Poznaj rodzinę: przypomnienie farmakologii klinicznej typowych leków przeciwpsychotycznych (część 1)

 

Badanie Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) ¹ jest niewątpliwie najbardziej sprofilowanym z kiedykolwiek przeprowadzonych badań dotyczących psychofarmakoterapii; choć w wynikającym z niego przekazie kryje się zaskakująca sugestia, że przez ostatnią dekadę psychiatria szła w złym kierunku. ² Nadal są osoby, które odrzucają taką radykalną interpretację, ³ jednak większość ogromnego materiału z badania CATIE była analizowana pod kątem potencjalnych błędów metodologicznych, co pozwoliło osiągnąć tak wysokie standardy, jakich nie udaje się uzyskać w przypadku większości badań. Co więcej, jest to jedyna dostępna seria praktycznych badań o różnym schemacie i wynikach, które nie były sponsorowane przez przemysł farmaceutyczny ^{4, 5, 6, 7} i doprowadziły do niewątpliwej konkluzji, że rozróżnienie między typowymi i atypowymi neuroleptykami jest sztuczne. Dlatego pojawili się zwolennicy podglądu, aby zaniechać w szkoleniu i praktyce używania wszelkich terminów sugerujących dychotomiczny podział leków przeciwpsychotycznych, np. leki atypowe lub drugiej generacji. ^{2, 6, 8} Umożliwiłoby to całościowe traktowanie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, starych i nowych, które mogłyby być w równym stopniu brane pod uwagę przy indywidualnym planowaniu leczenia.

Pomijany jest przy tym oczywisty fakt, że osoby szkolące się w psychiatrii, które obecnie osiągnęły zawodową dojrzałość, nie mają dużego doświadczenia (lub nie mają go w ogóle) w stosowaniu leków przeciwpsychotycznych dostępnych do połowy lat 90. XX wieku. Jest to istotne, ponieważ jednym z wniosków z badania CATIE wydaje się to, że nie jesteśmy bardzo dobrzy w stosowaniu w pierwszej kolejności starszych leków. Artykuł jest krótkim klinicznym przeglądem tzw. leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji (tradycyjnych, typowych) dostępnych aktualnie w Wielkiej Brytanii (ramka). Idealne byłoby podejście charakterystyczne dla farmakologii klinicznej, jednak badań dotyczących tych leków jest niewiele, dlatego dalsza część artykułu w dużej części opiera się na wiedzy własnej autora jako klinicysty wystarczająco doświadczonego, aby mieć za sobą kilka lat stosowania tych leków u pacjentów.

W artykule skupiono się na preparatach doustnych, ponieważ nadal są podstawowymi lekami pierwszego wyboru w terapii większości zaburzeń psychotycznych. Dodatkowo jest to najbardziej zaniedbywana grupa leków od czasu wprowadzenia neuroleptyków nowej generacji.

Historia

W 1951 roku chirurg Henri Laborit z pewnym opóźnieniem zyskał dostęp do nowo odkrytej chloropromazyny (sic!), którą wcześniej psychiatrzy uznali za substancję o działaniu jedynie sedatywnym, ⁹ i odkrył coś poza nim – stan „odłączenia”, „obojętności”, czyli zmiany emocjonalne o wyjątkowym charakterze, innym niż sedacja. Zauważył te działania (zwane następnie ataraksją) po podaniu pojedynczej, i na obecne standardy niewielkiej dawki (50-75 mg przeważnie podawane w formie domięśniowej iniekcji). Nazwa „ataraktyki” w odniesieniu do nowej grupy leków przegrała z określeniem „neuroleptyki”, co było niefortunne, ponieważ ataraksja odnosi się do określonego wpływu na stan psychiczny (który być może stanowi ich główne działanie), kluczowy do zrozumienia farmakologicznych działań klinicznych całej grupy, natomiast termin neuroleptyki wskazuje na grupę działań niepożądanych. Tym bardziej żal rezygnacji z tego określenia, że prawie nie przeprowadzano badań dotyczących neuronalnego podłoża ataraksji, co stanowi zadziwiające przeoczenie podstawowych mechanizmów farmakologicznych tej powszechnie wykorzystywanej grupy leków. W latach 50. XX wieku subiektywne objawy obejmujące ataraksję zostały włączone do objawów łagodnego/wczesnego parkinsonizmu, co stanowiło istotne założenie, niezależnie od jego słuszności.

Ważnie jest uświadomienie sobie, że leki przeciwpsychotyczne (określenie, jakie zyskały neuroleptyki) mogą powodować, jako grupa, subiektywny stan psychiczny, który po pierwsze jest trudny – jeżeli nie niemożliwy – do odróżnienia od zaburzeń związanych z chorobą, a po drugie niekorzystnie wpływa na jakość życia i stosowanie się do zaleceń. Leki przeciwpsychotyczne mogą być kłopotliwe zarówno dla stosujących je pacjentów, jak i przepisujących lekarzy.

Uwagi na temat wskazań

W ostatnich latach przemysł farmaceutyczny ewoluował w kierunku rozszerzenia wskazań do stosowania nowych leków przeciwpsychotycznych, co szczególnie dotyczy niektórych zaburzeń nastroju. Wzbudza to wśród lekarzy wątpliwości dotyczące zasad rejestrowania leków w określonych wskazaniach.

Rejestracja nie dyktuje lekarzom, co mogą, a czego nie mogą przepisywać. Są to decyzje kliniczne zarezerwowane dla konkretnych lekarzy. Rejestrację wprowadzono po tragedii spowodowanej teratogennymi działaniami talidomidu w latach 60. XX wieku. Daje producentom leków prawo do forsowania ich sprzedaży. Dla firm farmaceutycznych rejestracja jest komercyjnym imperatywem i mechanizmem pozwalającym na reklamowanie swoich produktów. To, że dany produkt zyskał rejestrację w określonym wskazaniu, nie oznacza, że jest jedynym związkiem przynoszącym określone korzyści. Sugeruje to raczej, że producent leku zainwestował w badania uzasadniające promowanie leku w tym wskazaniu. Dlatego lekarze będą ciągle dużo słyszeć o nowych wskazaniach rejestracyjnych, co będzie ilustracją wszystkich nakładów w kreowaniu scenariusza sprzedaży. Całe to zamieszanie nie oznacza, że dany scenariusz jest nowy, a historia nie została opowiedziana już wcześniej.

Od początku widoczna była kliniczna różnorodność leków przeciwpsychotycznych. Wiele z nich zalecano raczej w leczeniu lęku i depresji niż schizofrenii (albo w obydwu tych przypadkach), jak również ze wskazań niepsychiatrycznych. Co więcej, w latach 80. trudno było przeprowadzać badania dotyczące zaburzeń dwubiegunowych leczonych litem w monoterapii, ponieważ w praktyce klinicznej stosowano prawie wyłącznie leczenie skojarzone litem i lekami przeciwpsychotycznymi.

