Uporczywy świąd u pacjenta w terminalnym stadium choroby nowotworowej

zaczerwienienie skóry, czyli pokrzywka. Ten rodzaj świądu ma określoną przyczynę i początek, najczęściej przemija po kilku godzinach albo dniach i reaguje na podanie klasycznych leków przeciwhistaminowych miejscowo i y wszyscy, na przykład po ukąszeniu komara lub kontakcie z niektórymi roślinami. Najczęściej dochodzi wówczas do uwolnienia histaminy z komórek tucznych1. Reaguje ona z receptorami histaminowymi typu 1 i powoduje świąd, który można nazwać ostrym albo pruriceptywnym2, powstającym – analogicznie do bólu nocyceptywnego – poprzez interakcje ze specyficznymi receptorami znajdującymi się na zakończeniach nerwowych. Kliniczne objawy to swędzący obrzęk i zaczerwienienie skóry, czyli pokrzywka. Ten rodzaj świądu ma określoną przyczynę i początek, najczęściej przemija po kilku godzinach albo dniach i reaguje na podanie klasycznych leków przeciwhistaminowych miejscowo i doustnie.

W przebiegu chorób nowotworowych występuje inny rodzaj świądu. Najczęściej jest przewlekły, niezależny od uwalniania histaminy, a przez to niereagujący na leki przeciwhistaminowe. Klinicznie trudno także doszukać się objawów pokrzywki, a skóra często, choć nie zawsze, jest zupełnie wolna od pierwotnych zmian, co dawniej nazywano pruritus sine materia ² . Ten rodzaj świądu – o wiele trudniejszy do leczenia – jest przyczyną cierpienia pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową i będzie omówiony w tym artykule.

Świąd w przebiegu chorób nowotworowych

Świąd ma wiele odmian, ale nie jest częstym zjawiskiem towarzyszącym chorobom nowotworowym. Może być jednak bardzo uciążliwy i trudny do leczenia. Jeszcze niedawno nasza wiedza na temat przyczyn jego występowania ograniczała się do wspomnianego już mechanizmu uwalniania histaminy ¹ . Klinicyści zauważyli, że niewielu chorych z nowotworami cierpiących na świąd reagowało na leczenie lekami przeciwhistaminowymi i zaczęli podejrzewać istnienie innych, histaminoniezależnych mechanizmów ² . Zjawisko uwalniania proteaz z komórek tucznych i receptory dla tryptaz (PAR-2 – protease activated receptor 2) opisano dopiero niedawno ³ . Mimo to wielu lekarzy nadal zaleca leki przeciwhistaminowe, prawdopodobnie tylko z powodu ich działania uspokajającego i nasennego ⁴ . Nowsze leki przeciwhistaminowe nie mają działania uspokajającego, są więc nieskuteczne w leczeniu świądu.

W ostatnim ćwierćwieczu wiedza na temat przyczyn świądu się rozszerzyła, wprowadzono także kilka nowych leków do terapii. Większość tych możliwości została wykryta przypadkowo, a dopiero później przeprowadzono nad nimi kontrolowane badania kliniczne oraz opracowano teoretyczne podstawy ich działania.

W tej chwili mamy do dyspozycji wiele nowych leków przeciwświądowych. Żaden z nich nie został opracowany i zarejestrowany w tym wskazaniu. Opracowanie celowane nowego leku jest bardzo kosztowne, a grupa docelowa chorych na nowotwory cierpiących na jeden typ świądu jest zbyt mała.

Świąd występuje najczęściej u pacjentów z chorobami rozrostowymi szpiku kostnego i układu chłonnego, np. u około 30% chorych z chłoniakiem Hodgkina oraz u około 50% chorych z czerwienicą prawdziwą ⁵ . O wiele rzadziej (<1%) pojawia się w przebiegu rozrostu guzów litych, najczęściej raka płuca, piersi, raków przewodu pokarmowego, gruczołu krokowego, krtani i innych. Chociaż opisywane rodzaje świądu klasyfikuje się jako świąd paraneoplastyczny, nie jest pewne, czy te zjawiska są identyczne i mają podobny mechanizm powstawania ⁶ . Choroby rozrostowe szpiku kostnego są w tej chwili skutecznie leczone przyczynowo, co sprawia, że w stanach terminalnych chorób nowotworowych świąd spotykamy bardzo rzadko.

Oprócz typowego świądu paraneoplastycznego, który występuje na skórze i śluzówkach odległych od miejsca rozrostu guza, u chorych w stanach terminalnych spotyka się świąd spowodowany miejscowym rozrostem guza w skórze. Przykładem są różne postacie chłoniaków skóry, np. ziarniniak grzybiasty i zespół Sézary’ego ² . Za powstanie tego rodzaju świądu odpowiedzialne jest uwalnianie z komórek immunologicznych interleukiny 31 (IL-31) ⁷ . W przyszłości przeciwciała przeciwko IL-31 będą prawdopodobnie skutecznie zwalczały tę postać świądu.

