przyczynowego nowotworu, u których stosowane jest postępowanie objawowe. Dane literaturowe wskazują, że problem NiW dotyczy znacznego odsetka, sięgającego ponad 90 proc., chorych otrzymujących wysoce emetogenne cytostatyki i ponad 80 proc. pacjentów napromienianych na całe ciało bądź wszystkie węzły chłonne, przy braku wdrożenia właściwego postępowania zapobiegającego wystąpieniu NiW. ¹ Istotnie pogarszają one jakość życia chorych i w ocenie pacjentów, obok zmęczenia, zmiany smaku oraz utraty włosów, stanowią główne działanie niepożądane leczenia zakłócające poczucie dobrostanu. ²

NiW są jedną z pięciu najczęstszych przyczyn konieczności podjęcia dodatkowych interwencji na oddziale ratunkowym obok duszności, niewydolności oddechowej, bólu brzucha i ogólnie złego samopoczucia. Mogą powodować liczne konsekwencje w postaci istotnego pogorszenia ogólnego samopoczucia, utraty apetytu, odwodnienia, zaburzeń odżywiania i elektrolitowych. ³ Brak ich leczenia lub leczenie nieskuteczne mogą również prowadzić do opóźnienia bądź przerwania leczenia przyczynowego. ⁴ Biorąc pod uwagę tak liczne implikacje kliniczne i ekonomiczne, zasadne pozostaje zastosowanie optymalnego postępowania terapeutycznego w celu minimalizacji ryzyka wystąpienia i skutecznego leczenia nudności i wymiotów.

W celu obiektywnej oceny nasilenia NiW stosowana jest pięciostopniowa skala opracowana przez WHO, dotycząca nudności (tab. 1) i wymiotów (tab. 2)

.

Zidentyfikowano grupę czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia NiW u chorych onkologicznych, w tym również grupę czynników zależnych od indywidualnych cech pacjenta. Jednak najważniejszym czynnikiem predykcyjnym pozostaje rodzaj zastosowanego cytostatyku. Wiedza o czynnikach ryzyka wystąpienia NiW nie zawsze w bezpośredni sposób przekłada się na praktykę kliniczną, co wynika przede wszystkim z indywidualnie zmiennego i wieloczynnikowego podłoża mechanizmów ich powstania. Dzięki dostępnym lekom przeciwwymiotnym u ok. 70-80 proc. pacjentów można skutecznie zapobiegać i leczyć NiW, przy czym najlepszy efekt osiągany jest dzięki łączeniu leków o różnych mechanizmach działania.

Zarys patomechanizmu nudności i wymiotów

Nudności to nieprzyjemne uczucie potrzeby zwymiotowania, często z towarzyszącymi objawami ze strony autonomicznego układu nerwowego: bladością powłok skórnych, zimnym potem, ślinotokiem, tachykardią i biegunką. Odruchy wymiotne to rytmiczne, kurczowe ruchy przepony i mięśni brzucha, które pojawiają się obok nudności i często prowadzą do wystąpienia wymiotów. Polegają one na gwałtownym wyrzuceniu zawartości żołądka przez usta, a w przypadku znacznej objętości także przez nos, i stanowią złożony proces odruchów, obejmujący skoordynowane działania przewodu pokarmowego, przepony i mięśni brzucha.

W patomechanizmie NiW ważną rolę odgrywają elementy ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, liczne receptory i neuroprzekaźniki. Do neuroprzekaźników, które prawdopodobnie wywołują NiW, zalicza się między innymi serotoninę (5-hydroksytryptaminę – 5-HT), dopaminę, norepinefrynę, apomorfinę, histaminę, neurotensynę, angiotensynę II, gastrynę, wazopresynę, enkefalinę i substancję P.

