Choroby genetyczne OUN przebiegające z gromadzeniem metali: żelaza, manganu i miedzi – schematy diagnostyczno-lecznicze

(NBIA – neurodegeneration with brain iron accumulation), obejmująca jednostki chorobowe z różnorodnymi zaburzeniami neurologicznymi. Do grupy drugiej należy zespół chorobowy związany z gromadzeniem manganu, charakteryzujący się uszkodzeniem wątroby, policytemią oraz uogólnioną dystonią. Wreszcie choroba Wilsona, związana z zaburzeniem metabolizmu miedzi, cechuje się uszkodzeniem wątroby oraz objawami neuropsychiatrycznymi.

Neurodegeneracja z gromadzeniem żelaza

Tabela 1. Charakterystyka niektórych zespołów chorobowych związanych z gromadzeniem żelaza

NBIA to grupa chorób polegających na odkładaniu się żelaza głównie w jądrach podstawy. W NBIA występują różnorodne objawy neurologiczne, a w przypadku niektórych zespołów – także ogólnoustrojowe. ^{1, 2, 3, 4, 5} Pierwsze objawy choroby mogą pojawić się w okresie od dzieciństwa do 6 dekady życia. ^{1, 2, 3, 4, 5} W diagnostyce NBIA istotny jest rezonans magnetyczny (MR – magnetic resonance) głowy, w którym w sekwencji T2 stwierdza się hipodensyjne zmiany w jądrach podkorowych związane z obecnością żelaza. Dużą rolę w potwierdzeniu rozpoznania konkretnego zespołu odgrywa badanie genetyczne. W aceruloplazminemii oraz neuroferrytynopatii pierwotnie dochodzi do zaburzeń metabolizmu żelaza. W pozostałych zespołach patogeneza jest niejasna – związek z żelazem i uszkodzeniami albo nie został wytłumaczony, albo nieznany jest defekt genetyczny, a stwierdza się odkładanie tego metalu. ^{1, 2, 3, 4, 5}

Poniżej omówiono najczęściej występujące zespoły NBIA. Pozostałe, bardzo rzadkie jednostki chorobowe związane z gromadzeniem żelaza, m.in. chorobę Kufor-Rakeb, aceruloplazminemię, neurodegenerację związaną z mutacją genu dla 2-hydroksylazy kwasów tłuszczowych (FAHN – fatty acid hydroxylase-associated neurodegeneration), neuroferrytynopatię i BPAN (beta-propeller protein-associated neurodegeneration), przedstawiono w tabeli 1. ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8}

Neurozwyrodnienie związane z kinazą pantotenianu

Neurozwyrodnienie związane z kinazą pantotenianu (PKAN – pantothenate kinase-associated neurodegeneration) to najczęściej występujący zespół (1-3/1 mln przypadków). ^{1, 2, 3, 4} Jego przyczyną jest mutacja w genie kodującym kinazę pantotenianu 2, która bierze udział w biosyntezie koenzymu A, niezbędnego do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Skutkuje to zaburzeniami procesów β-oksydacji kwasów tłuszczowych i odkładaniem się L-cysteiny chelatującej żelazo. ^{1, 2, 3, 4}

W postaci klasycznej PKAN pierwsze objawy występują przed 6 r.ż. Dominuje sztywność mięśniowa, stopniowo rozwija się uogólniona dystonia. Ponadto stwierdza się zwyrodnienie barwnikowe siatkówki oraz obecność akantocytów w rozmazie krwi. W postaci późnodziecięcej objawy pojawiają się w 2 dekadzie życia i są mniej nasilone niż w postaci klasycznej. Często występują zaburzenia zachowania. Choroba o początku objawów w wieku dorosłym cechuje się przedłużonym przebiegiem. ^{1, 2, 3, 4}

Rycina 1. MR głowy, obrazy T2-zależne. Objaw oka tygrysa u pacjenta z PKAN (zmiany hipodensyjne w obrębie gałek bladych związane z gromadzeniem się żelaza oraz centralna hiperdensja)