Wydaje się, że świąd paraneoplastyczny ma podłoże immunologiczne, dlatego niektóre jego postacie leczy się lekami immunosupresyjnymi ^{2, 6} .

Świąd paraneoplastyczny a pierwotne zmiany na skórze

Literatura z dziedziny dermatologii pełna jest zdjęć chorych ze zmianami skórnymi powodującymi świąd. Ten rodzaj świądu paraneoplastycznego o podłożu autoimmunologicznym jest jednak bardzo niespecyficzny i rzadko udaje się połączyć swoisty objaw dermatologiczny z jednym szczególnym nowotworem. W szczegółowym badaniu skóry 316 pacjentów z nowo rozpoznanymi nowotworami świąd stwierdzono u 13%, a objaw ten był związany w większości z istnieniem chorób rozrostowych szpiku kostnego i o wiele rzadziej z guzami litymi występującymi w przewodzie pokarmowym ⁸ . Żaden przypadek świądu nie wiązał się z pierwotnymi zmianami na skórze.

Istotnym, choć mało swoistym czynnikiem sprzyjającym powstaniu świądu w przebiegu chorób nowotworowych jest suchość skóry, a także tzw. świąd starczy i związane z tym zapalenie skóry ² . Silne zapalenie skóry, prowadzące nawet do silnego bólu, może być wtórnym efektem drapania się.

Charakterystyka świądu paraneoplastycznego

Świąd paraneoplastyczny ma podłoże autoimmunologiczne i może występować jeszcze przed rozpoznaniem choroby nowotworowej ⁶ . W przypadku chorób rozrostowych szpiku kostnego okres ten może wynosić miesiące, rzadziej lata. W przypadku guzów litych czas ten jest krótki i wynosi kilka tygodni do miesięcy. Intensywne poszukiwania nowotworu u chorych z silnym świądem o nieznanej przyczynie są bardzo kosztowne i przynoszą niewiele rezultatów. Warto jednak okresowo wykluczać choroby rozrostowe szpiku kostnego poprzez wykonanie morfologii krwi, badania stężenia hemoglobiny, a w przypadku nasuwających się wątpliwości – za pomocą badania szpiku kości. Badanie szczegółowe podłoża autoimmunologicznego może potwierdzić rozpoznanie, ale ujemny wynik nie jest wykluczający.

Leczenie choroby zasadniczej i doprowadzenie do remisji nowotworu łączy się z zanikiem świądu. Jego wznowa może być zapowiedzią nawrotu nowotworu. Przewlekły świąd doprowadza do sensytyzacji ośrodkowego układu nerwowego, przez co objaw ten w okresie terminalnym choroby nowotworowej może być niezmiernie intensywny. Z drugiej strony znane są także przypadki, gdzie nawrót choroby nowotworowej odbywa się bez wznowienia objawów świądowych.

Inne postacie świądu w przebiegu chorób nowotworowych

Najczęstszą przyczyną świądu w terminalnej fazie chorób nowotworowych nie jest świąd paraneoplastyczny, ale ten w przebiegu żółtaczki mechanicznej ² , czyli cholestatyczny. Ta postać także jest niewrażliwa na leki przeciwhistaminowe. Przyczyną są zmiany w metabolizmie wątroby pod wpływem cholestazy i obecność patologicznych metabolitów (m.in. autotaksyny), których podanie zwierzętom doświadczalnym powoduje powstawanie świądu ⁹ .

Od wielu lat uważa się, że nagromadzenie się kwasów żółciowych w skórze nie jest głównym mechanizmem powstawania tego rodzaju świądu. Oprócz teorii na temat roli kwasów żółciowych w indukcji świądu powstało kilka jeszcze nieudowodnionych hipotez, które omawiają dziesiątki metabolitów i hormonów. Te hipotezy nie zostały jak dotąd powiązane z konkretnymi lekami ¹⁰ .

Leki skuteczne w terapii świądu działają na podstawie nadal bliżej niepoznanych mechanizmów. Metodą dającą najlepsze rezultaty w przypadku tej postaci świądu w onkologii jest udrożnienie dróg żółciowych poprzez założenie endoprotezy do przewodu żółciowego wspólnego. W stanach terminalnych zdarza się, że (ponowne) założenie takiej endoprotezy jest niemożliwe lub pacjent sobie tego już nie życzy.