Ważną rolę w powstawaniu NiW odgrywa pole najdalsze (area postrema), które znajduje się w pniu mózgu, w dnie komory czwartej, gdzie zlokalizowana jest chemoreceptorowa strefa wyzwalająca (chemoreceptor trigger zone – CTZ). Area postrema usytuowana jest na zewnątrz bariery krew-mózg, dlatego dociera tam krążenie systemowe, a także płyn mózgowo-rdzeniowy. W obszarze tym znajdują się głównie receptory dopaminowe typu 2 (D₂) i serotoninowe typu 3 (5-HT₃), które są pobudzane w przypadku znacznego zwiększenia stężeń we krwi substancji emetogennych, takich jak jony wapnia, mocznik, leki (np. opioidy, digoksyna, cytostatyki). Area postrema ma prawdopodobnie połączenia z nerwem błędnym i aparatem przedsionkowym. Włókna nerwu błędnego również zawierają receptory serotoninowe 5-HT₃. W pobliżu area postrema, w obszarze stanowiącym barierę krew-mózg, znajduje się ośrodek wymiotny, który ma podstawowe znaczenie dla regulacji wymiotów: koordynuje ich proces, odbiera i integruje bodźce pochodzące z różnych źródeł oraz stanowi centrum ich indukowania.

Istotną rolę w patogenezie NiW odgrywają receptory w przewodzie pokarmowym, zwłaszcza dla serotoniny 5-HT₃ i 5-HT₄ oraz dopaminowe D₂. Komórki enterochromatofilne w ścianie jelita są bogatym źródłem serotoniny, która jest uwalniana w dużych ilościach w odpowiedzi na różne bodźce, zwłaszcza chemioterapię, radioterapię, gdy pole napromieniania obejmuje jamę brzuszną i rozdęcie jelit w przebiegu guza lub niedrożności przewodu pokarmowego. Masywne uwolnienie serotoniny uwrażliwia zakończenia nerwu błędnego (usytuowane w ścianie jelita i w area postrema oraz w sąsiadującym jądrze pasma samotnego) na substancje emetogenne, pobudzające receptory serotoninowe 5-HT₃. Stres, niepokój i nudności opóźniają opróżnianie żołądka poprzez pobudzanie obwodowych receptorów dopaminergicznych w neuronach wstawkowych splotów nerwowych błony śluzowej jelita. Jest to tzw. zahamowanie dopaminowe (dopamine brake). Biorąc pod uwagę rolę receptorów dopaminowych (typu D₂), serotoninowych (typu 5-HT₂, 5-HT₃), histaminowych (typu H₁) i muskarynowych w patomechanizmie NiW, ich leczenie polega na blokowaniu poszczególnych rodzajów receptorów. ⁵

Ogólne zasady leczenia nudności i wymiotów

Istotna jest właściwa ocena kliniczna objawów oraz uwzględnienie wielu możliwych przyczyn NiW u chorych na nowotwory, takich jak gastropareza, niedrożność jelit, zaburzenia metaboliczne (niewydolność nerek, wątroby) i elektrolitowe (hiperkalcemia, hiponatremia). Należy zadbać o właściwe nawodnienie chorych i wyrównywanie ewentualnych zaburzeń elektrolitowych. Istotną rolę odgrywa zachowanie właściwego sposobu odżywiania: częste spożywanie niewielkich, łatwych do trawienia potraw o temperaturze pokojowej, a także właściwa higiena jamy ustnej.

Podstawowym sposobem leczenia pozostaje farmakoterapia. Wybór leku przeciwwymiotnego powinien opierać się na określeniu rzeczywistej lub prawdopodobnej przyczyny NiW, a także znajomości mechanizmu działania i powinowactwa do receptorów (im większe jest powinowactwo danego leku do receptora, tym większa istnieje szansa zahamowania NiW), które w danym przypadku włączone są w mechanizm wywołania NiW.

Ogólne zasady leczenia stanowią trzy główne zalecenia:

1. Odpowiednio wczesne wdrożenie profilaktyki.

2. Wystarczająco długi czas prowadzenia leczenia.

3. Wybór optymalnej drogi podania leków przeciwwymiotnych.

Przegląd leków stosowanych w leczeniu nudności i wymiotów

Antagoniści receptora serotoninowego

Leki z tej grupy wykazują działanie zarówno w mechanizmie centralnym (blokowanie receptora 5-HT₃ w strefie wyzwalającej w dnie komory IV), jak i obwodowym (blokują receptor 5-HT₃ w splocie śródściennym przewodu pokarmowego i w zakończeniach nerwu błędnego).

