­ro­wa­nym przez NIH, ¹⁷ uczest­ni­czy­ło 2378 pa­cjen­tów, u któ­rych oce­nia­no sto­so­wa­nie sta­tyn przed wy­stą­pie­niem otę­pie­nia, po­słu­gu­jąc się me­to­do­lo­gią ba­da­nia kli­nicz­no­-kon­tro­l­ne­go. U pa­cjen­tów le­czo­nych sta­ty­na­mi stwier­dzo­no względ­ne zmniej­sze­nie ry­zy­ka otę­pie­nia o 39% (OR 0,61; 95% CI: 0,38-0,98). ¹⁷

Do­tych­czas prze­pro­wa­dzo­no tyl­ko jed­no ma­łe, wstęp­ne kon­tro­lo­wa­ne ba­da­nie z ran­do­mi­za­cją u 67 pa­cjen­tów z cho­ro­bą Al­zhe­ime­ra o nie­wiel­kim lub umiar­ko­wa­nym na­si­le­niu, któ­rzy przez 12 mie­się­cy otrzy­my­wa­li ator­wa­sta­ty­nę w daw­ce 80 mg/24h lub pla­ce­bo. Oce­nia­no na­si­le­nie cho­ro­by Al­zhe­ime­ra, a tak­że wy­ni­ki uzy­ska­ne m.in. w sub­ska­li czyn­no­ści po­znaw­czych (ADAS­-cog – Al­zhe­imer’s Di­se­ase As­ses­sment Sca­le – Co­gni­ti­ve Sub-­sca­le) oraz ska­lach Ge­ria­tric De­pres­sion Ra­ting Sca­le i Neu­rop­sych In­ven­to­ry. Za­ob­ser­wo­wa­no ko­rzyst­ne tren­dy w kil­ku ska­lach czyn­no­ścio­wych. Po 6 i 12 mie­sią­cach róż­ni­ca w ska­li ADAS­-cog mię­dzy gru­pą le­czo­ną ator­wa­sta­ty­ną a gru­pą kon­tro­l­ną wy­nio­sła 3,5 pkt (p<0,003). ⁴⁰

Nie­pra­wi­dło­we gro­ma­dze­nie się bia­łek ob­ser­wu­je się w kil­ku cho­ro­bach neu­ro­de­ge­ne­ra­cyj­nych, w tym w cho­ro­bie Par­kin­so­na i za­ni­ku wie­lo­na­rzą­do­wym. Zba­da­no trans­ge­nicz­ny my­si mo­del, w któ­rym wy­wo­ła­no eks­pre­sję ludz­kiej α­-sy­nu­kle­iny (two­rzą­cej nie­pra­wi­dło­we biał­ko cia­łek Le­wy’ego), i w ten spo­sób uzy­ska­no mo­del za­ni­ku wie­lo­na­rzą­do­we­go z ce­cha­mi par­kin­so­ni­zmu. Ba­da­ne zwie­rzę­ta umie­ra­ły przed­wcze­śnie, wy­ka­zu­jąc cięż­kie de­fi­cy­ty neu­ro­lo­gicz­ne. Eks­pre­sja wtrę­tów α-sy­nu­kle­iny po­wo­do­wa­ła zwy­rod­nie­nie neu­ro­nów, któ­re obej­mo­wa­ło wie­le aspek­tów ka­ska­dy pa­to­ge­ne­tycz­nej ob­ser­wo­wa­nej rów­nież w cho­ro­bie Al­zhe­ime­ra i otę­pie­niu o etio­lo­gii na­czy­nio­wej. ⁴¹ W szczu­rzym mo­de­lu cho­ro­by Par­kin­so­na sym­wa­sta­ty­na od­wra­ca­ła zmniej­sze­nie eks­pre­sji re­cep­to­rów D­-1 i D­-2 w ko­rze przed­czo­ło­wej, co od­po­wia­da od­wró­ce­niu dys­funk­cji po­znaw­czej zwią­za­nej z otę­pie­niem w prze­bie­gu cho­ro­by Par­kin­so­na. Ten ko­rzyst­ny efekt wy­ni­kał ze zwięk­sze­nia ak­tyw­no­ści eNOS w ko­rze przed­czo­ło­wej. ⁴²