Leki przeciwpsychotyczne, które uzyskały rejestrację w zaburzeniach nastroju, mogą cechować się nowymi działaniami farmakologicznymi. Najprawdopodobniej nowe wskazania stanowi po prostu formalne uznanie tego, co klinicznie było wiadomo już wcześniej – że (niektóre) leki przeciwpsychotyczne korzystnie wpływają na nastrój.

Zasady

Nie określono swoistych zasad dotyczących przepisywania starszych leków przeciwpsychotycznych, które nie powinny się odnosić również do leków nowszych, jakkolwiek preparaty i materiały marketingowe dotyczące tych ostatnich ułatwiają zawieszenie algorytmów, z których należałoby korzystać przy podejmowaniu świadomych decyzji. Przepisywanie wszystkich leków stało się zbyt mechaniczne.

Dla celów egzaminacyjnych osoby szkolące się przeważnie dzielą leki przeciwpsychotyczne w zależności od przynależności do określonej grupy chemicznej, chociaż nie jest to tradycyjne podejście. Początkowo większe znaczenie przypisywano cechom klinicznym. ¹⁰ Psychiatrzy europejscy różnili się od amerykańskich, uważając, że leki przeciwpsychotyczne są zasadniczo różne i powinny być klasyfikowane w zależności od różnic na osiach skuteczności/tolerancji, chociaż żaden z opartych na tych cechach podziałów (np. schemat gwiazdy ¹¹ i schemat wieloogniskowy ¹² ) nie zyskały powszechnej akceptacji. Większość klinicystów zaakceptowałaby obecnie stanowisko amerykańskie, zgodnie z którym pod względem skuteczności (i na podstawie post-CATIE, również efektywności) wszystkie leki przeciwpsychotyczne są porównywalne, chociaż nie jest to równoznaczne z tym, że osiągają końcowy punkt porównywalności w podobny sposób. Europejczycy również niekoniecznie się mylili – klasyfikacje oparte na budowie chemicznej mogą być pomocne, ale tylko pod tym względem, że pozwalają wnioskować na temat innych, istotniejszych klinicznie cech charakterystycznych, tzn. w jaki sposób określony związek działa i jakim kosztem. Dwoma przydatnymi parametrami są siła działania i profil wiązania z receptorami.

Siła działania, dawkowanie i równoważność dawek

Siła działania jest pochodną dawki leku – związki stosowane w większych dawkach charakteryzują się przeważnie mniejszą siłą działania (poniżej omówiono, w jaki sposób parametry farmakokinetyczne mogą modyfikować tę zasadę). Nie ma ostrych granic podziału leków przeciwpsychotycznych w zależności od siły działania, ale w przybliżeniu przyjmuje się, że leki powodujące działanie przeciwpsychotyczne w dawkach rzędu miligramów na dobę charakteryzują się dużą siłą działania; w dawkach wysokości dziesiątków miligramów – pośrednią, zaś takie, które trzeba stosować w setkach miligramów na dobę, są określane jako słabe.

W przypadku starych leków rzadko były przeprowadzane badania ukierunkowane na określenie właściwej dawki. Ze względu na jednoznacznie korzystny wskaźnik terapeutyczny miało miejsce niepohamowane zwiększanie dawki chlorpromazyny, odkąd pojawiła się w Ameryce Północnej. ¹³ Sytuacja wyglądała podobnie w przypadku wszystkich starszych leków przeciwpsychotycznych. Jedną z korzystniejszych konsekwencji wprowadzenia nowszych leków przeciwpsychotycznych był wpływ badań na zasady przepisywania leków, co prawie nie miało miejsca w przypadku leków starszych. Znaczenie tej różnicy między nowymi a starymi lekami, dotyczącej świadomego ich przepisywania, są nie do przecenienia. Schematy oparte na badaniach, utrwalone dodatkowo przez rejestrację powodują konserwatywne podejście, poczucie balansowania poniżej jasno zdefiniowanej, górnej granicy dawki. Wyobrażone zasady w przypadku starszych leków nie będą znacznie się różnić, a zalecenia dotyczące dawkowania wynikają przede wszystkim ze (złej) praktyki i reputacji, są postrzegane jako nieskończenie elastyczne i balansujące pod pułapem dawki, który jest ledwie widoczny.

Nawet jeżeli dostępne są dane dotyczące dawkowania leków, próby wyznaczenia względnych równoważników dawek stanowiły niewiele więcej niż ogólne porozumienie. ^{14, 15, 16, 17, 18, 19, 20} Było to uwarunkowane wieloma przyczynami, m.in. specyfiką reakcji poszczególnych pacjentów, kulturą przepisywania (np. różnym pojmowaniem tego, co jest terapeutyczne w różnych częściach świata i w różnych okresach [Ocena ekspertów ²⁰ doprowadziła do ustalenia różnych ekwiwalentów dawek dla lewomepromazyny (Wielka Brytania i Europa) i metotrimeprazyny (Stany Zjednoczone), mimo że mamy do czynienia z tym samym lekiem, co ilustruje znaczenie międzynarodowych różnic. W tym przypadku jednak, zamiast zalecać stosowanie leku w większych dawkach, amerykańscy psychiatrzy uznali metotrimeprazynę za lek silniejszy i zalecili jej stosowanie w mniejszych dawkach w porównaniu z zaleceniami pozostałych ekspertów dotyczącymi lewomerpomazyny, chociaż przy mniejszym stopniu pewności, co niewątpliwie odzwierciedla brak praktycznego doświadczenia.]) oraz skomplikowanymi i różnorodnymi procesami farmakokinetycznymi, które należy uwzględnić. Ponadto ustalone przez ekspertów równoważniki dawek będą bardziej wiarygodne, jeżeli ekspertyza będzie opierać się w większym stopniu na danych klinicznych niż na danych z piśmiennictwa (bądź uwzględni obydwa rodzaje danych). Korzystanie tylko z danych teoretycznych utrwala przyjęte wcześniej błędne założenia. Nawet wyrafinowane sposoby obliczania równoważnych dawek, oparte na ustalaniu krzywych zależności reakcji od dawki na podstawie randomizowanych badań kontrolowanych ze stałymi dawkami leków muszą uwzględniać wpływ zasady nieoznaczoności. ²¹

Tabela 1. Stosowane leki przeciwpsychotyczne (pierwszej generacji) – niektóre skorygowane ekwiwalenty dawek w stosunku do chlorpromazyny (CPZ)

Niejednokrotnie wykazano, że równoważniki dawek są najmniej dokładne w przypadku starszych leków o dużej sile działania, które są wskutek tego stosowane w znacznie większych dawkach równoważnych niż leki słabsze. ^{22, 23} Wynika to niewątpliwie z faktu, że pułap dawkowania leków przeciwpsychotycznych o mniejszej sile działania jest rezultatem wpływu na autonomiczny układ nerwowy i innych działań niepożądanych.