Wyróżniono dwie generacje leków z grupy antagonistów receptora 5-HT₃:

I generacja: ondansetron, granisetron, dolasetron, ramosetron i tropisetron. Wymienone leki blokują aktywność neuroprzekaźników, przy czym najlepsze efekty przynoszą w ostrych NiW. Wyniki metaanaliz porównujące poszczególne leki z tej grupy nie wskazały istotnych różnic w skuteczności. ⁶ Niemniej dolasetron, jako lek obarczony największą częstością odnotowanych działań niepożądanych w postaci zaburzeń rytmu serca, został wycofany z rekomendacji NCCN (The National Comprehensive Cancer Network). ⁷

II generacja: palonosetron – odwrotny agonista serotoniny, w porównaniu z innymi przedstawicielami tej grupy leków zdecydowanie silniej wiąże się z receptorem 5-HT₃ (ponad sto razy silniejsze powinowactwo), powoduje internalizację receptora serotoniny i dodatkowo blokuje kanały wapniowe. Długi półokres trwania, wynoszący 40 godzin, w praktyce (badania randomizowane III fazy) przekłada się na skuteczniejsze leczenie chorych otrzymujących chemioterapię wysoce- i średnioemetogenną, zarówno w prewencji ostrych, jak i opóźnionych NiW. Palonosetron charakteryzuje się również szerokim profilem bezpieczeństwa.

Zalecenia ogólne na podstawie badań farmakokinetycznych wskazują, że w przypadku leczenia antagonistami 5-HT₃:

• należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, co związane jest przede wszystkim z wysyceniem receptora, dawka większa nie przekłada się na silniejszy efekt przeciwwymiotny, powoduje natomiast istotnie więcej działań niepożądanych,
• droga podania doustna jest równie skuteczna jak dożylna,
• najlepiej podawać pojedynczą dawkę leku przed chemioterapią.
  
  

Leki z grupy antagonistów receptorów 5-HT₃ są najbardziej skuteczne w leczeniu ostrych NiW, przy czym palonosetron wykazuje również efekt w NiW opóźnionych i dla schematów leczenia NiW wywołanych cytostatykami o średnim i wysokim stopniu emetogenności. Jest to relatywnie bezpieczna grupa leków, która nie wywołuje objawów pozapiramidowych. Do najczęstszych działań niepożądanych należą zaparcie stolca i bóle głowy. Podczas leczenia antagonistami 5-HT₃ może nastąpić wydłużenie odcinka QT, dlatego istotne jest przestrzeganie zalecanych dawek leków i dokładna indywidualna ocena oraz w miarę możliwości eliminowanie innych czynników ryzyka kardiotoksyczności, co zabezpiecza przed wystąpieniem komorowych zaburzeń rytmu serca.

Antagoniści receptora dla neurokininy

Jest to stosunkowo nowa grupa leków dostępna od 2003 roku, do której zalicza się aprepitant, fosaprepitant, netupitant i rolapitant. Leki z tej grupy działają w mechanizmie centralnym i obwodowym (hamują wiązanie substancji P z receptorem NK1). Metabolizowane są przy udziale enzymu 3A4 cytochromu P450. Metaanaliza siedmiu badań randomizowanych przeprowadzonych w grupie pacjentów leczonych schematami o wysoko- i średnioemetogennym potencjale wykazała, że leki z grupy antagonistów receptora NK1 pozwalają skuteczniej kontrolować opóźnione NiW. ⁸ Połączenie netupitantu i palonosetronu oraz aprepitantu i palonosetronu przynosi szczególne korzyści w grupie wcześniej wymienionych chorych. ⁹ Analizy dotyczące aprepitantu wskazują, że pozostaje skuteczny również w epizodzie ostrych wymiotów indukowanych wysoko- i średnioemetogennymi cytostatykami. Do najczęstszych działań niepożądanych antagonistów receptora NK1 należą: bóle głowy, anoreksja, zmęczenie, biegunka, czkawka, podwyższenie stężenia aminotransferaz.

