ASH – co nowego w leczeniu ostrych białaczek limfoblastycznych

nadal niezadowalające, a stosowanie protokołów pediatrycznych u pacjentów dorosłych, niezależnie od poprawy wyników, jest jednak obarczone znaczną toksycznością oraz ograniczoną skutecznością.

W ostatnich latach pojawiły się dwie nowe opcje terapeutyczne dla pacjentów z ALL: przeciwciała bispecyficzne (blinatumomab, anty-CD3/anty-CD19) oraz limfocyty T z modyfikowanym chimerycznym receptorem (CAR T-lymphocytes). Podczas konferencji ASH przedstawiono wyniki szeregu badań z wykorzystaniem tych metod.

Blinatumomab

Blinatumomab (BiTE antibody, bispecific T cell engager) rozpoznaje zarówno antygeny CD3 i CD19, doprowadzając do jednoczesnego połączenia się z komórkami o tych fenotypach i efektu przeciwbiałaczkowego dokonanego przez cytotoksyczne limfocyty T CD3-dodatnie przeciw blastom ALL o fenotypie CD19. Blinatumomab jest bispecyficznym przeciwciałem, umożliwiającym cytotoksycznym limfocytom T dokonanie lizy komórek CD19-dodatnich. Pierwsze opublikowane wyniki badań pokazywały, że blinatumomab w monoterapii zastosowany u 20 pacjentów z B-liniową ALL w remisji morfologicznej, ale z obecnością MRD w dawce 15 mg/m ² /d. podawanym w ciągłym wlewie przez cztery tygodnie przyniósł skuteczność 80 proc. (tab. 1). ¹

Tabela 1. Wcześniejsze wyniki badań z blinatumomabem.

Kolejne badania przyniosły modyfikacje dawki, zwłaszcza jej redukcję w pierwszym tygodniu wlewu, umożliwiając znaczną redukcję objawów niepożądanych występujących w pierwszym tygodniu terapii. Rozszerzono również wskazania do tej terapii o pacjentów z oporną lub nawrotową ALL, uzyskując odsetek pacjentów uzyskujących remisję po pierwszym lub drugim cyklu rzędu 43-69 proc. ^{2, 3}

Użycie blinatumomabu wiąże się z wystąpieniem szeregu poważnych objawów niepożądanych, takich jak zespół uwalniania cytokin, charakteryzujący się gorączką, spadkiem ciśnienia tętniczego i objawami z układu oddechowego u 70 proc. pacjentów. Dodatkowo u 20 proc. pacjentów występowały różne odwracalne objawy z ośrodkowego układu nerwowego, takie jak encefalopatia, drgawki i objawy móżdżkowe. W związku z występowaniem tych objawów zaczęto stosować w premedykacji glikokortykosteroidy oraz niższą dawkę blinatumomabu w ciągu pierwszego tygodnia pierwszego cyklu.

Użycie przeciwciał monoklonalnych w terapii wchodzi w powszechną praktykę w leczeniu dorosłych z ALL. Terapia z ich udziałem jest, w ogólności, dobrze tolerowana i wykazuje dobrą aktywność jako terapia jednolekowa u pacjentów z postacią oporną i nawrotową, dając w efekcie wysoki odsetek odpowiedzi z nieobecną minimalną chorobą resztkową (MRD). Potrzebny jest jednak dłuższy okres badań w celu potwierdzenia skuteczności i profilu bezpieczeństwa. Terapia ta jednak może okazać się nieskuteczna w przypadku pojawienia się klonów białaczkowych nieposiadających antygenu CD19, co jest argumentem za terapią skojarzoną.

W trakcie konferencji ASH przedstawiono wyniki kilku kolejnych badań (tab. 2), tym samym rozszerzając wskazania do stosowania leku. Przedstawiono również odległe wyniki terapii.

Tabela 2. Wyniki badań z blinatumomabem przedstawione podczas konferencji ASH 2015.