Dawki równoważne nigdy nie powinny być traktowane jako wartości bezwzględne. Co ważne, w tabeli porównującej dawki różnych leków (np. tabela 1) podano wartości, które najlepiej traktować jak medianę zakresu dawek, przy której efekt terapeutyczny jest najbardziej prawdopodobny, przy czym lekarz zawsze powinien dążyć do stosowania najmniejszej skutecznej dawki. ²⁴

Zakres profilu wiązania z receptorami

Profil wiązania z receptorami pozwala wnioskować, po pierwsze o tym w jakim stopniu dany lek będzie powodował inne niż pozapiramidowe (ogólne) działania niepożądane, które wpłyną na jego bezpieczeństwo i tolerancję oraz, po drugie, jakie jest prawdopodobieństwo, że będzie charakteryzował go wewnętrzny mechanizm przeciwdziałający działaniom przeciwdopaminergicznym, jakie nieuchronnie powoduje (jeżeli przyjmiemy wspomniane powyżej najważniejsze implikacje obserwacji Laborita), a z których najważniejsze są objawy parkinsonowskie (włącznie z ich składową subiektywną). Lekarze powinni standardowo zakładać, że wszystkie leki przeciwpsychotyczne mogą powodować objawy parkinsonowskie w sposób zależny od dawki, co może być potencjalnie modyfikowane przez indywidualną podatność (tzn. zasoby dopaminy) i jakiekolwiek ewentualne przeciwparkinsonowskie działania powodowane przez lek.

Również w tym przypadku lekarze nie powinni postrzegać profilu wiązania z receptorami jako bezwzględnego parametru, ponieważ dane różnią się w różnych badaniach w zależności od metodologii, badanej próby, gatunku itp. Trzeba również zauważyć, że profil wiązania leku z receptorami ustalony w laboratorium może słabo przekładać się na scenariusz kliniczny, np. nie są brane pod uwagę działania metabolitów, z których wiele jest aktywnych i cechuje się charakterystycznymi właściwościami kinetycznymi i dynamicznymi. Ustalenia dotyczące profilu wiązania z receptorami wyraźnie skupiały się na szlakach od dawna dostępnych badaniu, po prostu tych, które można było bez trudu analizować (związanych przede wszystkim z katecholaminami, indolaminami, histaminą i acetylocholiną). To, że te szlaki receptorowe wydają się związane ze sposobem działania leków i ich tolerancją, jest, można powiedzieć, szczęśliwą koincydencją. Leki przeciwpsychotyczne, stanowiąc zróżnicowaną grupą czynnych związków, wchodzą ponad to w interakcje wieloma różnymi białkami, w tym również takimi typami receptorów, które nie są rutynowo badane (np. glutaminergiczne, sigmoidalne i kanały jonowe), transporterami ²⁵ i różnymi typami znanych receptorów, których znaczenie nie jest jeszcze określone (np. 5-HT₆ i 5-HT₇).

Przy tak wielu uwagach i zastrzeżeniach, wykresy kołowe (rycina) mogą jednak dostarczyć ogólnego obrazu względnych profili, co powinno raczej kierować wyborami terapeutycznymi niż je determinować. Podobnie, zalecenia dotyczące każdego leku można przedstawić w skrócie (tab. 2, 3 i 4), aczkolwiek zamieszczone wartości stanowią tylko propozycje oparte na nadrzędnej zasadzie stosowania najmniejszej skutecznej dawki („zaczynaj od małej dawki i powoli ją zwiększaj”). Pewność wyboru i zasad stosowania daje jedynie doświadczenie.

Fenotiazyny

Pochodne fenotiazyny są dużą grupą ponad 40 związków dostępnych na całym świecie jako leki przeciw nudnościom i wymiotom (szczególnie w uwarunkowanych przedsionkowo zawrotach głowy i chorobie lokomocyjnej), leki przeciwhistaminowe, leki stosowane w bólu pooperacyjnym i inny postaciach bólu, a także leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe. Wiele innych jest stosowanych do celów badawczych. Tylko nieliczne z wielu zsyntetyzowanych pochodnych fenotiazyny przetrwały jako leki przeciwpsychotyczne.

Ponieważ psychiatria pozostała obojętna wobec zalet fenotiazyn, inne dziedziny medycyny zainteresowały się różnorodnością ich działań. ^{26, 27} Leki z tej grupy cechują się na przykład działaniem przeciwbakteryjnym (w tym przeciwko prątkowi gruźlicy), przeciw niektórym pierwotniakom i grzybom, a nawet prionom. Fenotiazyny działają antagonistycznie wobec kalmoduliny, białka kontrolującego napływ wapnia, co jest jednym z wielu możliwych sposobów, w jaki mogą ułatwiać śmierć komórki. ²⁸ Trwają badania nad wykorzystaniem tych różnorodnych działań w terapii przeciwnowotworowej. Stanowi to podstawę trwającej od dawna dyskusji: czy chorzy na schizofrenię rzadziej zapadają na niektóre rodzaje nowotworów? Trudno jest odpowiedzieć na to pytanie, a wyniki badań (na przestrzeni dziesięcioleci) były sprzeczne. Jeżeli jednak pod tymi niejasnościami kryje się określona ujemna zależność, to jednym z możliwych wytłumaczeń mogą być ukryte cechy farmakologiczne fenotiazyn.

Chlorpromazyna (tabela 2)

Tabela 2.  Starsze leki przeciwpsychotyczne do stosowania doustnego: alifatyczne pochodne fenotiazyny

Prototypowy lek przeciwpsychotyczny, chlorpromazyna, pozostanie znany osobom szkolącym się ze względu na jego przydatność w praktyce klinicznej. Nawet zalew „atypowości” nie zdołał podważyć jej utrwalonej pozycji, przynajmniej w Europie.

Rycina. Profile wiązania z receptorami niektórych leków przeciwpsychotycznych zaliczanych do fenotiazyn, przedstawiające odsetki całkowitego wiązania, jaki stanowią poszczególne rodzaje neuroprzekaźników.⁸⁵

W badaniach in vitro chlorpromazyna w porównaniu z innymi lekami charakteryzuje się umiarkowanym powinowactwem do receptorów D₂ (rycina), a jej powinowactwo jest największe do określonego podtypu receptorów D₂. Chociaż mogłoby to świadczyć o pośredniej, a nie słabej sile działania, paradoksalną ocenę można tłumaczyć niewielką biodostępnością leku (30%), której skutkiem jest rozproszona dystrybucja (porównaj z sulpirydem ²⁴ ). Chlorpromazyna wykazuje podobne powinowactwo do innych receptorów z rodziny D₂ i do receptorów D₁, chociaż mniejsze niż jej powinowactwo do swoistego podtypu receptorów D₂ (reprezentatywne wartości ²⁹ ).