Leki z grupy antagonistów receptora NK1 są metabolizowane drogą enzymu 3A4 cytochromu P450, co może wpływać na metabolizm wielu innych leków. W praktyce zastosowanie antagonisty receptora NK1 powoduje konieczność zmniejszenia dawek deksametazonu i metyloprednizolonu o połowę. Aprepitant jest substratem i w trakcie leczenia umiarkowanym inhibitorem, a po zakończeniu podawania leku łagodnym induktorem enzymu CYP3A4. Aprepitant po zakończeniu leczenia indukuje również enzym CYP2C9. Do cytostatyków wykorzystujących te same szlaki metabolizmu należą m.in. docetaksel, paklitaksel, etopozyd, irynotekan, ifosfamid, imatynib, winorelbina, winkrystyna, winblastyna. Spośród leków spoza grupy cytostatyków należy wymienić warfarynę, deksametazon, metyloprednizolon, midazolam i doustne środki antykoncepcyjne. Interakcje silniej zaznaczają się w przypadku leków podawanych drogą doustną niż dożylną, co związane jest z mechanizmem pierwszego przejścia. Leki potencjalnie zwiększające stężenie aprepitantu (hamujące CYP3A4) to m.in. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna. Substancje indukujące CYP3A4 (m.in. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna) mogą powodować obniżenie stężenia aprepitantu w surowicy krwi.

Glikokortykosteroidy

Zalecenia dotyczą dwóch przedstawicieli tej grupy leków: deksametazonu i metyloprednizolonu, choć nie udowodniono jednoznacznie przewagi jednego glikokortykosteroidu nad innymi. Deksametazon zalecany jest dla schematów o wysokim, średnim i niskim potencjale emetogennym. W odpowiednio niższej dawce można go łączyć z aprepitantem, co pozwala na osiągnięcie bardzo dobrej kontroli NiW. Deksametazon może być stosowany jako jedyny lek przeciwwymiotny w przypadku schematów o niskim ryzyku wywołania NiW.

Antagoniści receptora dopaminowego

Do tej grupy należą pochodne fenotiazyny, butyrofenonu i benzamidyny. Najbardziej znany jest metoklopramid, który hamuje ośrodkowe i obwodowe receptory D₂, w wysokich dawkach również receptory 5-HT₃. Metoklopramid stosowany jest rzadziej od chwili wprowadzenia antagonistów 5-HT₃, jednak lek ten może być stosowany w przypadku wystąpienia oporności na deksametazon i aprepitant lub nietolerancji antagonistów 5-HT₃. Należy podkreślić liczne działania niepożądane metoklopramidu, dlatego lek nie jest zalecany u dzieci i młodych osób oraz u chorych z zaburzeniami układu pozapiramidowego.

Inne leki przeciwwymiotne

Leki neuroleptyczne

Olanzapina jest nowszym atypowym lekiem neuroleptycznym, pochodną oksazepiny, którą cechuje bardzo szerokie spektrum działania. Wykazuje powinowactwo do receptorów serotoninowych (5-HT_2A/2C, 5-HT₃, 5-HT₆), dopaminowych (D₁, D₂, D₃, D₄, D₅), cholinergicznych (muskarynowych: m₁, m₂, m₃, m₄, m₅) i histaminowych (H₁). Właściwości te sprawiają, że lek jest stosowany w leczeniu NiW. Dawka dobowa wynosi zwykle 5-20 mg. U starszych chorych oraz osób z niewydolnością nerek lub wątroby dawka początkowa zwykle wynosi 5 mg na dobę. Niższe dawki olanzapiny powinny być zarezerwowane również dla chorych z cukrzycą typu 2, hiperglikemią i zaburzeniami poznawczymi. Do najczęstszych działań niepożądanych olanzapiny należą: suchość w ustach, zawroty głowy, senność, przyrost masy ciała. Wadą tego leku jest brak postaci do podawania pozajelitowego. W Polsce stosowana jest niekiedy lewomepromazyna dostępna w postaci ampułek do podawania leku drogą podskórną lub dożylną. Lek ma podobne spektrum działania przeciwwymiotnego jak olanzapina, jednak powoduje liczne działania niepożądane. W leczeniu NiW stosuje się także inne pochodne fenotiazyny: chloropromazynę, prochloroperazynę i tietylperazynę; mają one jednak ograniczone zastosowanie.