Charakterystyczne dla PKAN są zmiany w MR głowy. Stwierdzenie objawu oka tygrysa (hipodensja w obrębie gałek bladych w sekwencji T2 związana z gromadzeniem żelaza oraz centralną hipertensją) może być bardzo pomocne w diagnostyce choroby (ryc. 1). Rozmaz krwi obwodowej wykazuje obecność akantocytów. Istotną rolę w diagnostyce odgrywa także badanie genetyczne, które może potwierdzić rozpoznanie. ^{1, 2, 3, 4}

W leczeniu choroby wykorzystuje się deferypron, lek chelatujący żelazo. Wyniki terapii nie zostały w pełni potwierdzone badaniami klinicznymi – dostępne są tylko obserwacje przypadków. ^{9, 10} W przypadku PKAN stosuje się obecnie leczenie objawowe. Chorym podaje się lewodopę, toksynę botulinową, baklofen i benzodiazepiny. Podejmowane są również próby leczenia głęboką stymulacją mózgu (DBS – deep brain stimulation), z różnymi efektami. ^{1, 2, 3, 4}

Neurodegeneracja związana z PLA2G6

Neurodegeneracja związana z PLA2G6 (PLAN – PLA2G6-associated neurodegeneration) to drugi co do częstości występowania zespół NBIA. Jego przyczyną jest mutacja w genie kodującym białko PLA2G6, znajdującym się na chromosomie 22. PLA2G6 to fosfolipaza zależna od wapnia, zaangażowana w metabolizm wolnych kwasów tłuszczowych. ^{1, 2, 3, 4} W PLAN dochodzi do zaburzenia przepuszczalności błon komórkowych.

Wyróżnia się trzy główne postaci choroby: dystrofię neuroaksonalną Seitelbergera (postać wczesnodziecięca), atypową dystrofię neuroaksonalną (ANAD – atypical neuroaxonal dystrophy) i zespół dystonia-parkinsonizm (PARK14). ^{1, 2, 3, 4} Postać wczesnodziecięca przebiega z zahamowaniem rozwoju psychoruchowego oraz napadami padaczkowymi, a śmierć następuje w ciągu kilku lat. W ANAD objawy pojawiają się nieco później. Najczęściej obserwuje się dystonię, zaburzenia psychiatryczne oraz napady padaczkowe. Zespół dystonia-parkinsonizm rozpoczyna się w wieku 20-30 lat i charakteryzuje dobrą odpowiedzią na lewodopę. MR mózgu wykazuje odkładanie się żelaza w gałkach bladych, zaniki móżdżku i uszkodzenie istoty białej. Badanie genetyczne potwierdza rozpoznanie. Leczenie zespołu jest wyłącznie objawowe. ^{1, 4, 6}

Neurodegeneracja związana z białkiem błony mitochondrialnej

Za neurodegenerację związaną z białkiem błony mitochondrialnej (MPAN – mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration) odpowiada gen C19orf12, który znajduje się na chromosomie 19. Objawy pojawiają się stopniowo po 9 r.ż. Często obserwuje się dystonie, parkinsonizm, zaburzenia zachowania i objawy piramidowe. Ponadto występują polineuropatia aksonalna oraz zanik nerwów wzrokowych. MR mózgu wykazuje zmiany hipodensyjne w obrębie gałek bladych oraz istoty czarnej w sekwencjach T2, natomiast nie opisuje się klasycznego oka tygrysa w tym badaniu. Do potwierdzenia rozpoznania służy badanie genetyczne. Leczenie jest tylko objawowe. ^{1, 2, 3, 4, 8}

Choroby związane z gromadzeniem manganu

Bardzo rzadka choroba genetyczna związana z gromadzeniem manganu spowodowana jest mutacją w genie SLC30A10, który koduje transporter manganu. Skutkuje to odkładaniem się manganu głównie w jądrach podstawy i w móżdżku. ^{11, 12}

Pierwsze objawy pod postacią dystonii uogólnionej zwykle pojawiają się w 1 dekadzie życia. Występują również zaburzenia mowy o typie dyzartrii, zespół parkinsonowski, neuropatia ruchowa oraz zaburzenia psychiatryczne. Charakterystycznym objawem jest marskość wątroby. W preparatach z biopsji wątroby stwierdza się podwyższone stężenie manganu, a w badaniach laboratoryjnych – policytemię oraz obniżone stężenie ferrytyny i żelaza w surowicy. MR głowy w sekwencji T1 wykazuje hiperintensywne zmiany zlokalizowane głównie w gałkach bladych, a także w prążkowiu, móżdżku i istocie białej. ^{11, 12}