Najbardziej uderzający skutek doraźnego stosowania chlorpromazyny wiąże się z jej działaniem na ośrodkowe receptory H₁ (działanie przeciwhistaminowe), co przejawia się powodowaniem sedacji już po pierwszej ekspozycji. Efekt ten jest zależny od dawki i nie był widoczny po podawaniu pojedynczych niedużych dawek na wczesnym etapie opracowywania leku, jak wspomniano wcześniej, ale jest właściwie uniwersalny przy jej stosowaniu w dawkach obecnie wykorzystywanych w psychiatrii (>100 mg). To działanie nie jest zaskakujące, ponieważ po zsyntetyzowaniu chlorpromazyny oczekiwano ośrodkowego działania przeciwhistaminowego i dlatego zdecydowano się na jej opracowanie. ³⁰ Poza uspokojeniem pacjenci nieleczeni wcześniej chlorpromazyną mogą spać przez dłuższy czas, jednak na te potencjalnie przydatne wczesne efekty przeważnie szybko rozwija się habituacja (w ciągu 48-72 godzin). Ponowne wystąpienie sedacji w późniejszej fazie leczenia sugeruje ustąpienie podstawowego procesu chorobowego i jest wskazaniem do zmniejszenia dawki. Utrzymywanie się sedacji o niewielkim nasileniu (w przeciwieństwie do apatii) jest głównym powodem, dla którego chlorpromazyna sama w sobie ma obecnie ograniczone zastosowanie w długotrwałym leczeniu podtrzymującym.

Chlorpromazyna jest również silnym antagonistą receptorów noradrenergicznych α₁ (z którymi wiąże się istotnie silniej niż z receptorami D₂). Jest to najważniejsze ograniczenie przy jej doraźnym stosowaniu w ostrych sytuacjach, powodujące silne działanie hipotensyjne. Ma ono przede wszystkim ortostatyczny charakter, ale na wczesnym etapie stosowania może powodować również spadki ciśnienia w pozycji leżącej, co wymaga zastosowania środków zapobiegawczych: przeważnie wystarcza odpoczynek w łóżku lub podnoszenie nóg łóżka. Przeważnie na to efekt również rozwija się szybka habituacja, jednak czasami może dochodzić do gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego, szczególnie po podaniu leku drogą parenteralną. Dlatego chlorpromazyny nigdy nie należy stosować dożylnie, a droga domięśniowa, wcześniej popularna, również straciła na znaczeniu po wprowadzeniu bezpieczniejszych leków alternatywnych.

Stosunkowo słabsze działanie na muskarynowe receptory cholinergiczne ²⁹ pozwala przewidzieć niewielkie nasilenie niepożądanych działań przeciwcholinergicznych oraz utrzymywanie się większej skłonności do powodowanie objawów pozapiramidowych (extrapyramidal symptoms, EPS), takich jak ostre dystonie, akatyzja i parkinsonizm. Chlorpromazyna jest również silnym antagonistą receptorów serotoninergicznych 5-HT_2A, słabiej wpływając na receptory 5-HT_2C, i – szczególnie – 5-HT_1A. Innymi słowy, ten typowy lek przeciwpsychotyczny jest typowo atypowy!

Promazyna (tabela 2)

Od dawna wiadomo, że dołączenie elektroujemnego podstawnika w pozycji 2 (substytucja R₁) zwiększa siłę przeciwpsychotycznego działania fenotiazyn. Dlatego można spodziewać się, że promazyna, pozbawiony pochodnej chlorowcowej prekursor chlorpromazyny, mimo takiego samego ogólnego profilu wiązania z receptorami będzie działać słabiej. Potwierdziły to wczesne porównania kliniczne, w których dawki promazyny równe dawkom chlorpromazyny nie powodowały istotnych skutków. ³¹ Niektórzy autorzy sugerowali jednak, że siła działania może być tylko nieznacznie mniejsza. Azima i Durost stwierdzili, ³² że zwiększenie dawki dobowej średnio tylko o 25% powodowało poprawę podobną, jak przy stosowaniu chlorpromazyny. Rees oszacował ³³ stosunek siły działania chlorpromazyny do promazyny na 1:3, natomiast Rey i wsp. obliczyli ¹⁶ stosunek ogólnej siły równy 1:2, co odzwierciedla przyjęte w dłuższej perspektywie umowne wartości.

Wczesne badania również prowadziły do wniosku, że promazyna, nawet w dużych dawkach, była tolerowana lepiej niż chlorpromazyna, charakteryzując się małym ryzykiem żółtaczki ³² oraz szczególnie małym ryzykiem EPS i niedociśnienia ortostatycznego. ^{32, 34, 35}

W najwcześniejszych badaniach, w których zakładano jednakową lub tylko nieznacznie mniejszą siłę działania promazyny, lek wypadał niekorzystnie. ³⁶ Promazyna była postrzegana jako lek „nijaki”, najbardziej odpowiedni dla osób charakteryzujących się szczególnie złą tolerancją, zwłaszcza w podeszłym wieku, a także, w małych dawkach, jako lek do jednorazowego lub krótkoterminowego stosowania w celach przeciwlękowych. Niezależnie od prawdziwości danych dotyczących względnej skuteczności przeciwpsychotycznej, mało prawdopodobne jest, aby ten pogląd się zmienił. Przy korzystnej ocenie tolerancji trzeba jednak pamiętać, że promazyna należy do grupy fenotiazyn, co oznacza, że u osób w podeszłym wieku może zwiększać prawdopodobieństwo incydentów mózgowo-naczyniowych. ²⁴

Lewomepromazyna (metotrimeprazyna) (tab. 2)

Jest to jedyny lek psychotropowy o dwóch oficjalnych nazwach, chociaż poza Stanami Zjednoczonymi preferowana jest ta pierwsza. Lewomepromazyna, opracowana przez ten sam zespół co chlorpromazyna, została wprowadzona w 1956 roku, jednak francuscy lekarze nie byli w stanie ustalić dokładnych wskazań do jej stosowania. Była zalecana w leczeniu stanów depresyjnych oraz u pacjentów w podeszłym wieku, a także w schizofrenii, szczególnie przebiegającej z niepokojem. To wskazanie odzwierciedlało sedatywne działanie leku. Lewomepromazyna zyskała również uwagę anestezjologów jako przydatny lek do sedacji przedoperacyjnej, skuteczny w zwalczaniu nudności oraz bólu pooperacyjnego i innego rodzaju bólu. Dodatkowo przynosiła ulgę w skurczu oskrzeli.

W Wielkiej Brytanii zaczęły dominować zastosowania niepsychiatryczne (np. w chirurgii, leczeniu paliatywnym) i lewomepromazyna walczyła o znaczące miejsce na rynku psychiatrycznym. Nie jest to jednak lek, który nie budzi żadnego zainteresowania. Sedatywny profil działania czyni ją potencjalnie przydatną w intensywnej opiece psychiatrycznej. Lewomepromazyna od początku zyskała opinię preparatu do stosowania w lekoopornej schizofrenii, ³⁷ której nigdy do końca się nie pozbyła. ³⁸ (Pojęcie lekooporności zdefiniowano w wieloośrodkowym amerykańskim badaniu dotyczącym klozapiny w 1988 roku. ⁴⁸ To nowoczesne, standaryzowane i bardzo udoskonalone pojęcie nie powinno być uważane za równoznaczne z pojęciem lekooporności, którym posługiwano się w starszym piśmiennictwie.) Niejasne pozostaje, czy ten efekt jest niezależny od jej działania sedatywnego.