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny, choć prawdopodobnie bezpośrednio nie hamują NiW, są jednak przydatne, ponieważ przeciwdziałają lękowi i depresji, które mogą powodować nasilenie nudności i wymiotów występujących z różnych przyczyn i wymagają zastosowania odpowiedniego leczenia, zarówno farmakologicznego, jak i niefarmakologicznego. Benzodiazepiny stosowane są w schematach leczenia przeciwwymiotnego podczas chemioterapii, zwłaszcza wysoce emetogennej, u chorych z wymiotami poprzedzającymi, które pojawiają się przed podaniem cytostatyków. Dostępne są obserwacje wskazujące na aktywność przeciwwymiotną gabapentyny w przypadku NiW wywołanych cytostatykami typu opóźnionego. ¹⁰

Drogi podania leków przeciwwymiotnych

Leki przeciwwymiotne mogą być podawane następującymi drogami:

• dożylną – u chorych z zaburzeniami połykania lub z wymiotami, najczęściej tą drogą podawane są leki przeciwwymiotne w trakcie chemioterapii,
• podskórną – przez igłę typu motylek, zwłaszcza u chorych z przewlekłymi NiW,
• doustną – u chorych bez uporczywych NiW,
• przezskórną (system transdermalny),
• doodbytniczą lub do sztucznego odbytu,
• domięśniową.
  
  

Trzy ostatnie drogi są rzadko wykorzystywane ze względu na brak dostępnych postaci leków (transdermalna) i niedogodności dla chorych (doodbytnicza i domięśniowa).

Nudności i wymioty wywołane cytostatykami

Oceniając prawdopodobieństwo wystąpienia NiW u chorych ,leczonych cytostatykami, bierze się pod uwagę dwa rodzaje czynników. Pierwsze związane są z rodzajem, dawką i sposobem podania leków cytostatycznych. Prawdopodobieństwo wystąpienia NiW w znacznym stopniu związane jest z najbardziej emetogennym cytostatykiem wchodzącym w skład danego programu. W przypadku schematów złożonych z leków należących do różnych grup pod względem potencjału wywoływania NiW, ryzyko odnosi się do leku o najsilniejszym potencjale emetogennym. Ponadto, stosowanie dwóch lub więcej cytostatyków o podobnym potencjale emetogennym w jednym programie leczenia może znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia NiW. W praktyce NiW mogą wykazywać znacznie większe nasilenie, niż wynikałoby to z osobnej analizy każdego leku (działanie supra-addytywne). Leki cytostatyczne podzielono na cztery grupy, biorąc pod uwagę ich potencjał emetogenny mierzony odsetkiem chorych, u których wystąpią NiW po zastosowaniu określonego cytostatyku drogą dożylną (tab. 3) i doustną (tab. 4)

Tabela 3. Potencjał emetogenny cytostatyków podawanych drogą dożylną, według[6]

Tabela 4. Potencjał emetogenny cytostatyków podawanych drogą doustną, według[6]

.