W ba­da­niu kli­nicz­no­-kon­tro­l­nym, w któ­rym oce­nia­no 324 pa­cjen­tów z ro­dzin z cho­ro­bą Par­kin­so­na, obec­ność al­le­lu ε4 apo­li­po­pro­te­iny E wią­za­ła się ze zwięk­szo­nym ry­zy­kiem otę­pie­nia (OR 3,37; p<0,002). ¹⁸ Ten nie­ko­rzyst­ny wpływ izo­for­my E4 apo­li­po­pro­te­iny E mo­że być osła­bia­ny przez sta­ty­ny w wy­ni­ku ha­mo­wa­nia izo­pre­ny­la­cji, któ­ra jest nie­zbęd­na w pro­ce­sie trans­lo­ka­cji i wią­za­nia li­po­pro­te­in. ³⁶

Wcze­śniej­sze oba­wy, że wy­wo­ły­wa­ne przez sta­ty­ny zmniej­sze­nie stę­że­nia jed­ne­go z po­śred­nich pro­duk­tów szla­ku syn­te­zy cho­le­ste­ro­lu, ubi­chi­no­nu (ko­en­zy­mu Q₁₀), mo­gło­by wy­wie­rać nie­ko­rzyst­ny wpływ w cho­ro­bie Par­kin­so­na, zo­sta­ły roz­wia­ne przez do­nie­sie­nie do­ty­czą­ce 625 pa­cjen­tów z tą cho­ro­bą, u któ­rych oce­nia­no efek­ty le­cze­nia sta­ty­na­mi w dwóch od­dziel­nych ko­hor­tach. Mię­dzy gru­pa­mi nie stwier­dzo­no róż­nic w ska­li czyn­no­ścio­wej słu­żą­cej do oce­ny cięż­ko­ści cho­ro­by Par­kin­so­na (ska­la Ho­eh­na i Yah­ra). War­to za­uwa­żyć, że w gru­pie z ob­ja­wa­mi cho­ro­by Par­kin­so­na wy­stę­pu­ją­cy­mi od 1-6 lat za­pa­dal­ność na otę­pie­nie wy­nio­sła 6,3% w gru­pie otrzy­mu­ją­cej sta­ty­nę i 8,7% w gru­pie kon­tro­l­nej, co od­po­wia­da względ­ne­mu zmniej­sze­niu ry­zy­ka o 28% w związ­ku z le­cze­niem sta­ty­ną, ale efekt ten nie speł­nił kry­te­riów istot­no­ści sta­ty­stycz­nej. ⁴³ W przy­szło­ści pro­jek­to­wa­nie ba­dań kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją do­ty­czą­cych cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych w ce­lu oce­ny efek­tów sto­so­wa­nia sta­tyn bę­dzie wy­ma­ga­ło po­zna­nia na­tu­ral­nej hi­sto­rii pro­gre­sji cho­ro­by i okre­śle­nia, w któ­rym mo­men­cie le­cze­nie bę­dzie przy­no­sić naj­więk­szy efekt te­ra­peu­tycz­ny. Mo­że to wy­ma­gać wcze­śniej­sze­go prze­pro­wa­dze­nia ba­dań z uży­ciem za­stęp­czych wskaź­ni­ków.