Badanie ALCANTARA (Abstrakt 679) objęło 45 pacjentów dorosłych z oporną lub nawrotową ALL Ph-dodatnią, którzy nie odpowiadali na leczenie TKI drugiej generacji i zostali poddani monoterapii blinatumomabem. Odpowiedź była podobna jak u pacjentów z Ph-ujemną ALL (43 proc.). ³ Remisję całkowitą uzyskało 36 proc. pacjentów, z których część została poddana HSCT. Blinatumomab był podawany w dawce 15 µg/m²/dobę w ciągłym 28-dniowym wlewie dożylnym. Pacjenci uzyskujący remisję MRD-ujemną otrzymywali dodatkowo do trzech cykli blinatumomabu (oddzielanych dwutygodniową przerwą) lub byli kwalifikowani do HSCT.

Grupa niemiecka (Abstrakt 680) podała wyniki odległych wyników pierwszego badania z użyciem blinatumomabu u 116 pacjentów dorosłych w wieku 18-76 lat (mediana 45 lat) z MRD + ALL. Mediana obserwacji wynosiła 29,5 miesiąca. Wykazano, że pacjenci uzyskujący całkowitą remisję MRD-ujemną mieli dłuższą medianę przeżycia, czasu wolnego od wznowy i czasu trwania remisji w porównaniu z pacjentami uzyskującymi całkowitą remisję MRD-dodatnią. Wyniki te potwierdzają zasadność strategii terapii ALL opartej o obecność MRD, co daje możliwość wyprzedzenia nawrotu choroby. Jednocześnie każdy pacjent doświadczył co najmniej jednego objawu niepożądanego, najczęściej objawów neurologicznych. Ich częstość spadała wraz z kolejnymi cyklami terapii. U 10 proc. pacjentów wstrzymano terapię ze względu na toksyczność ≥ 3 stopnia.

W analizie (Abstrakt 861) wyników 64 dorosłych pacjentów z oporną/nawrotową ALL poddanych terapii blinatumomabem po nawrocie po allo-HSCT u 45 proc. pacjentów doszło do uzyskania całkowitej remisji po dwóch cyklach terapii, co jest odsetkiem porównywalnym z odpowiedzią po terapii u pacjentów niepoddanych HSCT. Również w tym badaniu większość, bo 88 proc., pacjentów doświadczyła objawów niepożądanych o nasileniu co najmniej ≥ 3 stopnia, w tym neutropenii (22 proc.), gorączki neutropenicznej (20 proc.), anemii (17 proc.) i trombocytopenii (14 proc.). U prawie 10 proc. w trakcie terapii rozwinęła się ostra reakcja GVHD, w połowie przypadków postać skórna. U 12 proc. pacjentów doszło do powikłań śmiertelnych, w tym krwawienia z przewodu pokarmowego, niewydolności oddechowej i infekcji. Żaden z tych pacjentów nie był jednak w remisji w czasie zgonu.

Przedstawiono również wyniki odnoszące się do niepowodzenia terapii blinatumomabem. W analizie 40 pacjentów (Abstrakt 1335) z oporną ALL po terapii z blinatumomabem 18 nie odpowiedziało na terapię, a u 12 doszło do szybkiego nawrotu. Wśród tych pacjentów mediana przeżycia wynosiła 6,4 miesiąca, a kolejną ratunkową opcją terapeutyczną było użycie leku inotuzumab ozogamycyna w monoterapii lub w kombinacji z chemioterapią mini-hyper-CVAD i allo-HSCT. Autorzy konkludują, że dla tej grupy pacjentów jedyną istotną opcją terapeutyczną jest allo-HSCT.

W badaniu objawów niepożądanych (gorączka, zakażenia, zespół uwalniania cytokin) u 40 pacjentów poddanych terapii blinatumomabem (łącznie 72 cykle) autorzy (Abstrakt 2530) zaobserwowali, że lepsza odpowiedź na blinatumomab koreluje z wystąpieniem gorączki w trakcie terapii tym lekiem, niezwiązanej z infekcją i neutropenią. Gorączka w tej sytuacji jest wyrazem zespołu uwalniania cytokin.

Pojawił się również raport (Abstrakt 3974) pokazujący wyniki badania I fazy zastosowania blinatumomabu u 38 pacjentów z oporną lub nawrotową postacią NHL. Analiza wykazała, że dawka wymagana do uzyskania trwałej remisji jest wyższa niż u pacjentów z ALL i wynosi 60 μg/m²/dobę.