Rycina 2. MR głowy. Hiperintensywne zmiany w obrazach T1-zależnych w gałkach bladych związane z gromadzeniem się manganu u pacjentki nadużywającej efedronu

W chorobie związanej z gromadzeniem manganu stosuje się leczenie chelatujące z wykorzystaniem soli wapniowo-disodowej kwasu wersenowego, prowadzące do wzmożonego wydalania manganu. W większości przypadków następuje poprawa kliniczna. Dodatkowo prowadzi się suplementację preparatów żelaza, ponieważ żelazo stabilizuje stężenie manganu w surowicy. ^{11, 12}

Przyczyną odkładania się manganu w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) może być również nadużywanie efedronu (ryc. 2). Efedron (metylokatynon) jest inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny oraz dopaminy i działa jako psychostymulant. Dodatek stosowany do sporządzania roztworu do iniekcji dożylnych zawiera nadmanganian potasu. W tak uzyskanym roztworze znajduje się duża ilość manganu, który odkłada się w OUN, głównie w jądrach podkorowych. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić nabyte zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe w schyłkowej niewydolności wątroby. ⁵

Choroba Wilsona

Choroba Wilsona to rzadka choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie, w której dochodzi do zaburzenia metabolizmu miedzi i jej odkładania się w różnych narządach, głównie w wątrobie i mózgu. Najczęściej u chorych obserwuje się objawy uszkodzenia wątroby, objawy neurologiczne i psychiatryczne. ^{13, 14, 15} Przyczyną zaburzeń metabolizmu miedzi są mutacje w genie ATP7B zlokalizowanym na chromosomie 13. ¹⁴ Gen ten koduje białko ATP-azę, która pośredniczy we wbudowywaniu miedzi w apoceruloplazminę. Na skutek nieprawidłowego funkcjonowania ATP-azy miedź gromadzi się w hepatocytach, uszkadza je, następnie jest uwalniana do krwiobiegu i powoduje uszkodzenie kolejnych narządów: mózgu, rogówki, nerek oraz serca. ¹⁴

Objawy kliniczne

Pierwsze symptomy choroby obserwuje się najczęściej między 10 a 40 r.ż. Obraz kliniczny jest zróżnicowany: występują objawy uszkodzenia wątroby, neurologiczne oraz psychiatryczne, ^{13, 14, 15} przy czym objawy neurologiczne zwykle rozwijają się później niż objawy uszkodzenia wątroby. Te ostatnie mogą się ujawniać jako wzrost aktywności enzymów wątrobowych, bezobjawowe powiększenie wątroby i śledziony. Występują także ostre i przewlekłe zapalenie wątroby oraz marskość. Wśród objawów neurologicznych dominują zaburzenia mowy, drżenie (pozycyjne, zamiarowe, spoczynkowe), dystonia i zaburzenia chodu.

Choroba Wilsona daje dwa charakterystyczne objawy: drżenie przypominające bicie skrzydłami, które dotyczy proksymalnych części kończyn górnych, ¹⁶ oraz pierścień Kaysera-Fleischera, będący efektem odkładania się miedzi w przednich warstwach rogówki oka na błonie Descemeta. ¹³ Poza opisanymi najczęściej występującymi objawami można zaobserwować również zaburzenia hematologiczne, endokrynologiczne, kostno-stawowe, nefrologiczne i kardiologiczne. ^{13, 14}

Dla celów praktycznych została opracowana skala do oceny stanu neurologicznego pacjentów z chorobą Wilsona, pozwalająca ocenić nasilenie objawów neurologicznych i stan funkcjonalny. ¹⁷

Diagnostyka

Rycina 3. MR głowy. Hiperintensywne zmiany w obrazach T2-zależnych w skorupach i we wzgórzach u pacjentki z chorobą Wilsona