Druga grupa czynników dotyczy indywidualnych cech chorego: lokalizacji nowotworu, wieku, płci, spożywania alkoholu, uprzedniej tolerancji leczenia cytostatykami lub napromienianiem, stanu ogólnego i schorzeń współistniejących. NiW częściej dotyczą chorych z nowotworami przewodu pokarmowego, narządu rodnego, gruczołu piersiowego, układu chłonnego i krwiotwórczego, rzadziej natomiast pacjentów z nowotworami głowy, szyi i płuca. Istotne znaczenie ma wiek – młodsi chorzy, poniżej 30. r.ż., gorzej odpowiadają na leczenie przeciwwymiotne. Ponadto są bardziej narażeni na reakcje dystoniczne, związane z przyjmowaniem leków o działaniu przeciwdopaminowym, dlatego częściej stosuje się u nich leki z grupy antagonistów receptora 5-HT₃. Kolejnym istotnym czynnikiem jest płeć – kobiety gorzej odpowiadają na leczenie przeciwwymiotne (prawdopodobnie związane jest to z większą wrażliwością na analgetyki opioidowe, cytostatyki i inne leki, z rodzajem nowotworu oraz czynnikami hormonalnymi), zwłaszcza jeśli miały nasilone NiW w czasie ciąży. Korzystnym czynnikiem w leczeniu NiW jest nadmierne spożywanie alkoholu w przeszłości lub obecnie (powyżej 100 g dziennie przez dłuższy czas), co powoduje lepsze efekty leczenia przeciwwymiotnego w tej grupie chorych. Nasilone NiW podczas poprzednio stosowanej chemioterapii i radioterapii zwiększają ryzyko uzyskania gorszej odpowiedzi na leczenie obecnie. I odwrotnie – brak nasilonych NiW przy poprzednim leczeniu zwiększa szanse na to, że nie wystąpią również obecnie. Dobry stan ogólny chorego oraz motywacja do leczenia zmniejszają ryzyko wystąpienia NiW. Należy również brać pod uwagę schorzenia współistniejące, interakcje środków przeciwwymiotnych z innymi lekami, a w leczeniu, oprócz wymienionych czynników, uwzględnić terapię skojarzoną kilkoma antyemetykami oraz preferować leki podawane drogą doustną.

Podział nudności i wymiotów wywołanych cytostatykami

Ostre – pojawiają się i ustępują w ciągu pierwszej doby po zastosowaniu chemioterapeutyku (najczęściej z największym nasileniem ok. 5-6 godzin od rozpoczęcia podawania cytostatyków); dominuje patomechanizm związany z efektem serotoniny.

Późne – występują w czasie 24-120 godzin po zakończeniu chemioterapii; patomechanizm związany jest prawdopodobnie z wpływem substancji P.

Przedłużone – występują w okresie od 120 godzin do kilkunastu dni po podaniu chemioterapii.

Wyprzedzające – pojawiające się przed kolejnym podaniem leków cytostatycznych.

Przebijające – krótkotrwałe incydenty NiW, pomimo stosowanego leczenia.

Oporne – występują pomimo zastosowania właściwego leczenia NiW.

Zasady leczenia

Na rycinie 1 przedstawiono proponowany algorytm postępowania przeciwwymiotnego u chorych poddawanych chemioterapii.

Ryc. 1. Schemat postępowania u chorych z nudnościami i wymiotami wywołanymi podaniem cytostatyków

1. Chorzy poddawani chemioterapii o wysokim potencjale emetogennym.

W tej grupie chorych zalecane jest stosowanie terapii złożonej z antagonistów receptora 5-HT₃, deksametazonu i antagonistów NK1. Można podawać ondansetron 8-16 mg drogą doustną lub dożylną przed chemioterapią i 12 godzin po chemioterapii lub jednorazowo tropisetron 5 mg drogą doustną lub dożylną bądź granisetron 1-2 mg jednorazowo drogą doustną lub dożylną – zawsze dodatkowo podaje się deksametazon w dawce 12 mg drogą dożylną, 30 minut przed chemioterapią. Zalecane jest stosowanie leku z grupy antagonistów receptora NK1 – aprepitantu. Podawany jest drogą doustną (lub odpowiednik, podawany drogą dożylną fosaprepitant) w pierwszym dniu w dawce 125 mg, w drugim i trzecim dniu dawka wynosi 80 mg, od drugiego do czwartego dnia podawane są glikokortykosteroidy (deksametazon 8 mg).