Przedstawiono również (Abstrakt 789) model przeciwciał bispecyficznych BiTE ukierunkowanych przeciwko antygenowi CD33 i wyniki badań przedklinicznych z zastosowaniem komórek pobranych od pacjentów z AML de novo. W przygotowaniu są badania kliniczne I fazy.

Limfocyty T CAR

Problemem terapeutycznym są pacjenci, u których dochodzi do wznowy do allo-HSCT. Jedną z opcji terapeutycznych jest wówczas zastosowanie infuzji niemanipulowanych limfocytów dawcy (DLI). Metoda ta jednak ma stosunkowo małą skuteczność u pacjentów z ALL, a dodatkowo jest obciążona wysokim ryzykiem rozwoju ciężkiej postaci GVHD (graft-versus-host disease – choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi). Nową opcją terapeutyczną jest terapia komórkowa z użyciem limfocytów T modyfikowanych genetycznie w celu ekspresji chimerycznego receptora antygenu (CAR T-cell) dla antygenu CD19. Limfocyty T CAR są kodowane z użyciem wektora retrowirusowego.

Limfocyty T CAR zastosowano (Abstrakt 99) u 20 pacjentów z nowotworami B-komórkowymi (ALL, CLL, NHL), po allo-HSCT, otrzymywali oni pojedynczy wlew limfocytów T CAR. Nie stosowano dodatkowej chemioterapii lub innej terapii. Limfocyty T uzyskiwano dla każdego pacjenta od jego dawcy z allo-HSCT. Dawka stosowanych limfocytów T CAR wynosiła 0,4-8,2 × 10 ⁶ /kg. U 8 spośród 20 pacjentów po allo-HSCT uzyskano remisję, w tym u 6 całkowitą (tab. 3).

Tabela 3. Wyniki badań z limfocytami T CAR przedstawione podczas konferencji ASH 2015.

Najlepsze odpowiedzi uzyskano u pacjentów z ALL. Nie obserwowano nowych przypadków GVHD po terapii limfocytami T CAR. Objawy niepożądane obejmowały gorączkę, tachykardię i hipotensję. Limfocyty T CAR wydają się lepszą metodą niż stosowanie DLI, która jest mało skuteczna w leczeniu nowotworu i często powoduje rozwój GVHD. Autorzy uważają, że terapia ta będzie w przyszłości ważnym elementem w zakresie przeszczepiania komórek krwiotwórczych.

Limfocyty T CAR o aktywności anty-CD19 wykazują wysoką proliferację in vivo, trwałą aktywność przeciwnowotworową oraz przedłużone utrzymywanie się w organizmie pacjentów z nowotworami B-komórkowymi. ^{4, 5} Grupp i wsp. (Abstrakt 681) przedstawili wyniki terapii grupy 53 dzieci i młodych dorosłych w wieku 4-24 lat (mediana 11 lat), z oporną/nawrotową ALL. Stosowano dawki limfocytów T CAR w zakresie 1-17,4 × 10 ⁶ /kg podawanych jako wlew trwający jedną-dwie doby. Terapia ta była poprzedzona chemioterapią. Remisję całkowitą uzyskano u 50 (94 proc.) pacjentów, w tym również u pacjenta z T-komórkową ALL z koekspresją antygenu CD19+, a tylko trzech pacjentów nie odpowiedziało na terapię. Autorzy konkludują, że terapia limfocytami z CAR jest obiecującą metodą dla pacjentów, którzy mieli nawrót po allo-HSCT, z jednoczesnym małym ryzykiem GVHD. Terapia ta jest jednak związana z wystąpieniem nasilonego zespołu uwalniania cytokin (cytokine release syndrome – CRS) (gorączka, bóle głowy, nudności, spadek ciśnienia tętniczego), który wymagał dodatkowej terapii antycytokinowej przeciwko IL-6. Stosowano tocylizumab, antagonistę receptora IL-6. U pacjentów z IV stopniem CRS obserwowano również cechy zespołu aktywacji makrofagów (macrophage activation syndrome – MAS). Dodatkowym problemem może być rozwój oporności komórek białaczkowych na tę metodę, wynikającą z utraty antygenu CD19 przez komórki białaczkowe.