Rozpoznanie opiera się na kombinacji objawów klinicznych, wyników badań laboratoryjnych i neuroobrazowych oraz identyfikacji mutacji w genie ATP7B. ^{13, 14, 15} W przypadku podejrzenia choroby Wilsona należy wykonać badania metabolizmu miedzi: oznaczenie stężenia ceruloplazminy (zwykle obniżone o więcej niż 50% dolnej granicy normy) i miedzi całkowitej w surowicy (na ogół obniżone) oraz badanie wydalania miedzi w dobowej zbiórce moczu (najczęściej podwyższone). U osób chorych wydalanie miedzi w dobowej zbiórce moczu wzrasta do ponad 100 g/24 h. ¹³ W niektórych przypadkach stosuje się również test z wbudowywaniem miedzi radioaktywnej do ceruloplazminy. ¹⁵

W diagnostyce choroby Wilsona dużą rolę odgrywa badanie genetyczne, które służy identyfikacji mutacji w genie ATP7B. ¹⁴ Istotne jest także potwierdzenie obecności charakterystycznego dla tej choroby pierścienia Kaysera-Fleischera, obserwowanego u większości pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi. ¹⁵ Prawie u wszystkich chorych z objawami neurologicznymi MR głowy pokazuje nieprawidłowości. ¹⁸ Zmiany występują zazwyczaj w jądrach podstawy: w skorupach, jądrach ogoniastych, wzgórzach, śródmózgowiu, moście (ryc. 3). Przeważnie obserwuje się zmiany hiperintensywne, rzadziej hipointensywne w sekwencji T2. Często występuje zanik mózgu i móżdżku. ¹⁸

Tabela 2. Ocena punktowa w diagnostyce choroby Wilsona (International Meeting on Wilson Disease and Menkes Disease, Leipzig 2001)

Obecnie w diagnostyce choroby Wilsona zaleca się stosowanie skali oceny punktowej opracowanej w 2001 r. podczas International Meeting on Wilson Disease and Menkes Disease. ¹⁹ Uzyskanie 4 lub więcej punktów w tej skali upoważnia do rozpoznania choroby Wilsona (tab. 2).

Leczenie i jego monitorowanie

Bardzo ważne jest wczesne rozpoznanie choroby i włączenie leczenia przeciwmiedziowego. Jeśli nie podejmie się terapii, postępuje uszkodzenie wątroby i narastają objawy neurologiczne. Zwykle kończy się to zgonem. Celem leczenia jest usunięcie nadmiaru miedzi z organizmu i zapobieganie jej reakumulacji. Wczesne rozpoznanie oraz regularne przyjmowanie leków przeciwmiedziowych przez całe życie może poprawić stan kliniczny lub nawet doprowadzić do całkowitego wycofania objawów klinicznych. W przypadkach z zaawansowanymi zmianami w mózgu i/lub z szybko postępującą niewydolnością wątroby leczenie może być nieskuteczne.

W Polsce w terapii choroby Wilsona stosowane są dwa leki: D-penicylamina oraz cynk. D-penicylamina jest lekiem chelatującym miedź i powoduje wydalanie jej z moczem. ^{13, 15, 20, 21} Lek podaje się w dawce 1,0-1,5 g/24 h, zwykle w 3 dawkach podzielonych. ¹⁴ Aby zapewnić jak najlepsze wchłanianie, D-penicylaminę należy przyjmować 1 h przed posiłkiem lub 2 h po posiłku. ¹³ Wprowadza się ją bardzo powoli (1/2 tabletki co kilka dni), ponieważ istnieje ryzyko pogorszenia stanu neurologicznego (10-50% pacjentów). Prawidłowość leczenia ocenia się, monitorując parametry metabolizmu miedzi, szczególnie stężenie wydalania miedzi w dobowej zbiórce moczu, które w przypadku leków chelatujących powinno być zwiększone. ¹³

Drugim lekiem dostępnym w Polsce do leczenia choroby Wilsona jest cynk, który zapobiega wchłanianiu miedzi z przewodu pokarmowego. Obecnie sole cynku są zalecane głównie u pacjentów presymptomatycznych lub w terapii podtrzymującej, ¹⁴ jednak według badań prowadzonych przez II Klinikę Neurologiczną skuteczność soli cynku i D-penicylaminy w terapii początkowej jest porównywalna. ^{20, 21} Proponowane dawki cynku w leczeniu choroby Wilsona wynoszą od 150 do 250 mg/24 h, podawane w 3 dawkach. ^{13, 14, 15}