Niewielki procent pacjentów, np. chorzy z mocznicą na skutek niedrożności moczowodów, cierpi z powodu świądu mocznicowego, ale zdarza się to na tyle rzadko, że nie będzie przedmiotem dalszej dyskusji w tym artykule.

Częstą przyczyną świądu, zwykle ostrego, jest stosowanie nowoczesnych leków przeciwnowotworowych modulujących układ immunologiczny ¹¹ . Ta postać świądu zwykle ustaje po zatrzymaniu leczenia, chyba że doszło do trwałego uszkodzenia układu nerwowego – wtedy powstaje tzw. świąd neuropatyczny ¹² . Jest on najczęściej ograniczony do obszaru obsługiwanego przez dany nerw lub nerwy. W tej okolicy występuje hiperknezja (nadmierne odczuwanie świądu po podaniu podskórnym histaminy) lub alloknezja (odczuwanie świądu po dotyku np. wacikiem lub opuszką palca). Tę postać świądu spotyka się tylko sporadycznie pod koniec życia. U chorych z nowotworami w zaawansowanych stadiach jest spowodowany głównie popółpaścowym zapaleniem nerwu ¹³ .

Inną postacią świądu jest ten wywołany lekami opioidowymi ¹⁴ . Dotyczy to najczęściej morfiny przy dokanałowym podawaniu ² , chociaż dodanie bupiwakainy do morfiny niemal całkowicie znosi ten uciążliwy objaw. Po opioidach podanych doustnie lub parenteralnie świąd występuje bardzo rzadko.

Leczenie

Leczenie świądu w przebiegu choroby nowotworowej zawsze powinno zaczynać się od postawienia prawidłowego rozpoznania. Należy się zastanowić, czy ten objaw jest związany ze zjawiskiem paraneoplastycznym, cholestazą, czy objawami neuropatii oraz czy jest skutkiem podawania leków, które można by odstawić ² . Czasami występuje także świąd psychogenny.

Terapię należy zawsze zaczynać od nieswoistego leczenia miejscowego, mającego na celu nawilżenie i zmniejszenie zapalenia skóry. Dotyczy to zarówno ewentualnych miejscowych zmian zapalnych (np. grzybiczych), jak i tzw. suchej skóry. Skóra powinna być nawilżana specjalnymi kremami (tzw. emolientia) bez dodatków substancji zapachowych. Trzeba ją smarować kilka razy dziennie. Choremu należy także opiłować pilnikiem paznokcie, a nie obciąć nożyczkami, tak aby drapanie nie powodowało uszkodzenia skóry. Stosowanie kremów z glikokortykosteroidami jest najczęściej odradzane, ponieważ leki te mogą doprowadzić do zaniku nabłonka, a przez to do uwrażliwienia zakończeń nerwowych i per saldo nasilenia dolegliwości.

Wykwity w rodzaju pokrzywki, której towarzyszą zaczerwienienie, zapalenie skóry i obrzęk, można leczyć kremem o działaniu przeciwhistaminowym i przeciwzapalnym. Doustne leki przeciwhistaminowe, i to leki pierwszej generacji, mające także działanie muskarynowe (difenhydramina albo hydroksyzyna), można stosować wieczorem w celu polepszenia jakości snu chorego. Prawdopodobnie nie mają one jednak swoistego działania przeciwświądowego u tych pacjentów.

Lekami pierwszego rzutu w przypadku uciążliwego świądu paraneoplastycznego są niektóre inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI – selective serotonin reuptake inhibitors), znane jako leki przeciwdepresyjne. Do przebadanych leków zalicza się sertralinę, paroksetynę i fluwoksaminę ¹⁵ . Jedyną substancją przebadaną w kontekście zaawansowanej choroby nowotworowej jest paroksetyna ¹⁶ . Wyniki tych badań zostały potwierdzone przez innych badaczy ^{17, 18} . Leczenie należy rozpoczynać od niewielkich dawek i stopniowo je podwyższać (np. 25 mg sertraliny lub 5 mg paroksetyny raz dziennie, co 2-3 dni podwyższenie dawki). Natężenie świądu zmniejsza się zwykle już po paru dniach, a optymalny efekt osiąga się dopiero po kilku tygodniach ¹⁷ . Skuteczność tych leków ocenia się w 30-60% na dobrą lub bardzo dobrą. Z powodu działań niepożądanych (nudności i wymioty na początku leczenia, które reagują na podanie metoklopramidu) wydaje się, że najlepszym wyborem jest sertralina. Leczenie wybranymi lekami z grupy SSRI jest skuteczne także w przypadku m.in. świądu spowodowanego cholestazą ¹⁸ . Mechanizm działania tych leków nie jest jeszcze znany, ale wydaje się, że nie ma ono nic wspólnego z zaburzaniem przekaźnictwa serotoninowego.

