Profilaktyka i leczenie zakażeń w przebiegu białaczek Wytyczne European Conference on Infections in Leukemia

występowania zakażeń bakteryjnych jest wyższa w trakcie terapii indukcyjnej niż w fazie konsolidacji remisji). Dane z piśmiennictwa wskazują, że częstość występowania zakażeń w tej populacji chorych może dotyczyć nawet 50% przy ogólnej śmiertelności wynoszącej ≥6% ¹ . Szczególnie istotnym problemem klinicznym w przypadku zarówno dorosłych, jak i dzieci leczonych z powodu ostrych białaczek są zakażenia szczepami wielolekoopornymi (MDR – multidrug resistance), które są obarczone najwyższym ryzykiem zgonu ² .

W 2005 r. swoją działalność zainaugurowała tzw. European Conference on Infections in Leukemia – grupa skupiająca ekspertów w dziedzinie powikłań infekcyjnych u pacjentów, zarówno dzieci, jak i dorosłych leczonych z powodu białaczek lub poddanych transplantacji komórek krwiotwórczych. Jej głównym celem było sformułowanie zaleceń dotyczących profilaktyki oraz leczenia zakażeń wywołanych przez bakterie, wirusy, pasożyty i grzyby we wspomnianych populacjach ¹ . Eksperci skupieni w ECIL regularnie aktualizują swoje zalecenia, opierając się na aktualnie dostępnych dowodach, a kolejne spotkania grupy są poświęcane wybranej tematyce z zakresu powikłań infekcyjnych u chorych z głęboką immunosupresją. Zalecenia ECIL są oparte na wytycznych European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) oraz European Confederation of Medical Mycology (ECMM) i zgodnie z nimi sklasyfikowane. Silne zalecenie oznacza, że można je stosować jako strategię w większości sytuacji, podczas gdy słabsze należy traktować jako jedną z opcji do wyboru, a metoda leczenia w takim przypadku powinna być indywidualnie dostosowana do pacjenta. Ustalając wytyczne w danej sferze, grupa ECIL każdorazowo omawia wszystkie propozycje i ustala konsensus, który musi być zaakceptowany przez większość członków grupy.

Czynniki ryzyka zakażenia

Powikłania infekcyjne u pacjentów z ostrymi białaczkami rozwijają się w wyniku zaburzeń odporności będących skutkiem zarówno samej choroby, jak i leczenia. Nasilenie ryzyka różnego typu zakażeń zależy przede wszystkim od:

• rodzaju białaczki
• stosowanych schematów chemioterapii (CTH – chemotherapy)
• czasu trwania neutropenii indukowanej tym leczeniem.

Stopień nasilenia neutropenii i czas jej trwania są podstawowymi czynnikami ryzyka rozwoju infekcji u chorych poddawanych CTH. Dodatkowymi czynnikami ryzyka oraz ciężkości zakażeń są:

• wiek pacjenta (dzieci <2 r.ż. oraz dorośli >60 r.ż. są narażeni na cięższy przebieg zakażenia)
• uszkodzenia naturalnych barier (błon śluzowych)
• naruszenie ciągłości tkanek w przypadku zabiegów operacyjnych bądź stosowania żywienia pozajelitowego
• intensywność leczenia, zwłaszcza immunosupresja będąca jego konsekwencją, w szczególności:
  • glikokortykosteroidów (GKS)
  • leków limfocytotoksycznych, takich jak alemtuzumab, rytuksymab, analogi puryn i inhibitory proteasomu
  • radioterapii
  • immunoterapii.

W przypadku przedłużającej się ciężkiej neutropenii oraz w przebiegu kolejnych jej epizodów wzrasta ryzyko zakażeń spowodowanych szczepami MDR, a także ryzyko infekcji grzybiczych i wirusowych. Szeroko stosowane w grupie pacjentów z ostrymi białaczkami centralne cewniki żylne (CVC – central venous catheter) mogą się stać kolejnym źródłem zakażenia bakteriami Gram(+), pałeczkami Gram(−) lub grzybami z rodzaju Candida ³ . W zależności od sytuacji klinicznej stosuje się profilaktykę mającą na celu zapobieganie rozwojowi zakażenia bądź postępowanie lecznicze, gdy chory rozwinie objawy infekcji.

