Rak gruczołu krokowego oporny na kastrację – obecne możliwości leczenia w ramach programu lekowego NFZ

Krajowego Rejestru Nowotworów w 2014 roku w Polsce zarejestrowano 12 343 zachorowania na raka gruczołu krokowego (standaryzowany współczynnik zachorowalności to 39/100 000/rok) i 4281 zgonów (standaryzowany współczynnik umieralności to 12,6/100 000/rok. ^{1, 2} Rak gruczołu krokowego najczęściej występuje po 65. r.ż. i jest drugim po raku płuca nowotworem u mężczyzn w Polsce.

W leczeniu raka gruczołu krokowego stosuje się leki o różnym działaniu hormonalnym, m.in. bikalutamid, flutamid, enzalutamid.

Enzalutamid jest wskazany w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami u mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby. Jest silnym inhibitorem przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Octan abirateronu wybiórczo hamuje aktywność enzymu CYP17 (o aktywności 17α-hydroksylazy i C17,20-liazy). Enzym ten jest odpowiedzialny za biosyntezę androgenów w jądrach, nadnerczach i tkance nowotworowej gruczołu krokowego. W zakresie chemioterapii w polskich warunkach dostępnych jest kilka opcji leczenia: docetaksel, kabazytaksel (wyłącznie komercyjnie). ³ Dichlorek radu Ra-223 jest nową opcją terapeutyczną, która będzie omówiona w dalszej części artykułu.

Obecne możliwości leczenia refundowanego zostały ujęte w obwieszczeniu ministra zdrowia z dnia 25 października 2017 roku w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych (Dz. Urz. Min. Zdr. 2017.105) w załączniku B.56. W ramach 1 linii leczenia raka gruczołu krokowego w fazie hormonooporności dostępnych jest kilka możliwości terapeutycznych (tab. 1).

Octan abirateronu

Lek jest wskazany:

• w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem do leczenia chorych z rozpoznaniem raka gruczołu krokowego opornego na kastrację z obecnością przerzutów, bez objawów lub z objawami o nieznacznym/niewielkim nasileniu, po niepowodzeniu terapii supresji androgenowej, u których zastosowanie chemioterapii nie jest jeszcze wskazane klinicznie,
• do leczenia chorych z rozpoznaniem raka gruczołu krokowego opornego na kastrację z obecnością przerzutów, u których choroba postępuje w trakcie lub po chemioterapii z udziałem docetakselu.

Octan abirateronu wybiórczo hamuje aktywność enzymu CYP17 (o aktywności 17-hydroksylazy i C17,20-liazy). Enzym ten odpowiedzialny jest za biosyntezę androgenów w jądrach, nadnerczach i tkance nowotworowej gruczołu krokowego. Zablokowanie jego aktywności prowadzi do wstrzymania produkcji testosteronu. Hamowanie CYP17 skutkuje również zwiększoną produkcją mineralokortykoidów w nadnerczach.

Nową refundowaną w Polsce opcją leczenia jest możliwość zastosowania octanu abirateronu przed chemioterapią. Do leczenia octanem abirateronu w ramach programu kwalifikują się chorzy na raka gruczołu krokowego z obecnością przerzutów choroby, spełniający kryteria podane w tabeli 2. W prospektywnym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy z randomizacją (COU-AA-302) zastosowano octan abirateronu w skojarzeniu z prednizonem wśród chorych z rozpoznaniem raka gruczołu krokowego opornego na kastrację, bez uprzedniego leczenia docetakselem. Wykazano wydłużenie mediany czasu przeżycia całkowitego o 4,8 mies. (35,3 v. 30,1 miesiąca; HR 0,79, p = 0,0151). Leczenie octanem abirateronu zmniejszyło również ryzyko progresji radiograficznej (radiographic progression free survival – rPFS) lub zgonu o 47 proc. w porównaniu z placebo (HR = 0,53; 95% CI: 0,451; 0,623; p < 0,0001). Mediana rPFS wyniosła 16,5 mies. w ramieniu z octanem abirateronu i 8,3 mies. w grupie z placebo. ^{4, 5, 6}

Tabela 2. Kryteria kwalifikacji i dyskwalifikacji do leczenia octanem abirateronu chorych na raka gruczołu krokowego przed stosowaniem chemioterapii w ramach programu lekowego – podsumowanie.

Kolejną opcją terapeutyczną jest leczenie opornego na kastrację raka gruczołu krokowego octanem abirateronu z potwierdzoną progresją choroby w trakcie lub po chemioterapii z udziałem docetakselu (kryteria kwalifikacji w tabeli 3). W prospektywnym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy z randomizacją (COU-AA-301) zastosowano octan abirateronu w skojarzeniu z prednizonem wśród chorych z rozpoznaniem raka gruczołu krokowego opornego na kastrację, po uprzednim niepowodzeniu leczenia docetakselem. Wykazano znamiennie statystyczną korzyść terapeutyczną – średni czas przeżycia całkowitego 11,2 mies. (95% CI 10,4-13,1 mies.) w porównaniu z 15,8 mies. (95% CI 14,8-17 mies.) w ramieniu z octanem abirateronu. Mediana czasu obserwacji wynosiła 20,2 mies. Wykazano również wydłużenie mediany czasu do progresji PSA (8,5 mies. [95% CI 8,3-11,1] wobec 6,6 mies. [95% CI 5,6-8,3]; HR 0,63; p < 0,0001). ^{4, 5, 6}

Tabela 3. Kryteria kwalifikacji i dyskwalifikacji do leczenia octanem abirateronu chorych na raka gruczołu krokowego opornego na kastrację z obecnością przerzutów w ramach programu lekowego – podsumowanie.