2. Chorzy poddawani chemioterapii o średnim potencjale emetogennym.

Zalecane jest skojarzenie antagonisty 5-HT₃ (w dawkach jak w punkcie 1) z deksametazonem w dawce 12 mg drogą dożylną ok. 30 min przed podaniem cytostatyków. W razie przedłużających się NiW po podaniu cystostatyków o średnim potencjale emetogennym przez dwa-cztery dni należy podawać glikokortykosteroidy (deksametazon w dawce 12 mg). W przypadku schematów leczenia z doksorubicyną lub epirubicyną i cyklofosfamidem postępowanie jest takie jak w chemioterapii wysoce emetogennej. Przy braku antagonisty receptora NK1, preferowanym lekiem z grupy antagonistów 5-HT₃ jest palonosetron. ¹¹

3. Chorzy poddawani chemioterapii o niskim potencjale emetogennym.

Zalecane jest stosowanie przed chemioterapią antagonisty D₂, np. metoklopramidu 10 mg lub leku z grupy antagonistów 5-HT₃ bądź deksametazonu 12 mg. W kolejnych dniach nie jest zalecane profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych.

4. Chorzy poddawani chemioterapii o minimalnym potencjale emetogennym.

Chorzy nie wymagają premedykacji przeciwwymiotnej. Jeżeli wystąpią NiW, zaleca się podanie deksametazonu w dawce 8-20 mg doustnie lub dożylnie, bądź metoklopramidu w dawce 10 mg doustnie lub dożylnie trzy razy dziennie. Niekiedy, przy braku efektu innego postępowania, podaje się leki z grupy antagonistów receptora 5-HT₃.

Stosunkowo dobre wyniki osiągane są w leczeniu NiW ostrych, w czasie 24 godzin od podania cytostatyków. NiW ostre występują po około 1-2 godzinach od podania leku (cisplatyny, antracyklin, dakarbazyny i innych). W przypadku stosowania karboplatyny i cyklofosfamidu w wysokich dawkach wymioty pojawiają się po 8-18 godzinach od podania i mogą trwać do następnego dnia. Duża skuteczność antagonistów receptora 5-HT₃ oraz zwiększone stężenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego (głównego metabolitu serotoniny) w moczu, stwierdzane u chorych podczas pierwszej doby leczenia cisplatyną, świadczą o udziale receptorów serotoninowych w mechanizmach wywoływania ostrych NiW.

U niektórych chorych występują NiW wyprzedzające podanie cytostatyków. Dotyczą najczęściej osób, u których podczas poprzednich kursów leczenia cytostatykami terapia NiW była nieskuteczna. Ryzyko ich wystąpienia jest szczególnie wysokie u pacjentów z chorobą lokomocyjną i labilnych emocjonalnie. Postępowaniem z wyboru jest podawanie benzodiazepin i psychoterapia, do rzadziej stosowanych metod należą akupunktura i podawanie klonidyny. ¹²

Trudny problem kliniczny stanowią nudności i wymioty typu opóźnionego. Występują po okresie ponad 24 godzin od podania cytostatyków i dotyczą głównie chorych leczonych cisplatyną i cyklofosfamidem w wysokich dawkach oraz chemioterapią wysokodawkową. ¹³ Istotne czynniki ryzyka stanowią NiW ostre i występowanie NiW podczas poprzednich kursów chemioterapii. Najczęściej zalecane jest stosowanie jednego z wymienionych leków: aprepitantu (jeśli był stosowany w pierwszej dobie), deksametazonu albo antagonisty receptora 5-HT₃. Do każdego z tych leków można dołączyć benzodiazepinę (np. lorazepam), jak również inhibitor pompy protonowej lub receptora H₂ (ranitydyna). ¹⁴

Istotny problem kliniczny stanowi także wielodniowa chemioterapia, zwłaszcza o wysokim potencjale emetogennym. Choć brak w tym względzie jednoznacznych zaleceń, najczęściej sugerowane jest podawanie raz dziennie deksametazonu przez dwa-trzy dni po zakończeniu chemioterapii, a także stosowanie palonosetronu z grupy antagonistów receptora 5-HT₃. Pozostaje niejasne, czy wydłużony czas stosowania antagonisty receptora NK1 poprawia wyniki leczenia. ⁶