Cho­ro­by za­pal­ne i au­to­im­mu­no­lo­gicz­ne

Stward­nie­nie roz­sia­ne jest au­to­im­mu­no­lo­gicz­ną cho­ro­bą OUN, któ­ra cha­rak­te­ry­zu­je się oko­ło­żyl­ny­mi na­cie­ka­mi za­pal­ny­mi z po­bu­dzo­nych lim­fo­cy­tów T wy­ka­zu­ją­cych ak­tyw­ność prze­ciw­ko mie­li­nie i bę­dą­cych przy­czy­ną okre­so­wej de­mie­li­ni­za­cji i dys­funk­cji neu­ro­nów. W ba­da­niach eks­pe­ry­men­tal­nych na mo­de­lach stward­nie­nia roz­sia­ne­go wy­ka­za­no nie­wąt­pli­wy efekt dzia­ła­nia sta­tyn. My­si mo­del stward­nie­nia roz­sia­ne­go, eks­pe­ry­men­tal­ne au­to­im­mu­no­lo­gicz­ne za­pa­le­nie mó­zgu i rdze­nia (EAE – expe­ri­men­tal au­to­im­mu­ne en­ce­pha­lo­my­eli­tis), jest wy­wo­ły­wa­ny przez ak­tyw­ną im­mu­ni­za­cję lim­fo­cy­ta­mi T uwraż­li­wio­ny­mi prze­ciw­ko an­ty­ge­no­wi mie­li­ny. W mo­de­lu tym do­cho­dzi do de­mie­li­ni­za­cji i po­ra­żeń po­dob­nych do tych, któ­re wy­stę­pu­ją za­rów­no w prze­wle­kłej, jak i okre­so­wo na­wra­ca­ją­cej po­sta­ci stward­nie­nia roz­sia­ne­go. Sta­ty­ny za­po­bie­ga­ły po­ra­że­niom zwią­za­nym z EAE lub je od­wra­ca­ły. ⁸

U my­szy z EAE ator­wa­sta­ty­na mo­du­lo­wa­ła au­to­im­mu­no­lo­gicz­ne za­pal­ne dzia­ła­nie lim­fo­cy­ta­mi T, ha­mu­jąc ich ak­ty­wa­cję przez ko­mór­ki pre­zen­tu­ją­ce an­ty­gen oraz wy­wo­łu­jąc prze­su­nię­cie od fe­no­ty­pu pro­za­pal­ne­go (Th₁) do prze­ciw­za­pal­ne­go (Th₂) wtór­nie do zmian izo­pre­no­idów bę­dą­cych me­ta­bo­li­ta­mi po­śred­ni­mi szla­ku syn­te­zy cho­le­ste­ro­lu. ¹⁶ W in­nym ba­da­niu, w któ­rym oce­nia­no my­si mo­del stward­nie­nia roz­sia­ne­go, wy­ka­za­no sy­ner­gię dzia­ła­nia im­mu­no­mo­du­la­cyj­ne­go kom­bi­na­cji ator­wa­sta­ty­ny z gla­ty­ra­me­rem, któ­ry jest le­kiem za­re­je­stro­wa­nym do sto­so­wa­nia w stward­nie­niu roz­sia­nym. Stwier­dzo­no, że na­wet w przy­pad­ku sto­so­wa­nia sub­op­ty­mal­nych da­wek gla­ty­ra­mer i ator­wa­sta­ty­na wy­wie­ra­ły sy­ner­gi­stycz­ny wpływ na eks­pre­sję cy­to­kin, po­dob­nie jak w po­przed­nio wspo­mnia­nym ba­da­niu po­wo­du­jąc prze­su­nię­cie od pro­za­pal­nej do prze­ciw­za­pal­nej od­po­wie­dzi lim­fo­cy­tów T. ⁴⁴

Wresz­cie w otwar­tym ba­da­niu kli­nicz­nym, któ­re prze­pro­wa­dzi­li Vol­l­mer i wsp., ⁴⁵ po­da­wa­no symwa­sta­ty­nę w daw­ce 80 mg/24h 30 pa­cjen­tom z okre­so­wo na­wra­ca­ją­cą po­sta­cią stward­nie­nia roz­sia­ne­go, oce­nia­jąc ob­raz w re­zo­nan­sie ma­gne­tycz­nym ja­ko wskaź­nik za­stęp­czy. Po 6 mie­sią­cach wy­ka­za­no zmniej­sze­nie zmian wi­docz­nych w ob­ra­zo­wa­niu z uży­ciem ga­do­li­nu. Licz­ba i ob­ję­tość zmian wy­ka­zu­ją­cych wzmoc­nie­nie kon­tra­sto­we, któ­re jest wskaź­ni­kiem bar­dziej ak­tyw­nej cho­ro­by, zmniej­szy­ły się od­po­wied­nio o 44% i 41% (p < 0,001). Le­cze­nie by­ło do­brze to­le­ro­wa­ne, ale nie stwier­dzo­no wy­raź­nych zmian w ska­lach czyn­no­ścio­wych, któ­re by­ły dru­go­rzę­do­wy­mi pa­ra­me­tra­mi oce­ny koń­co­wej w ba­da­niu. Au­to­rzy za­uwa­ży­li, że re­gre­sja zmian po 6 mie­sią­cach mo­gła na­stą­pić rów­nież w prze­bie­gu hi­sto­rii na­tu­ral­nej stward­nie­nia roz­sia­ne­go. ⁴⁵