Lewomepromazyna charakteryzuje się szerokim profilem wiązania z receptorami (rycina), wykazując antagonistyczne działania wobec receptorów D₁-D₄, 5-HT₁ i 5-HT₂, noradrenergicznych (jednocześnie, w przeciwieństwie do chlorpromazyny, α₂ i α₁), histaminowych H1 oraz muskarynowych M₁ i M₂. ³⁹ Klinicznie jest postrzegana jako lek o silniejszym działaniu sedatywnym od chlorpromazyny. Lewomepromazyna może charakteryzować się najsilniejszym działaniem sedatywnym ze wszystkich leków przeciwpsychotycznych, co może w tym przypadku wiązać się z siłą działania przeciwnoradrenergicznego w przeciwieństwie do działania przeciwhistaminowego. Działanie antagonistyczne wobec receptorów noradrenergicznych może również być odpowiedzialne za skłonność do zmniejszania ciśnienia tętniczego, które to spadki mogą być znaczne. Skłonność do powodowania EPS może być mniejsza niż w przypadku chlorpromazyny, chociaż różnica nie jest uderzająca. ³⁸

Chociaż generalnie lewomepromazyna jest uważana za lek słaby, idealny sposób jej dawkowania w leczeniu zaburzeń psychotycznych nigdy nie został jednoznacznie ustalony, a doświadczenia są niewielkie. Nie stwierdzono skuteczności leku w dawce 300 mg/24 h, ⁴⁰ natomiast dawki 600 mg/24 h i większe wykazywały działanie przeciwpsychotyczne. ^{37, 38, 41} Może to sugerować równoważność siły działania z chlorpromazyną, jednak większość badań dotyczyła pacjentów zinstytucjonalizowanych cierpiących na ciężką lub lekooporną schizofrenię. Przeważnie przyjmuje się, że lewomepromazyna charakteryzuje się większą siłą działania niż chlorpromazyna, ⁴² przyjęte wartości mieszczą się w zakresie od dwukrotnie większej siły niż chlorpromazyna do wartości równoważnych. ^{16, 20, 33} Złożone dane szacunkowe ^{16, 20} sugerują jednak, że przewaga siły działania może być niewielka (stosunek siły działania chlorpromazyny do siły działania lewomepromazyny w przeliczeniu na dawkę wynosi mniej więcej 100:80). Jest to zgodne z sugerowanymi wcześniej mniejszymi optymalnymi dawkami podtrzymującymi leku (50-100 mg/24 h). ³⁷ Zalecana wcześniej przez British National Formulary (BNF) dawka 1 g/24 h jest bardziej zgodna z postrzeganiem równoważności i znajduje się niewątpliwie w wyższym zakresie dawek. ⁴³

Lewomepromazynę należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku i innych osób, u których spadek ciśnienia tętniczego może mieć poważne następstwa, a także u osób ze zwiększonym ryzykiem samobójstwa, ponieważ jest lekiem o większej toksyczności i ryzyku zgonu w przypadku przedawkowania w porównaniu z większością leków przeciwpsychotycznych. ⁴⁴ Chociaż jest ona silnym inhibitorem układu enzymatycznego cytochromu P450 2D6 (CYP 2D6), nie wydaje się, aby było to przyczyną istotnych problemów przy jednoczesnym stosowaniu kilku leków przeciwpsychotycznych (np. rysperydonu ⁴⁵ ), ale może powodować istotne zaburzenia O-demetylacji kodeiny do morfiny, zmniejszając skuteczność leków przeciwbólowych zawierających kodeinę. ⁴⁶ Możliwe również, że indukowanie układów enzymatycznych CYP1A2 i CYP3A3/4 leży u podstaw zmniejszenia stężenia klozapiny. ⁴⁷

Psychiatria w Wielkiej Brytanii prawdopodobnie nadmiernie zaniedbywała lewomepromazynę jako potencjalny środek do leczenia nasilonych, uporczywych zaburzeń zachowania lub stosowania w skojarzonym leczeniu nieswoistych objawów (np. lęku, bezsenności). Jej potencjał w terapii lekooporności, ściśle zdefiniowanej lub innej, wymaga dalszych badań, ale może to być wartościowy lek do rozważenia u tych pacjentów, u których wskutek niepowodzenia leczenia klozapiną pozostało niewiele opcji terapeutycznych.

Perycjazyna (tabela 3)

Tabela 3.  Starsze leki przeciwpsychotyczne do stosowania doustnego: piperydynowe pochodne fenotiazyny

Perycjazyna również jest wywodzącą się z laboratoriów Rhone-Poulenca następczynią chlorpromazyny, opracowaną dekadę później, która zyskała, w dużej mierze post hoc, szerokie wskazania (panaceum), co wzbudziło sceptycyzm. Miała znajdować zastosowanie w „zaburzeniach charakteru”, „psychopatii”, stanach lękowych i zaburzeniach organicznych, a także w schizofrenii. ⁴⁹ Prawdopodobny wspólny czynnik był związany z jej zaletami w sytuacjach (nie zaburzeniach), które charakteryzowały się nadmiernie aktywnym, konfrontacyjnym lub agresywnym zachowaniem. Przy tak słabo naszkicowanym profilu i pozostawaniu w cieniu „starszego rodzeństwa” nie dziwi, że perycjazyna zyskała nikłe miejsce w praktyce klinicznej i jest mało znana. Jeszcze rzadziej jest stosowana w Wielkiej Brytanii, gdzie wiedza o jej istnieniu pochodzi w dużej mierze z jednego sponsorowanego sympozjum. ⁵⁰ Zdobyła natomiast popularność w Skandynawii, Rosji i Japonii.

Szczegółowy, opracowany in vitro, profil wiązania perycjazyny z receptorami nie jest dostępny. ⁵¹ Uważa się, że lek charakteryzuje się o wiele silniejszym powinowactwem do receptorów α-adrenergicznych niż dopaminergicznych, co może skutkować efektem hipotensyjnym, szczególnie przy pierwszej ekspozycji. Perycjazyna powoduje również silne działania przeciwserotoninergiczne, których znaczenie kliniczne pozostaje niejasne. Profil tolerancji sugeruje działania przeciwcholinergiczne, a skłonność powodowania EPS jest prawdopodobnie podobna jak w przypadku chlorpromazyny, co sugeruje również silniejsze działanie wobec receptorów muskarynowych. Doniesienia dotyczące zaburzeń rytmu serca, chociaż rzadkie, mogą sugerować wpływ na kanały jonowe.