Nudności i wymioty wywołane radioterapią

NiW spowodowane napromienianiem stanowią mniejszy problem kliniczny w porównaniu z wywołanymi cytostatykami. Emetogenne działanie radioterapii związane jest z pobudzeniem receptorów w obrębie błony śluzowej przewodu pokarmowego i area postrema w mózgowiu. W patofizjologii istotna wydaje się rola serotoniny i, w mniejszym stopniu, dopaminy, choć do tej pory zagadnienia te nie zostały dokładnie wyjaśnione. ¹⁵ NiW najczęściej pojawiają się u chorych, u których napromieniany obszar obejmuje nadbrzusze i górną połowę ciała (60-90 proc.). Szczególnie często (80-90 proc.) występują podczas napromieniania całego ciała przed transplantacją komórek krwiotwórczych i radioterapii wszystkich węzłów chłonnych. Klasyfikację potencjału emetogennego radioterapii w zależności od napromienionego obszaru przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Potencjał emetogenny radioterapii

Zasady leczenia ¹⁶

U chorych z wysokim ryzykiem NiW (poddawanych TBI lub TNI) zalecane jest podanie 20-30 minut przed napromienianiem antagonisty receptora 5-HT₃ (np. ondansetron 8 mg) w połączeniu z glikokortykosteroidem (deksametazon 10-20 mg) drogą dożylną, jak również powtórzenie dawki antagonisty receptora 5-HT₃, co najmniej raz w czasie 24 godzin po zakończeniu TBI lub TNI. U pozostałych chorych leki przeciwwymiotne (glikokortykosteroidy, metoklopramid, leki przeciwhistaminowe, antagoniści 5-HT₃, beznodiazepiny) można podać w razie wystąpienia NiW. Przegląd najczęściej stosowanych leków w leczeniu NiW przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Najczęściej stosowane leki przeciwwymiotne

Nudności i wymioty u kobiet w ciąży

Szczególną sytuacją kliniczną pozostaje potrzeba prowadzenia leczenia przeciwwymiotnego u kobiet w ciąży otrzymujących chemioterapię. NiW stanowią u nich problem bardzo powszechny (80 proc.). W przypadku konieczności prowadzenia chemioterapii u ciężarnych, brak wytycznych dotyczących leczenia NiW. Spośród leków stosowanych w leczeniu przeciwwymiotnym najbezpieczniejszy wydaje się ondansetron (kategoria B wg FDA). Dla pozostałych leków z grupy antagonistów receptora 5-HT₃ i dla aprepitantu brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią. W przypadku metoklopramidu mającego kategorię B, podobnie jak ondansetronu, donoszono o teratogennym działaniu na zarodki zwierzęce, ponadto nie zaleca się stosowania leku w pierwszym trymestrze ciąży. Ondansetron wydaje się więc lekiem z wyboru. Brak badań randomizowanych III fazy z uwagi na wysublimowaną grupę pacjentek, jednak według danych dużego badania kohortowego przeprowadzonego w Danii, leczenie ondansetronem nie spowodowało wzrostu częstości poronień, porodów przedwczesnych i wad wrodzonych, nie wpłynęło także negatywnie na masę urodzeniową noworodków. ¹⁷

Podsumowanie

1. Nudności i wymioty to częste objawy u chorych na nowotwory leczonych przyczynowo, szczególnie podczas podawania wysoce emetogennych cytostatyków i stosowania radioterapii całego ciała.

2. Właściwe postępowanie zapobiegawcze i leczenie oparte na dokładnej ocenie klinicznej chorych oraz indywidualnym stosowaniu zaleceń pozwala u znacznej większości pacjentów na uzyskanie skutecznego efektu przeciwwymiotnego.

3. Właściwe zapobieganie i leczenie NiW istotnie obniża ryzyko wystąpienia zaburzeń wodno-elektrolitowych, a także pozwala na przeprowadzenie zaplanowanego programu leczenia i utrzymanie możliwie wysokiej jakości życia chorych.