Zwy­rod­nie­nio­we i wro­dzo­ne cho­ro­by neu­ro­me­ta­bo­licz­ne

Więk­szość cho­rób, w któ­rych ob­ser­wu­je się re­ak­cję na le­cze­nie sta­ty­ną, do­ty­czy OUN. God­nym uwa­gi przy­kła­dem cho­ro­by ob­wo­do­we­go ukła­du ner­wo­we­go, w któ­rej te­ra­pii sta­ty­ny przy­no­szą ko­rzyść, jest jed­nak cu­krzy­co­wa neu­ro­pa­tia ob­wo­do­wa. Jest ona częstym powikłaniem cu­krzy­cy, wy­stę­pu­je u ok. 16% wszyst­kich pa­cjen­tów z cu­krzy­cą w Sta­nach Zjed­no­czo­nych. ⁴⁶ Po­słu­gu­jąc się mo­de­lem my­szy z cu­krzy­cą oraz pier­wot­ny­mi ho­dow­la­mi ko­mó­rek Schwan­na in vi­tro, stwier­dzo­no, że ro­su­wa­sta­ty­na cał­ko­wi­cie przy­wra­ca­ła una­czy­nie­nie ner­wów przez va­sa ne­rvo­rum u zwie­rząt z neu­ro­pa­tią cu­krzy­co­wą. Wcze­śniej­sze ana­li­zy mi­kro­struk­tu­ral­ne wy­ka­za­ły cho­ro­bę na­czyń mi­kro­krą­że­nia. Po­da­wa­nie in­hi­bi­to­ra syn­ta­zy tlen­ku azo­tu ra­zem z ro­su­wa­sta­ty­ną cał­ko­wi­cie zno­si­ło ko­rzyst­ny wpływ na czyn­ność ner­wów i ogra­ni­cza­ło od­bu­do­wę va­sa ne­rvo­rum. Od­kry­to, że du­że stę­że­nie glu­ko­zy wy­wie­ra nie­ko­rzyst­ny wpływ na ki­na­zę biał­ko­wą Akt, a ro­su­wa­sta­ty­na cał­ko­wi­cie przy­wra­ca­ła jej ak­tyw­ność. Ki­na­za Akt po­wo­do­wa­ła fos­fo­ry­la­cję neu­ro­nal­nej syn­ta­zy tlen­ku azo­tu w ko­mór­kach Schwan­na i przy­wra­ca­ła una­czy­nie­nie ner­wów po­przez wy­twa­rza­nie tlen­ku azo­tu. Efekt ten był nie­za­leż­ny od zmniej­sze­nia stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu pod wpły­wem le­ku. ⁴⁶ Opu­bli­ko­wa­no nie­wie­le do­nie­sień na te­mat po­wi­kłań cho­ro­by na­czyń u pa­cjen­tów z cu­krzy­cą, ale jest to dość wy­jąt­ko­wy przy­kład przed­kli­nicz­nych da­nych eks­pe­ry­men­tal­nych wska­zu­ją­cych na znacz­ne dzia­ła­nie sta­ty­ny w cho­ro­bie neu­ro­lo­gicz­nej, któ­re wy­ni­ka głów­nie z me­cha­ni­zmów ple­otro­po­wych.