Terapię z limfocytami T CAR (CTL019) zastosowano u 50 dzieci z ALL, w tym u 14 z nich również dodatkową terapię CAR po trzech lub sześciu miesiącach (Abstrakt 683). Wskazaniami do reinfuzji była odnowa B-komórkowa, MRD CD19+ lub niewykrywalne metodą cytometrii przepływowej komórki CTL019 w krwi obwodowej. Oczekiwaną odpowiedź kliniczną uzyskano u 64 proc. pacjentów. Zdaniem autorów powtarzanie terapii z limfocytami T CAR może wydłużyć czas aplazji limofocytów B i tym samym utrzymać stan remisji.

Terapię limfocytami T CAR zastosowano jako terapię ratunkową (Abstrakt 684) u 39 dzieci i młodych dorosłych w wieku 4-25 lat z ALL. Najczęściej zastosowano dawkę 1 × 10 ⁶ CAR T cells/kg. Stwierdzono, że nasilenie zespołu uwalniania cytokin (CRS) korelowało z nasileniem ALL. U 59 proc. pacjentów doszło do uzyskania całkowitej remisji. Większość z tych pacjentów została poddana HSCT. Odsetek pacjentów uzyskujących CR wyniósł 59 proc., a 61 proc. wśród pacjentów z ALL. Lepszą odpowiedź uzyskano u pacjentów z mniejszym zaawansowaniem choroby nowotworowej (81 v. 46 proc.). Zdaniem autorów ta metoda jest bezpieczna i efektywna dla pacjentów, ale konieczna jest intensywna terapia wspomagająca oraz wczesne zastosowanie interwencyjnego algorytmu zapobiegania ciężkiemu zespołowi uwalniania cytokin.

Terapię limfocytami T CAR wraz z wyprzedzającą DLI zastosowano również u 21 pacjentów w wieku 21-62 lat (mediana 36 lat) z ALL lub NHL, po allo-HSCT (Abstrakt 862). Stosowano kondycjonowanie mieloablacyjne lub o zredukowanej intensywności, profilaktykę GVHD i terapię komórkową. U 48 proc. pacjentów utrzymuje się remisja całkowita przez okres 0-21,3 miesiąca (mediana 5,2 miesiąca). Jednocześnie odsetek reaktywacji CMV u pacjentów po terapii komórkowej CAR był niższy w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (24 v. 41 proc.). W tym badaniu wykazano, że wyprzedzająca DLI z modyfikowanymi limfocytami jest skuteczna i bezpieczna, a GVHD nie nasila się po infuzji limfocytów T CAR. Dodatkowo dodanie allogenicznych limfocytów T sprzyja rekonstytucji immunologicznej i większej kontroli przeciwwirusowej.

Terapię limfocytami T CAR zastosowano również w badaniach II fazy u 38 pacjentów z NHL CD19-dodatnich (DLBCL 21; FL 14; MCL 3) (Abstrakt 183). Wszyscy pacjenci (w wieku 25-77 lat, mediana 56) mieli postać oporną choroby po auto-HSCT lub nie kwalifikowali się do HSCT. Mediana liczby wcześniejszych linii terapii wynosiła 4 (zakres 1-10). Zastosowano modyfikowane limfocyty autologiczne. Pacjenci otrzymywali chemioterapię leukodeplecyjną, a następnie limfocyty T CAR w dawce 3,08 × 10 ⁶ – 8,87 × 10 ⁶ (mediana 5,84 × 10 ⁶ ). Spośród 22 pacjentów możliwych do oceny pozytywna odpowiedź po trzech miesiącach utrzymywała się u 68 proc. (15/22) pacjentów: DLBCL 54 proc. (7/13); FL 100 proc. (7/7); MCL 50 proc. (1/2). Autorzy konkludują, że terapia limfocytami T CAR może być z powodzeniem zastosowana u pacjentów z aktywną oporną postacią NHL, po niepowodzeniu wcześniejszych linii terapii.

W modelu przedklinicznym (Abstrakt 704) wykazano, że skuteczność limfocytów T CAR może być znacząco zwiększona po skojarzonym zastosowaniu ibrutynibu, inhibitora kinazy brutona.