Brak zainteresowania perycjazyną znalazł odzwierciedlenie w tym, że nie można być pewnym, jakie jest jej optymalne dawkowanie do uzyskania działania przeciwpsychotycznego, jeszcze mniej wiadomo o jej względnej sile działania. Perycjazyna jest prawdopodobnie kilkukrotnie od chlorpromazyny silniejsza (4-20 razy) jako lek przeciwwymiotny. ⁴⁹ Inne, niepublikowane dane w piśmiennictwie z podobnego okresu, sugerują porównywalną skuteczność przeciwpsychotyczną perycjazyny w dawce 15 mg/24 h jak tiorydazyny w dawce 600 mg/24 h. ⁵² Natomiast Barker i Miller, ⁵³ badając przewlekłą schizofrenię, uzyskali porównywalną skuteczność przy proporcji dawek 1:10 z tiorydazyną (w przybliżeniu 1:9 z chlorpromazyną). Interpretując te dane łącznie, Rey i wsp. ¹⁶ wyliczyli 5-10-krotnie większą siłę perycjazyny. Z drugiej strony BNF wydaje się traktować ją jak kolejną wersję chlorpromazyny, sugerując z grubsza podobne dawkowanie lub tylko nieznacznie większą siłę działania. ⁴³

Równoważność nie jest dominującym doświadczeniem klinicznym, co sugeruje, że w rzeczywistości perycjazyna jest 4-10 razy silniejszym lekiem przeciwpsychotycznym niż chlorpromazyna. ^{16, 17, 20} Biorąc pod uwagę skłonność do powodowania EPS, najlepiej byłoby przyjąć, że lek działa silniej (stosunek chlorpromazyny do perycjazyny pod względem dawki 10:1) w celu zminimalizowania ekspozycji.

Najbardziej uderzającą – i przydatną – cechą charakterystyczną perycjazyny jest jej silne działanie na autonomiczny układ nerwowy i efekt sedatywny, bez wątpienia związany z ośrodkowym działaniem przeciwhistaminowym. Wydaje się, że perycjazyna pod względem działania przeciwpsychotycznego jest kolejnym lekiem o nieproporcjonalnie silniejszym działaniu sedatywnym w porównaniu z chlorpromazyną. W długotrwałej monoterapii może to być wadą, natomiast w przypadku krótkotrwałego, doraźnego stosowania, a szczególnie w leczeniu skojarzonym (w zwalczaniu nieswoistych objawów), wartość praktyczna perycjazyny może wykraczać poza jej obecne zastosowania. Wzmocnione działanie sedatywne może tłumaczyć, dlaczego jest uważana za skuteczniejszą w zwalczaniu agresji i wrogości niż chlorpromazyna ⁵⁴ oraz dlaczego początkowe wskazania były tak mało precyzyjne. Może to również tłumaczyć zaskakująco korzystne opinie pacjentów o tym leku publikowane w internecie. ⁵⁵

Po wycofaniu tiorydazyny, leku dobrze ocenianego przez chorych i lekarzy, z rynku europejskiego w 2002 roku perycjazyna pozostała jedyną dostępną stosowaną doustnie, piperydynową pochodną fenotiazyny w Wielkiej Brytanii. Jest jednak dyskusyjne, czy problem związany z wydłużeniem odstępu QTc, pogrążyłby tiorydazynę tak skutecznie, gdyby znane były profile bezpieczeństwa leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji w takim stopniu jak obecnie. ²⁴ Tiorydazyna i jej metabolity nadal budzą zainteresowanie jako potencjalnie tanie i bezpieczne leki przeciwgruźlicze i przeciwmalaryczne w biedniejszych krajach. ^{56, 57}

Perfenazyna (tabELA 4)

Tabela 4.  Starsze leki przeciwpsychotyczne do stosowania doustnego: piperazynowe pochodne fenotiazyny

Perfenazyna została wprowadzona w 1957 roku. Niezależnie od dostępności na międzynarodowym rynku preparatów doustnych, jest również dostępna w postaci depot (dekanian i enantan) w kilku krajach europejskich. Ostatnio zyskała na znaczeniu, po tym jak w badaniu CATIE wykorzystano ją jako standardowy lek porównawczy. ¹

Perfenazyna wykazuje aktywność wobec receptorów 5-HT₂ (rycina) i istotne działanie przeciw α-adrenergiczne, co odpowiada za jej skłonność do obniżania ciśnienia tętniczego przy pierwszej ekspozycji, szczególnie przy podawaniu parenteralnym. Ten efekt jest opóźniony w porównaniu z większością innych leków przeciwpsychotycznych, ⁵⁸ co sugeruje działanie metabolitu. Również właściwości przeciwhistaminowe leku są wystarczająco silne, aby powodować sedację. Niewielkie dawki (np. 2 mg) mogą powodować senność bez efektu hipotensyjnego, nawet przy podawaniu domięśniowym, co świadczy o szerszym marginesie bezpieczeństwa w porównaniu z chlorpromazyną. ⁵⁹ Perfenazyna nie powoduje znaczącego działania przeciwcholinergicznego. ^{60, 61} Chociaż powszechnie wiadomo, że w większych dawkach powoduje EPS, to przy dawkach od małych do umiarkowanych charakteryzuje się stosunkowo dobrą tolerancją w odniesieniu do EPS. Prawdopodobnie wiąże się to z tym, że najważniejszy metabolit, N-dealkilo-perfenazyna, która przy przewlekłym stosowaniu leku osiąga 1,5-2-krotnie większe stężenie w porównaniu z lekiem macierzystym, wykazuje niewielkie działanie przeciwmuskarynowe (wiąże się z receptorami M₁). ⁶⁰ Być może dlatego perfenazynę należy stosować od początku w niewielkich dawkach, aby umożliwić nagromadzenie się metabolitu, który może wywierać efekt zapobiegający EPS w miarę zwiększania dawek.

Chociaż często uważa się, że perfenazyna i haloperydol charakteryzują się porównywalną skutecznością, ⁶² to tę pierwszą najlepiej jest traktować jak lek o średniej sile działania. Na podstawie danych z badań na zwierzętach początkowo sugerowano, ³³ że stosunek siły działania w przeliczeniu na dawki chlorpromazyny do perfenazyny wynosi 5 lub 6 do 1 (co obecnie wydaje się wartością nieoszacowaną, ponieważ pod względem klinicznym najlepiej jest przyjmować, że siła działania perfenazyny jest 10-15 razy większa niż chlorpromazyny (chlorpromazyna:perfenazyna – 100:8 mg), jak szacowano na początku. ⁶³ Wytyczne BNF odzwierciedlają to drugie podejście, zalecając górną granicę dawki dobowej wysokości 24 mg, ⁴³ chociaż może to oznaczać nadmierną ostrożność. W Stanach Zjednoczonych zwykle względną siłę działania w przeliczeniu na dawki, w porównaniu z chlorpromazyną, szacuje się na 10:1-9:1, ¹⁴ co pozostaje zgodne z zaleceniami w badaniu CATIE, gdzie dopuszczano stosowanie perfenazyny w dawce maksymalnej wysokości 32 mg/24 h. ¹ Aktualne opinie specjalistów skłaniają się w stronę węższego zakresu dawek (24 mg). ²⁰