Wro­dzo­ne cho­ro­by neu­ro­me­ta­bo­licz­ne są nie­zwy­kle rzad­kie. Dwie z nich, cho­ro­ba Nie­man­na­-Pic­ka ty­pu C i leu­ko­dy­stro­fia nad­ner­czo­wa sprzę­żo­na z chro­mo­so­mem X (X­-ALD – X­-lin­ked ad­re­nal leu­ko­dy­stro­phy), wią­żą się z nie­pra­wi­dło­wym prze­twa­rza­niem li­pi­dów. W cho­ro­bie Nie­man­na­-Pic­ka ty­pu C, któ­ra jest li­pi­do­zą ner­wo­wo­-trzew­ną dzie­dzi­czo­ną w spo­sób au­to­so­mal­ny re­ce­syw­ny, do­cho­dzi do nie­pra­wi­dło­we­go gro­ma­dze­nia się wol­ne­go cho­le­ste­ro­lu w ukła­dzie li­zo­so­mal­nym w ca­łym or­ga­ni­zmie, w tym w mó­zgu, wą­tro­bie i śle­dzio­nie. Ob­raz kli­nicz­ny obej­mu­je po­stę­pu­ją­cą atak­sję, otę­pie­nie oraz po­więk­sze­nie wą­tro­by i śle­dzio­ny o zmien­nym na­si­le­niu. Obec­nie cho­ro­ba ta jest nie­ule­czal­na. W po­je­dyn­czym do­nie­sie­niu przed­sta­wio­no wy­ni­ki pró­by kli­nicz­nej prze­pro­wa­dzo­nej u 25 pa­cjen­tów z cho­ro­bą Nie­man­na­-Pic­ka ty­pu C, w któ­rej kom­bi­na­cja cho­le­sty­ra­mi­ny, lo­wa­sta­ty­ny i kwa­su ni­ko­ty­no­we­go po­wo­do­wa­ła zmniej­sze­nie stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu w wą­tro­bie i krwi oraz wią­za­ła się z mi­ni­mal­ny­mi ob­ja­wa­mi nie­po­żą­da­ny­mi. To ba­da­nie nie zo­sta­ło za­pro­jek­to­wa­ne w ce­lu oce­ny czę­sto­ści pro­gre­sji neu­ro­lo­gicz­nej. ⁴⁷ Jed­nym z nie­ty­po­wych aspek­tów cho­ro­by Nie­man­na­-Pic­ka ty­pu C jest to, że u pa­cjen­tów stwier­dza się na­gro­ma­dze­nie cho­le­ste­ro­lu w wie­lu tkan­kach, ale je­go stę­że­nie w oso­czu czę­sto jest pra­wi­dło­we. Przy­pusz­cza się, że efekt ple­otro­po­wy po­le­ga głów­nie na wpły­wie na ka­se­to­we biał­ko prze­no­śni­ko­we cho­le­ste­ro­lu wią­żą­ce tri­fos­fo­ran ade­no­zy­ny ty­pu A1 (AB­CA1 – ATP­-bin­ding cas­set­te A1 ef­flux trans­por­ter). ¹⁹ Za­rów­no w cho­ro­bie Nie­man­na­-Pic­ka ty­pu C, jak i w cho­ro­bie Al­zhe­ime­ra stwier­dza się ce­chy neu­ro­de­ge­ne­ra­cji w sy­tu­acji nie­pra­wi­dło­wej ho­me­osta­zy cho­le­ste­ro­lu. W obu cho­ro­bach na­stę­pu­je po­dob­na eks­pre­sja splo­tów neu­ro­fi­bry­lar­nych wy­ka­zu­ją­cych zbli­żo­ną im­mu­no­re­ak­tyw­ność. Wska­zu­je to na moż­li­wość wy­stę­po­wa­nia po­dob­nych pro­ce­sów pa­to­ge­ne­tycz­nych. ¹⁹