Zakażenia bakteryjne

Na profilaktykę przeciwbakteryjną składa się postępowanie zarówno farmakologiczne, jak i niefarmakologiczne, zwane środowiskowym. Elementami drugiego z wymienionych są: higiena mycia i dezynfekcja rąk personelu, pacjenta oraz opiekunów, przestrzeganie zasad aseptyki przy pielęgnacji CVC, dezynfekcja powierzchni w salach chorych oraz izolacja pacjentów skolonizowanych bakteriami MDR. Prewencja niefarmakologiczna jest zalecana w stosunku do wszystkich leczonych z powodu ostrych białaczek ⁴ . Zgodnie z aktualnymi wytycznymi ECIL farmakologiczna profilaktyka przeciwbakteryjna nie jest rutynowo zalecana pacjentom z ostrymi białaczkami. U dorosłych, u których neutropenia trwa >7 dni, można rozważyć profilaktyczne zastosowanie fluorochinolonów (cyprofloksacyna lub lewofloksacyna), niemniej decyzja o tym powinna być każdorazowo przeanalizowana w kontekście potencjalnych korzyści (tj. zmniejszenia ryzyka zakażeń krwiopochodnych, ale nie ogólnej śmiertelności chorych) oraz ryzyka związanego z toksycznością leku, a także zagrożeniami wynikającymi z narastania odsetka szczepów MDR. Wybór leku stosowanego w pierwotnej profilaktyce przeciwbakteryjnej winien uwzględniać lokalną sytuację epidemiologiczną ośrodka. Lewofloksacyna wykazuje mniejszą niż cyprofloksacyna aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa, natomiast wysoką wobec bakterii Gram(+) ⁵ .

Pierwszym objawem rozwijającego się zakażenia bakteryjnego u pacjenta w immunosupresji jest zwykle gorączka neutropeniczna. Konieczne jest wówczas poszerzenie diagnostyki laboratoryjno-mikrobiologicznej łącznie z wdrożeniem empirycznej antybiotykoterapii. Jednoczesne wdrożenie szerokospektralnej antybiotykoterapii empirycznej przed ostatecznym potwierdzeniem etiologii zakażenia jest niezbędnym elementem postępowania w gorączce neutropenicznej pozwalającym istotnie zredukować śmiertelność w tej grupie. Zgodnie z wytycznymi ECIL w antybiotykoterapii empirycznej gorączki neutropenicznej są możliwe dwa schematy postępowania – eskalacyjny lub deeskalacyjny ⁶ . Według ECIL-10 terapia eskalacyjna polega na wdrożeniu wyjściowo monoterapii cefalosporyną aktywną wobec Pseudomonas aeruginosa (ceftazydym, cefepim), piperacyliny z tazobaktamem, ewentualnie cefoperazonu z sulbaktamem lub piperacyliny w skojarzeniu z gentamycyną. W przypadku utrzymywania się gorączki >72 godzin lub pogorszenia stanu ogólnego pacjenta należy zintensyfikować (eskalować) leczenie, dołączając kolejne antybiotyki. Ten rodzaj postępowania jest zalecany – z uwagi na narastającą antybiotykooporność bakterii oraz na działania niepożądane leków przeciwbakteryjnych – pacjentom w stanie stabilnym bez dodatkowych czynników ryzyka. Terapia deeskalacyjna polega na zastosowaniu wyjściowo jednego z proponowanych schematów:

• cefalosporyna III/IV generacji + aminoglikozyd/glikopeptyd
• karbapenem w monoterapii
• antybiotyk β-laktamowy skierowany przeciwko patogenowi, którym dany pacjent jest skolonizowany (zalecony na podstawie badania lekowrażliwości)
• wczesne włączenie antybiotyku skierowanego przeciwko bakteriom Gram(+), o ile występują czynniki ryzyka zakażenia takim patogenem.

Zgodnie z najnowszymi wytycznymi ECIL antybiotykoterapię można zakończyć przed ustąpieniem neutropenii, a po zakończeniu zamierzonego czasu antybiotykoterapii u chorych z klinicznie bądź mikrobiologicznie potwierdzonym zakażeniem bakteryjnym, u których ustąpiły objawy kliniczne oraz mikrobiologiczne dowody zakażenia, a którzy są stabilni hemodynamicznie i nie mają gorączki przez ≥72 godziny.

Zakażenia wirusowe

Tego typu infekcje mogą być wywołane wirusami epizodycznymi w następstwie ekspozycji na patogen (np. w okresie epidemii) lub reaktywacją i/lub zakażeniem wirusami z rodziny Herpesviridae, które należą do tzw. latentnych.