Perfenazyna charakteryzuje się raczej słabymi właściwościami farmakokinetycznymi, w szczególności niewielką biodostępnością, ⁶⁴ co prawdopodobnie odzwierciedla efekt pierwszego przejścia. Cecha ta, w połączeniu ze średnim okresem półtrwania wynoszącym 8-12 godzin, oznacza, że lek najlepiej stosować trzy razy na dobę, chociaż ze względów praktycznych przeważnie stosuje się go dwa razy na dobę. W przypadku złej reakcji przed zmianą leku należy jednak rozważyć zwiększenie częstości dawkowania. W przypadku niewielkiego odsetka chorych cechujących się wolnym metabolizmem okres półtrwania wydłuża się do 20 godzin. U osób, które doświadczają zbyt nasilonych działań niepożądanych, szczególnie sedacji, korzystniejsze może być zmniejszenie częstości dawkowania niż zmniejszenie dawki.

Podobnie jak wiele innych leków psychotropowych, perfenazyna jest metabolizowana przede wszystkim przez układ cytochromu CYP2D6. Układ ten jest oporny na indukcję, natomiast podatny na hamowanie. Silnym inhibitorem izoenzymów CYP2D6 jest paroksetyna. Po dołączeniu leku przeciwpsychotycznego do paroksetyny stosowanej w stałej dawce opisywano gwałtowne zwiększenie stężenia perfenazyny we krwi (2-13 razy), co prowadziło do istotnego klinicznie pogorszenia tolerancji (sedacja, EPS, zaburzenia psychomotoryczne, zaburzenia pamięci). ⁶⁵ Ten typ interakcji farmakokinetycznych prawdopodobnie może być istotny w przypadku wszystkich leków przeciwpsychotycznych metabolizowanych w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6 przy łączeniu z silnym inhibitorem tego układu. Z drugiej strony perfenazyna sama w sobie jest słabym inhibitorem tego układu, od którego zależy także metabolizm trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Jednoczesne stosowanie perfenazyny i leków trójpierścieniowych wiąże się ze zwiększeniem stężenia tych drugich do 70%. ⁶⁶ Fakt ten wykorzystuje się w preparatach złożonych (np. amitryptylina w triptafenie), chociaż niepewność co do tego, czy nawet wtedy będzie można osiągnąć wystarczające stężenia leków przeciwdepresyjnych, doprowadziła do zmniejszenia ich stosowania.

Trifluoperazyna (tabela 4)

Trifluoperazyna była w przeszłości szeroko stosowana w Wielkiej Brytanii, przynajmniej w niewielkich dawkach jako lek przeciwlękowy lub w połączeniach (np. z inhibitorem monoaminooksydazy, tranylcyprominą, preparatem Parstelin) w charakterze leku przeciwdepresyjnego. (Trzeba pamiętać, że w czasie prowadzenia tych wcześniejszych badań w diagnozie psychiatrycznej nie posługiwano się zoperacjonalizowanymi, wystandaryzowanymi kryteriami, dlatego nie można zakładać, że autorzy posługujący się terminami „przeciwlękowy” i „przeciwdepresyjny” mieli na myśli te same pojęcia, jakie są powszechnie akceptowane dzisiaj.) Nadal jest stosowana w wielu krajach i pozostaje ważnym obiektem badań, ponieważ od dawna znane było jej działanie hamujące kalmodulinę, a zmiany konformacji białka, jakie powoduje, są do pewnego stopnia opisane. ⁶⁷

Trifluoperazyna charakteryzuje się dużym powinowactwem do receptorów D₂, natomiast niewielkim do receptorów D₁ i serotoninergicznych, a także stosunkowo słabym działaniem na receptory adrenergiczne α1 (ale nie α2). ⁶⁸ Cechuje się niewielką aktywnością wobec innych receptorów (rycina). Można w związku z tym spodziewać się braku wpływu na ciśnienie tętnicze i bardzo dobrej ogólnej tolerancji, co potwierdzono we wczesnych badaniach na zdrowych ochotnikach. ⁶⁹ Siła działania trifluoperazyny, w połączeniu z niewielką wewnętrzną aktywnością przeciwmuskarynową, powoduje jednak, że potencjał powodowania EPS jest znaczny. Mimo słabego działania przeciwcholinergicznego in vitro , stosowanie leku może wiązać się z takimi objawami, jak suchość w ustach czy nieostre widzenie, ⁷⁰ zazwyczaj przypisywanymi antagonizmowi wobec receptorów muskarynowych. Może to odzwierciedlać wąskie rozumienie genezy tych objawów lub w większym stopniu aktywność metabolitów niż leku macierzystego.

Chociaż trifluoperazyna może działać sedatywnie, ⁷⁰ szczególnie w dużych dawkach, doświadczenia kliniczne sugerują, że, zgodnie z jej profilem wiązania receptorowego, jest jednym z najsłabiej działających sedatywnie leków przeciwpsychotycznych. Początkowo dużo obiecywano sobie po jej właściwościach „przebudzających”, szczególnie u przewlekle chorych przebywających na stałe w różnych instytucjach, ⁷¹ a z badań zdrowych ochotników wnioskowano o poprawie funkcji psychomotorycznych i szybkości wykonywania zadań (efekt do pewnego stopnia zależny od dawki). ⁶³ Niezależnie od możliwego presynaptycznego działania dopaminergicznego (na autoreceptory) znane działania farmakologiczne nie stwarzają jasnej podstawy dla takich działań, o których ostatnio się nie wspomina. Wyniki testów psychomotorycznych mogą odzwierciedlać słabo nasilone objawy parkinsonowskie, a osoby z parkinsonizmem mogą paradoksalnie lepiej wykonywać zadania związane z wymuszonym wyborem. Trifluoperazyna, jako pierwszy niesedatywny lek przeciwpsychotyczny, może, w przeciwieństwie do innych fenotiazyn, nadal być traktowana jako lek „przebudzający”.