Le­cze­nie lo­wa­sta­ty­ną oce­nia­no rów­nież w X­-ALD, de­fek­cie me­ta­bo­licz­nym dzie­dzi­czo­nym w spo­sób re­ce­syw­ny sprzę­żo­ny z chro­mo­so­mem X, w któ­rym do­cho­dzi do na­gro­ma­dze­nia w ko­mór­kach kwa­sów tłusz­czo­wych o bar­dzo dłu­gich łań­cu­chach, bę­dą­ce­go przy­czy­ną ze­spo­łu neu­ro­lo­gicz­ne­go z za­bu­rze­nia­mi mie­li­ni­za­cji. W dwóch ba­da­niach, w któ­rych oce­nia­no 19 dzie­ci z X­-ALD, wy­ka­za­no, że po­da­wa­nie lo­wa­sta­ty­ny przez 2-6 mie­się­cy po­wo­do­wa­ło zmniej­sze­nie stę­że­nia tych dłu­go­łań­cu­cho­wych kwa­sów tłusz­czo­wych w ko­mór­kach li­nii uzy­ska­nych od ba­da­nych pa­cjen­tów. Lo­wa­sta­ty­na po­wo­do­wa­ła rów­nież nor­ma­li­za­cję stę­że­nia kwa­sów tłusz­czo­wych o bar­dzo dłu­gich łań­cu­chach w fi­bro­bla­stach skó­ry. Po 6 mie­sią­cach le­cze­nia ob­ser­wo­wa­no śred­nie zmniej­sze­nie stę­że­nia kwa­sów tłusz­czo­wych o bar­dzo dłu­gich łań­cu­chach o ok. 50%, co wska­zu­je na utrzy­mu­ją­cą się ko­rzyść z le­cze­nia. ⁴⁸

Dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne sta­tyn

W 2006 r. Na­tio­nal Li­pid As­so­cia­tion Sta­tin Sa­fe­ty As­ses­sment Task For­ce^­49 opu­bli­ko­wał swo­je koń­co­we wnio­ski i za­le­ce­nia od­no­śnie do sto­so­wa­nia sta­tyn. Są to wy­tycz­ne do­ty­czą­ce prak­ty­ki kli­nicz­nej opar­te na prze­glą­dzie pi­śmien­nic­twa, w któ­rym wy­ka­za­no, że sta­ty­ny są sto­sun­ko­wo bez­piecz­ne i do­brze to­le­ro­wa­ne. Dzia­ła­nie uszka­dza­ją­ce wą­tro­bę wy­stę­pu­je u ok. 3% lub na­wet mniej­sze­go od­set­ka pa­cjen­tów otrzy­mu­ją­cych sta­ty­ny w du­żych daw­kach, jest zwy­kle bez­ob­ja­wo­we, a po­stę­po­wa­nie w ta­kiej sy­tu­acji mo­że po­le­gać na ob­ser­wa­cji lub zmniej­sze­niu daw­ki le­ku.

Ob­ja­wy ze stro­ny mię­śni, w tym zwy­kły ból mię­śnio­wy, są praw­do­po­dob­nie dość czę­stym dzia­ła­niem nie­po­żą­da­nym le­cze­nia sta­ty­na­mi. De­fi­ni­cja mio­pa­tii obej­mu­je jed­nak wy­stą­pie­nie bó­lu mię­śnio­we­go zwią­za­ne­go ze wzro­stem ak­tyw­no­ści ki­na­zy kre­aty­no­wej prze­kra­cza­ją­ce­go po­nad 10-krot­nie gór­ną gra­ni­cę war­to­ści pra­wi­dło­wych. W rze­czy­wi­sto­ści ten stan jest dość rzad­ki, po­nie­waż wy­stę­pu­je u mniej niż 0,2% osób sto­su­ją­cych sta­ty­ny. Gru­pa ro­bo­cza stwier­dzi­ła, że czę­stość wy­stę­po­wa­nia tak na­si­lo­nej mio­pa­tii wy­no­si 5 na 100 tys. oso­bo­lat le­cze­nia. Rab­do­mio­li­za, któ­ra mo­że stwa­rzać za­gro­że­nie ży­cia z po­wo­du mio­glo­bi­nu­rii i nie­wy­dol­no­ści ne­rek, jest jesz­cze rzad­sza, po­nie­waż wy­stę­pu­je tyl­ko u 1,6 pa­cjen­ta na 100 tys. oso­bo­lat le­cze­nia (czę­stość <0,05%). ⁴⁹ Nie stwier­dzo­no wzro­stu za­pa­dal­no­ści na żad­ną cho­ro­bę neu­ro­lo­gicz­ną, któ­ry był­by spo­wo­do­wa­ny le­cze­niem sta­ty­na­mi. Gru­pa eks­per­tów do­szła do wnio­sku, że sta­ty­ny są sto­sun­ko­wo bez­piecz­ne i do­brze to­le­ro­wa­ne, a naj­waż­niej­sze dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne, tj. he­pa­to­tok­sycz­ność i mio­pa­tia, są do­brze zna­ne, sto­sun­ko­wo rzad­kie i ła­twe do wy­kry­cia. ⁴⁹