Wielu autorów zaobserwowało skuteczność ondansetronu, leku przeciwwymiotnego, w leczeniu świądu szczególnie o podłożu cholestatycznym. Niestety badania kontrolowane z ondansetronem, a także innymi setronami, nie potwierdziły tych spostrzeżeń ¹⁹ . Mimo to w wielu wytycznych do leczenia świądu dopuszcza się stosowanie off label tego leku, bo jest on jak dotychczas jedynym preparatem, który można podawać parenteralnie, co jest szczególnie ważne u chorych niemogących już połykać.

Nowym lekiem przeciwświądowym, także odkrytym przez przypadek, jest aprepitant, antagonista receptora neurokininy (NK-1) uczestniczącego w przekaźnictwie synaptycznym bólu i świądu w rdzeniu kręgowym ²⁰ . Jest on skuteczny w dawce 80-125 mg (raz dziennie, doustnie). Lek ten stosuje się w onkologii w zwalczaniu nudności i wymiotów. Doświadczenia z wykorzystaniem aprepitantu w medycynie paliatywnej są niepełne, głównie z powodu wysokiej ceny i ograniczeń w jego stosowaniu. Poza tym lek ten podaje się w onkologii zwykle przez kilka dni, a w zwalczaniu świądu istnieje potrzeba leczenia ciągłego. Skutki takiej terapii są jeszcze mało znane, dlatego aprepitant powinno się stosować w ośrodkach specjalistycznych o dużym doświadczeniu. W opracowaniu znajdują się już nowe leki z tej grupy i one prawdopodobnie szybko zostaną wprowadzone na rynek.

Świądu cholestatycznego w przebiegu choroby nowotworowej nie należy leczyć kolestyraminą. Działa ona przez łączenie się z nieznanym jeszcze czynnikiem świądotwórczym w dwunastnicy. Przy zamknięciu przewodu żółciowego wspólnego czynnik ten nie przedostaje się do dwunastnicy, przez co nie może wiązać się z kolestyraminą. Lek jest przy tym bardzo niesmaczny i rzadko który chory w stanie terminalnym jest w stanie go przyjmować, a do dobrego efektu konieczna jest codzienna dawka wielu gramów.

Jak już wspomniano powyżej, świąd spowodowany opioidami podanymi dokanałowo w celu zwalczania bólu leczy się najlepiej współpodawaniem leków znieczulających miejscowo, szczególnie bupiwakainy. Jej dawkowanie ustala indywidualnie anestezjolog, ale nie powinna ona powodować zwiotczenia mięśni nóg i utraty zdolności chodzenia.

Gdyby powstało podejrzenie, że za powstanie świądu odpowiedzialny jest opioid podany parenteralnie lub doustnie, najlepiej jest zamienić go na inny, np. na buprenorfinę w plastrach.

Świąd neuropatyczny, powstający w trakcie leczenia nowotworu, np. popółpaścowy, leczy się najlepiej tymi samymi lekami co ból neuropatyczny, czyli pregabaliną lub gabapentyną ²¹ . Pregabalinę stosuje się w dawkach 25 mg 1-3 razy dziennie (maksymalnie 300 mg dziennie), podczas gdy leczenie gabapentyną rozpoczyna się od 100 mg 3 razy dziennie, a w przypadku gdy chory dobrze toleruje ten lek, dawkę można zwiększyć do 900 i 1800 mg dziennie. Pregabalina jest nowszym lekiem niż gabapentyna, jednak jej wyższa skuteczność od gabapentyny nie jest udowodniona, a lek ten jest znacznie droższy. Radzimy rozpoczynać leczenie od gabapentyny, a przejść na pregabalinę tylko jeżeli chory nie toleruje tego pierwszego leku.

Podsumowanie

Świąd w przebiegu zaawansowanej choroby nowotworowej zdarza się bardzo rzadko, ale może być niezwykle uciążliwy. Te postacie świądu są z reguły oporne na działanie leków przeciwhistaminowych. Jego dwie postacie zdarzają się najczęściej: jedną z nich jest świąd paraneoplastyczny, a drugą – spowodowany zaburzeniami odpływu żółci. W ostatnich latach opracowano wiele nowych sposobów leczenia świądu w przebiegu chorób nowotworowych. Jednym z nich jest podawanie niektórych leków z grupy SSRI. Zanim jednak poda się leki o działaniu przeciwświądowym, warto zastosować nieswoistą terapię polegającą na nawilżaniu skóry i leczeniu miejscowego zapalenia spowodowanego najczęściej drapaniem.