Enzalutamid

Lek stosuje się w:

• leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana,
• leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby.

Enzalutamid jest silnym inhibitorem przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Blokuje on kilka etapów szlaku przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy: kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w raku gruczołu krokowego opornym na leczenie antyandrogenami. Skuteczność i bezpieczeństwo powyższego leku oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy, wśród pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, leczonych uprzednio docetakselem. Chorzy stosowali równolegle analog hormonu uwalniającego gonadotropinę (gonadotropin-releasing hormone – GnRH) lub byli poddani kastracji chirurgicznej (orchidektomii). Całkowitą liczbę 1199 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do dwóch grup, otrzymujących odpowiednio doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 800) lub placebo raz na dobę (N = 399). Pacjentom pozwolono na dobrowolne przyjmowanie prednizonu (maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). Czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oceniony przez badaczy za pomocą kryteriów RECIST, wersja 1,1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) wynosił 8,3 mies. dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 2,9 mies. dla pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,404, 95% CI [0,350; 0,466]); p < 0,0001). ⁷

Obecnie możliwą refundowaną opcją terapeutyczną w Polsce jest leczenie opornego na kastrację raka gruczołu krokowego enzalutamidem przy stwierdzeniu progresji choroby podczas lub po zakończeniu leczenia z udziałem docetakselu, w ramach programu lekowego. Kryteria kwalifikacji przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4. Kryteria kwalifikacji i dyskwalifikacji do leczenia opornego na kastrację raka gruczołu krokowego enzalutamidem przy stwierdzeniu progresji choroby podczas lub po zakończeniu leczenia z udziałem docetakselu.

Obecnie w Polsce nadal nie jest refundowane leczenie opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana.

Dichlorek radu Ra-223

Lek stosuje się:

• do leczenia dorosłych pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z objawowymi przerzutami do kości bez stwierdzonych przerzutów trzewnych;
• w wyznaczonych placówkach klinicznych i po ocenie pacjenta przez wykwalifikowanego lekarza. Lek powinien być podawany wyłącznie przez personel upoważniony do stosowania preparatów radiofarmaceutycznych;
• w dawce 55 kBq na kg masy ciała, w odstępach 4-tygodniowych w 6 wstrzyknięciach.

Dichlorek radu Ra-223 jest radiofarmaceutykiem przeznaczonym do terapii, emitującym cząstki α. Naśladuje wapń i selektywnie obiera za cel kości, zwłaszcza obszary przerzutów do kości, poprzez tworzenie kompleksów z minerałem kostnym – hydroksyapatytem. Liniowy transfer energii emiterów α (80 keV/ µm) prowadzi do występowania wysokiej częstości pęknięć helisy DNA w sąsiadujących komórkach nowotworowych. Proces ten prowadzi do silnego działania cytotoksycznego. Zasięg oddziaływania cząstek α radu-223 wynosi poniżej 100 µm (mniej niż 10 średnic komórek), co minimalizuje uszkodzenie otaczających tkanek prawidłowych.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną leku oceniano w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, z wielokrotnym dawkowaniem, wieloośrodkowym badaniu fazy III ALSYMPCA z udziałem pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z objawowymi przerzutami do kości. Analiza przeżycia w podgrupach wykazała spójną korzyść w odniesieniu do przeżycia dla leczenia wspomnianym produktem leczniczym, niezależnie od całkowitego stężenia fosfatazy zasadowej (ALP), stosowania bisfosfonianów w momencie rozpoczynania leczenia i wcześniejszego stosowania docetakselu. Mediana całkowitego czasu przeżycia w ramieniu z lekiem badanym wyniosła 14,9 mies. (HR 0,69; 95% CI 13,9-16,1 pa (2-stronna) 0,00185), w porównaniu do ramienia placebo, gdzie wyniosła 11,3 mies. (HR 0,69; 95% CI 10,4-12,8 pa (2-stronna) 0,00185). ⁸

Kryteria kwalifikacji do leczenia w ramach programu lekowego przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Kryteria kwalifikacji i dyskwalifikacji do leczenia opornego na kastrację raka gruczołu krokowego dichlorkiem radu Ra-223

Podsumowanie

1. Dotychczasowe możliwości leczenia chorych z rozpoznaniem raka gruczołu krokowego w fazie oporności na kastrację obejmowały jedynie dwie opcje terapeutyczne: I linia leczenia – docetaksel i w II linii leczenia – octan abirateronu.

2. Od listopada 2017 roku dostępne są nowe refundowane metody leczenia systemowego. W I linii leczenia przed chemioterapią z zastosowaniem docetakselu istnieje możliwość leczenia octanem abirateronu, a w dalszej kolejności w ramach II linii leczenia – docetaksel. W przypadku rozpoczęcia leczenia w I linii docetakselem dostępne są dwa leki w ramach II linii leczenia: octan abirateronu i enzalutamid.