Wnio­ski

Da­ne do­ty­czą­ce le­cze­nia cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych za po­mo­cą sta­tyn do­pie­ro za­czy­na­ją być gro­ma­dzo­ne. Naj­waż­niej­sze z do­tych­czas opu­bli­ko­wa­nych ba­dań z udzia­łem pa­cjen­tów z cho­ro­bą na­czy­nio­wą mó­zgu w wy­wia­dzie – SPARCL – do­star­czy­ło na ra­zie je­dy­nych da­nych kla­sy I, któ­re do­wo­dzą ko­rzy­ści ze sto­so­wa­nia sta­tyn w te­ra­pii wie­lu cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych. Wy­zwa­niem na przy­szłość bę­dzie wy­ko­rzy­sta­nie do­tych­cza­so­wej wie­dzy na te­mat hi­sto­rii na­tu­ral­nej i bio­lo­gii mo­le­ku­lar­nej wie­lu z tych cho­rób i za­pro­jek­to­wa­nie mia­ro­daj­nych, kon­tro­lo­wa­nych ba­dań kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją. Wy­da­je się, że sta­ty­ny mo­gą wpły­wać na wie­le cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych do­ty­czą­cych za­rów­no OUN, jak i ob­wo­do­we­go ukła­du ner­wo­we­go w sta­nach ostrych i prze­wle­kłych, w tym tak­że na cho­ro­by wro­dzo­ne i neu­ro­de­ge­ne­ra­cyj­ne. Ten sze­ro­ki za­kres ce­lów te­ra­peu­tycz­nych moż­na wy­tłu­ma­czyć wspól­ny­mi me­cha­ni­zma­mi pa­to­ge­ne­tycz­ny­mi tych cho­rób, w tym dzia­ła­niem wol­nych rod­ni­ków tle­no­wych i stre­su oksy­da­cyj­ne­go, ka­ska­dą za­pa­le­nia, uszko­dze­niem eks­cy­to­tok­sycz­nym oraz wpły­wem na ho­me­osta­zę śród­błon­ka na­czy­nio­we­go.

Wśród obec­nych za­le­ceń te­ra­peu­tycz­nych na­le­ży wy­mie­nić wy­tycz­ne Na­tio­nal Cho­le­ste­rol Edu­ca­tion Pro­gram Adult Tre­at­ment Pa­nel III (NCEP ATP III) do­ty­czą­ce czyn­ni­ków ry­zy­ka na­czy­nio­we­go, w któ­rych uwzględ­nio­no moż­li­wość bar­dzo in­ten­syw­ne­go le­cze­nia w ce­lu uzy­ska­nia stę­że­nia LDL­-C <70 mg/dl u pa­cjen­tów z nie­do­krwien­ną cho­ro­bą na­czy­nio­wą mó­zgu w wy­wia­dzie (TIA, udar mó­zgu lub zwę­że­nie tęt­ni­cy szyj­nej >50%). ⁴ U pa­cjen­tów z gru­py ry­zy­ka otę­pie­nia neu­ro­de­ne­ra­cyj­ne­go, tj. cho­ro­by Al­zhe­ime­ra lub otę­pie­nia o etio­lo­gii na­czy­nio­wej, wska­za­ne są oce­na ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go i wła­ści­we le­cze­nie. Sfor­mu­ło­wa­nie dal­szych za­le­ceń do­ty­czą­cych le­cze­nia cho­rób neu­ro­lo­gicz­nych za po­mo­cą sta­tyn wy­ma­ga naj­pierw uzy­ska­nia od­po­wied­nich do­wo­dów z prób kli­nicz­nych.