Monitorowanie leczenia farmakologicznego opiera się na regularnej ocenie neurologicznej pacjentów oraz ocenie parametrów funkcji wątroby. ¹⁵ W przypadku leczenia D-penicylaminą wydalanie miedzi w dobowej zbiórce moczu powinno mieścić się w zakresie 200-500 µg, a w przypadku leczenia solami cynku, które ograniczają wchłanianie miedzi z przewodu pokarmowego – wynosić mniej niż 100 µg/24 h. ^{13, 14, 15}

Przeszczepienie wątroby jest postępowaniem zarezerwowanym dla osób z chorobą Wilsona rozwijających piorunującą niewydolność wątroby oraz dla pacjentów z ciężką zdekompensowaną marskością wątroby, niereagującą na leczenie lekami chelatującymi. ²²

Badania przesiewowe krewnych pacjentów

Ponieważ choroba Wilsona jest dziedziczona autosomalnie recesywnie, najwyższe ryzyko zachorowania (25%) dotyczy rodzeństwa pacjenta. Teoretycznie ryzyko u potomstwa chorych jest stosunkowo niskie: ¹³ wśród dzieci pacjentów II Kliniki Neurologicznej choroba Wilsona została stwierdzona u ok. 4%. ²³ Często jednak ustalenie rozpoznania u krewnych bywa trudne, ponieważ u chorych bez objawów wyniki badań metabolizmu są w granicach normy lub tylko nieznacznie zaburzone. Niewielkie zmiany w metabolizmie miedzi można stwierdzić również u heterozygot (osób z mutacją w jednym allelu genu ATP7B). Pomocne jest badanie genetyczne, zwłaszcza w diagnostyce choroby u rodzeństwa pacjenta ze znaną mutacją. Zarówno wytyczne europejskie, jak i amerykańskie zalecają badanie krewnych pierwszego stopnia. ^{14, 15}

Podsumowanie

NBIA to grupa chorób z różnorodnymi zaburzeniami neurologicznymi (ruchy mimowolne, parkinsonizm, ataksje, zaburzenia poznawcze) oraz hipodensyjnymi zmianami w obrębie jąder podstawy w MR głowy w sekwencji T2. Większość zespołów chorobowych rozpoczyna się w dzieciństwie, ale niektóre również w późniejszym wieku. Do potwierdzenia rozpoznania służy badanie genetyczne. W większości zespołów NBIA leczenie jest objawowe.

Rzadki zespół chorobowy uwarunkowany genetycznie (mutacja w genie SLC30A10), związany z gromadzeniem się manganu w jądrach podstawy, cechuje się uszkodzeniem wątroby oraz obecnością objawów neurologicznych (uogólniona dystonia). W MR głowy w sekwencji T1 obserwuje się hiperintensywne zmiany zlokalizowane w jądrach podstawy i móżdżku. Leczenie opiera się na preparatach chelatujących mangan i żelazo, które u większości pacjentów są skuteczne.

W chorobie Wilsona, polegającej na zaburzeniu metabolizmu miedzi, najczęściej występują uszkodzenie wątroby oraz objawy neurologiczne (zaburzenia mowy, drżenie, zaburzenia chodu, dystonia) i psychiatryczne. Rozpoznanie opiera się na kombinacji objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych, stwierdzeniu obecności pierścienia Kaysera-Fleischera oraz identyfikacji mutacji w genie ATP7B. MR pokazuje zmiany zazwyczaj w jądrach podstawy: w skorupach, jądrach ogoniastych, wzgórzach, śródmózgowiu, moście. Chorobę Wilsona można skutecznie leczyć lekami przeciwmiedziowymi.

Wiedza o patogenezie i diagnostyce genetycznie uwarunkowanych chorób OUN przebiegających z gromadzeniem metali jest coraz większa, co najprawdopodobniej przełoży się w przyszłości na lepsze możliwości terapeutyczne tych jednostek chorobowych.