W zapobieganiu zakażeniom wirusami epizodycznymi znaczenie ma szeroko pojęta profilaktyka środowiskowa oraz szczepienia ochronne wszystkich osób leczonych z powodu ostrych białaczek. Reaktywacje zakażeń wirusami latentnymi są ściśle związane z immunosupresją wywołaną stosowanym leczeniem. Zarówno u dzieci, jak i dorosłych leczonych z powodu ostrych białaczek nie zaleca się farmakologicznej profilaktyki przeciwwirusowej.

W przypadku większości zakażeń wirusami epizodycznymi nie ma leków celowanych, a postępowaniem z wyboru pozostaje leczenie objawowe. Z kolei w sytuacji reaktywacji zakażenia wirusami latentnymi możliwe są różne opcje terapeutyczne, które zostały przedstawione w tabeli 1 ⁷ .

Tabela 1. Możliwe opcje terapeutyczne w przypadku najczęstszych zakażeń wirusowych

Zakażenia grzybicze

Każda osoba leczona z powodu ostrych białaczek znajduje się w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFD – invasive fungal disease). Dodatkowymi czynnikami ryzyka rozwoju zakażenia grzybiczego w tej grupie są: długotrwała neutropenia, steroidoterapia w dawce co najmniej 0,3 mg/kg/24 godz. przez co najmniej 3 tygodni lub terapia immunosupresyjna prowadzona w ciągu ostatnich 3 miesięcy ⁸ . Zgodnie z wytycznymi ECIL wszystkim chorym z AML zaleca się profilaktykę przeciwgrzybiczą – aktualnie lekiem pierwszego rzutu jest posakonazol ⁹ . W przypadku dzieci z ALL rutynową profilaktykę przeciwgrzybiczą zaleca się tym, które nie doświadczyły remisji podczas terapii indukcyjnej oraz są w wieku >12 lat ¹⁰ . Z kolei dorosłym nie zaleca się stosowania profilaktycznie azoli aktywnych wobec grzybów pleśniowych z uwagi na niebezpieczne interakcje z alkaloidami barwinka wykorzystywanymi w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej. Alternatywna profilaktyka przeciw grzybom pleśniowym (liposomalna postać amfoterycyny B lub echinokandyny) może być rozważona w grupie pacjentów z ALL szczególnie narażonych na IFD, tj. będących w trakcie CTH indukcyjnej lub z przedłużającą się neutropenią, choć nie udowodniono korzyści wynikających z takiego postępowania ¹¹ .

Zaleca się ponadto wszystkim pacjentom w immunosupresji profilaktykę wystąpienia zakażenia grzybem Pneumocystis jiroveci poprzez zastosowanie kotrimoksazolu w dawce 30 mg/kg masy ciała 3 razy w tygodniu.

W przypadku utrzymywania się lub nawracania gorączki neutropenicznej pomimo stosowania 96-godzinnej antybiotykoterapii o szerokim spektrum aktywności konieczne jest wdrożenie empirycznej terapii przeciwgrzybiczej. Jednocześnie pożądane jest poszerzenie diagnostyki w kierunku potencjalnej IFD z wykorzystaniem badań obrazowych, zwłaszcza tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej oraz biologicznych markerów zakażenia grzybiczego (galaktomannan, reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR – polymerase chain reaction] materiału genetycznego grzyba). Możliwe strategie leczenia przeciwgrzybiczego w przypadku podejrzenia lub potwierdzenia IFD przedstawia tabela 2 ^{1, 12} .

Tabela 2. Strategie diagnostyczno-terapeutyczne w inwazyjnej chorobie grzybiczej

Podsumowanie

Zaprezentowane w niniejszym artykule międzynarodowe wytyczne European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) dotyczące profilaktyki i leczenia zakażeń u dzieci oraz dorosłych z ostrymi białaczkami stanowią przydatne narzędzie w codziennej praktyce klinicznej. Przedstawione zasady postępowania w przypadku podejrzenia lub potwierdzenia zakażenia bakteryjnego, wirusowego bądź grzybiczego mogą być pomocne w podejmowaniu indywidualnych decyzji terapeutycznych odnośnie do konkretnych pacjentów, a także stanowić cenną pomoc przy opracowywaniu racjonalnej strategii antybiotykowej w ośrodkach hematologicznych zarówno pediatrycznych, jak i przeznaczonych dla dorosłych.