Wyniki wczesnych badań klinicznych sugerują, że trifluoperazyna może być lekiem o sile działania od umiarkowanej do dużej, który skuteczność terapeutyczną najczęściej osiąga w zakresie dawek 5-30 mg/24 h, ^{72, 73, 74, 75} chociaż przy przewlekłym leczeniu wykazano również skuteczność dawek poniżej 10 mg/24 h. ⁷⁴ W Stanach Zjednoczonych najczęściej jest traktowana jako lek o średniej sile działania, ¹⁵ natomiast w Wielkiej Brytanii przeważnie przyjmuje się, ²⁹ że względny stosunek siły działania chlorpromazyny do trifluoperazyny w przeliczeniu na dawkę wynosi 20:1. Ponieważ jest to jednak lek stosunkowo pozbawiony wpływu na układ autonomiczny, co często może być przyczyną szybkiego, potencjalnie niepotrzebnego zwiększania dawki, rzeczywista względna siła działania może wynosić 30:1, ^{16, 20} co jest w większym stopniu zgodne z wyliczoną dawką skuteczną, mieszczącą się w zakresie 10-15 mg/ 24 h. ²¹ Co niezwykłe, BNF nie wyznacza górnego zakresu dawki trifluoperazyny w schizofrenii, ⁴³ jednak dowody sugerują, że dawki powyżej 15-20 mg/24 h powinny być uważane za duże.

Biorąc pod uwagę, że lek był tak szeroko stosowany przez ponad pół wieku, zaskakujące jest, jak niewiele wiemy o jego farmakokinetyce. Tym, co wiadomo na pewno, jest ogromna zmienność metabolizmu u różnych osób, przy zastosowaniu jednorazowym i wielokrotnym podawaniu. ^{76, 77} Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki, ⁷⁶ co sugeruje, że ledwo nadaje się do stosowania raz na dobę, chociaż okres półtrwania może ulegać wydłużeniu (nawet do 30 godzin) przy regularnym stosowaniu. Być może dlatego w Wielkiej Brytanii wycofano niestety wcześniej popularną postać o zmodyfikowanym uwalnianiu („spansula”). Przy stosowaniu preparatów standardowych należałoby zachować ostrożność polegającą na stosowaniu leku dwa razy na dobę.

Prochlorpromazyna

W Wielkiej Brytanii prochlorpromazyna nigdy nie została doceniona jako lek przeciwpsychotyczny, mimo że pod względem budowy jest bardzo podobna do trifluoperazyny (posiada w pozycji R₁ pochodną chlorowcową zamiast trifluorometylowej). Nawet zespół, który stworzył ten lek, był bardziej zainteresowany jej o wiele silniejszym w porównaniu z chlorpromazyną działaniem przeciwwymiotnym oraz zastosowaniem w leczeniu migreny i zawrotów głowy, ³³ tzn. działaniami, które zadecydowały o jej utrzymaniu się na rynku.

Na początku prochlorperazyna została entuzjastycznie przyjęta przez psychiatrów. W dawnym piśmiennictwie wielokrotnie wracano do kwestii, że chlorpromazyna powoduje korzystne, głównie nieswoiste, zmiany zachowania, natomiast prochlorperazyna wywiera większy korzystny wpływ na osiowe objawy choroby, w tym zaburzenia myślenia ^{78, 79} i emocje. ⁸⁰ Te obserwacje prawdopodobnie odzwierciedlały po prostu konserwatywny sposób dawkowania chlorpromazyny w tamtym okresie, szczególnie w Wielkiej Brytanii, a nie jej odmienną skuteczność. Dawno zauważono również, że prochlorperazyna charakteryzuje się większą skłonnością do powodowania EPS w porównaniu z chlorpromazyną, ⁸¹ co właściwie pozostawało zgodne z dominującym poglądem, że EPS są nieodłącznym elementem „działania przeciwpsychotycznego” i w związku z tym oznaką większej skuteczności!

Prochlorperazyna działa na receptory dopaminergiczne, muskarynowe i αα-adrenergiczne, co jest widoczne po podaniu pojedynczej dawki i prawdopodobnie odzwierciedla profil leku macierzystego. Natomiast działania przeciwhistaminowe ujawniają się głównie przy wielokrotnym podawaniu, co sugeruje działanie metabolitu. ⁸³ Związany z tym brak działania sedatywnego po podaniu pojedynczej dawki leku niewątpliwie ułatwił jego zarejestrowanie jako dostępnego bez recepty środka do zwalczania nudności i wymiotów. In vitro prochlorperazyna działa również na różne podtypy receptorów 5-HT, w tym 5-HT₂, ⁸⁴ chociaż o dziwo jest to jedyny lek przeciwpsychotyczny, który nigdy nie zyskał określenia „atypowy”.

Podstawienie w pozycji R₁ w przypadku prochlorperazyny może wskazywać na mniejszą siłę działania w porównaniu z jej bliską pochodną piperazynową, trifluoperazyną, co potwierdzają doświadczenia kliniczne, jednak dodatkowym czynnikiem (niezależnie od ograniczonych zastosowań), który powoduje, że trudno jest ustalić dawki równoważne, jest niekorzystna farmakokinetyka tego leku. Prochlorperazyna ulega dużemu efektowi pierwszego przejścia i jest w znacznym stopniu eliminowana, skutkiem czego jej biodostępność wynosi zaledwie 12,5%, ⁸³ jeszcze mniej niż zakłada się w przypadku bardzo lipofilnych fenotiazyn. Może to tłumaczyć, dlaczego dotychczas traktowano ją jako lek o sile działania od pośredniej do słabej (co jest rzadkie w przypadku pochodnych piperazyny).

We wczesnym piśmiennictwie sugerowano, że stosunek siły działania w przeliczeniu na dawkę chlorpromazyny do prochlorperazyny wynosi między 2:180 a 5:1, ⁷⁹ natomiast Wyatt ¹⁵ względną siłę działania wyliczył mniej więcej na 7:1, a inni autorzy sugerowali stosunek 4:1 i 7:1 w górnym zakresie dawek. ¹⁵ Z drugiej strony Wilson i wsp. stwierdzili, ⁷⁸ że pacjenci reagowali lepiej na dawki 30 niż 90 mg/24 h, co jest zgodne z założeniem o większej sile działania (14:1), które przyjęto niedawno, chociaż sytuację utrudnia fakt, że lek jest rzadko stosowany przez ekspertów. ¹⁹

Zgodnie z sugestią, że lek może być skuteczny w dawkach mniejszych niż 75-100 mg/24 h, zalecanych przez BNF, ⁴² te niejasne wartości dawek i pół wieku zaniedbania powodują, że mało prawdopodobne jest, aby prochlorperazyna znalazła obecnie miejsce na rynku, skoro nie udało się to wcześniej. Interesujące byłoby jednak przekonanie się, jak ta ogólnie dobrze tolerowana substancja sprawdziłaby się jako stosowany w niewielkich dawkach lek przeciwpsychotyczny w postaci preparatów wchłaniających się w jamie ustnej (np. Buccastem), które unikają efektu pierwszego przejścia i umożliwiają osiągnięcie dwukrotnie większych stężeń we krwi w porównaniu z preparatami doustnymi. ⁸⁵

Pozostałe leki z tej grupy

W drugim artykule zostaną omówione leki z pozostałych grup i problemy związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji. ²⁴

From the Advances in psychiatric treatment (2012), vol. 18, 323–336. Translated and reprinted with permission of the Royal College of Psychiatrists. Copyrights ©2012 The Royal College of Psychiatrists. All rights reserved.