Zaburzenia psychiczne w chorobie Parkinsona

charakterystycznych objawów ruchowych znajdują się także uwagi na temat zaburzeń neuropsychiatrycznych. ¹

Schorzenie jest zaliczane do chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego. Zmiany neurodegeneracyjne występują między innymi w neuronach dopaminergicznych części zbitej istoty czarnej (substantia nigra). Skutkiem tego są charakterystyczne objawy, do których zalicza się:

• spowolnienie ruchowe,
• sztywność mięśniową,
• drżenie spoczynkowe,
• niestabilność postawy.
  
  

Objawy zaczynają się jednostronnie i mają postępujący charakter. ²

W mózgowiu zlokalizowano kilka szlaków dopaminergicznych, z których każdy odgrywa inną rolę.

1. Układ nigrostriatalny (istota czarna → zwoje podstawy, prążkowie) kontroluje funkcje motoryczne.

2. Układ mezolimbiczny (brzuszne pole nakrywki → jądro półleżące) jest częścią układu nagrody. Jego aktywność związana jest z wywoływaniem przyjemnych odczuć, między innymi euforii spowodowanej zażywaniem substancji psychoaktywnych. Nadmierne pobudzenie w układzie mezolimbicznym jest jedną z przyczyn urojeń i omamów.

3. Układ mezokortykalny (brzuszne pole nakrywki → kora przedczołowa) reguluje funkcje poznawcze i procesy emocjonalne.

Zmiany degeneracyjne obejmują także neurony serotoninowe (wywodzące się z jąder szwu), noradrenergiczne (z neuronów jądra miejsca sinawego) oraz cholinergiczne. Skutkiem opisanych powyżej dysfunkcji neuronów dopaminowych, serotoninowych oraz noradrenergicznych jest częste występowanie objawów neuropsychiatrycznych, do których zalicza się: depresję, anhedonię, lęk, objawy psychotyczne (omamy i urojenia), zaburzenia kontroli impulsów oraz zaburzenia snu. Obecnie są one traktowane jako równorzędny z objawami ruchowymi element obrazu klinicznego. ^{3, 4}

Zmiany neuropatologiczne rozpoczynają się kilka, kilkanaście lat przed ujawnieniem pierwszych symptomów ruchowych. Na tym etapie ujawniać się mogą objawy neuropsychiatryczne, które dopiero po ustaleniu ostatecznego rozpoznania uznać można za objawy prodromalne.

Depresja

Dane na temat rozpowszechnienia depresji w chorobie Parkinsona mieszczą się w szerokim przedziale procentowym i zależą m.in od przyjętych kryteriów diagnostycznych. Reijnders i wsp. ⁵ na podstawie przeglądu wyników 51 badań poświęconych tej tematyce wskazują, że depresja w tej chorobie ma zróżnicowany obraz kliniczny i nasilenie. U 17 proc. pacjentów występują objawy „dużej depresji”, u 22 proc. „małej depresji”, a u 13 proc. dystymia. Niezależnie od podziału wg DSM-IV depresję o istotnym klinicznie nasileniu stwierdzono u 35 proc. badanych.

Depresja nie jest jednolita także pod względem patogenetycznym. Według Even i Weintraub ⁶ zależność między chorobą Parkinsona i wystąpieniem objawów depresji może mieć trojaki charakter.

1. Choroba afektywna współwystępuje z chorobą Parkinsona, a zatem depresja ujawniłaby się nawet wtedy, gdyby nie wystąpiło omawiane schorzenie.

2. Depresja wystąpiłaby także, gdyby osoba zachorowała na inną chorobę. W tej sytuacji depresja ma niespecyficzny, „reaktywny” charakter.

3. Ścisła zależność między objawami depresji a charakterystycznymi zmianami patofizjologicznymi w chorobie Parkinsona. W tym przypadku nie stwierdza się występowania depresji w okresie co najmniej pięciu lat przed wystąpieniem objawów choroby Parkinsona, a w obrazie klinicznym nie występują takie objawy jak poczucie winy czy myśli samobójcze.

Depresja w chorobie Parkinsona jest często nierozpoznawana lub nieleczona. Jedynie u 20-25 proc. chorych stawiane jest prawidłowe rozpoznanie i wdrażane stosowne leczenie. ⁷ Trudności diagnostyczne wynikają między innymi z niespecyficzności takich objawów jak:

• zaburzenia snu,
• spowolnienie ruchowe,
• zmęczenie.
  
  

Mogą one stanowić składnik obrazu klinicznego depresji, ale mogą być także spowodowane innymi przyczynami. Dodatkowo obecność hipomimii utrudnia ocenę afektu badanego.

Hipoteza monoaminowa zakłada, że depresja jest spowodowana m.in. dysfunkcją szlaków serotoninergicznych (5-HT) lub noradrenergicznych (NA). Znaczenie przypisuje się także zaburzeniom przekaźnictwa w neuronach dopaminergicznych (DA), co wynika z faktu, że szlaki DA regulują funkcje układu nagrody, procesy uwagi, napęd psychoruchowy oraz nastrój. ⁸ Zmiany neurodegeneracyjne, które w chorobie Parkinsona obejmują wymienione układy neuroprzekaźnikowe, pozwalają zrozumieć, dlaczego depresja występuje u znacznego odsetka chorych. Dysponujemy innymi dowodami wskazującymi na zaburzenia funkcji neuronów 5-HT, NA i DA u tych chorych i współwystępującą depresję. Badania z użyciem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały, że nasilenie depresji korelowało ze zwiększonym wychwytem markera transportera serotoniny w jądrach szwu, ciałach migdałowatych oraz podwzgórzu. Zdaniem Politis i wsp. ⁹ , stanowi to dowód zmniejszenia ilości zewnątrzkomórkowej serotoniny w układzie nerwowym osób z chorobą Parkinsona, co można uznać za przyczynę objawów depresji. Wyniki badań neuropatologicznych potwierdziły zależność między zmianami w układzie NA a występowaniem depresji w tym schorzeniu. ¹⁰

Do częstych objawów choroby należą także anhedonia oraz apatia. Badania z użyciem skal do oceny anhedonii wykazały jej obecność u 7 do 48 proc. chorych. Anhedonia jest często podstawowym objawem depresji, aczkolwiek może występować również bez innych objawów epizodu depresyjnego. Podłożem neurobiologicznym anhedonii są zaburzenia funkcji układu nagrody. ¹¹ Rozpowszechnienie apatii w chorobie Parkinsona szacuje się na 17 do 70 proc., przy czym podobnie jak anhedonia, może ona występować zarówno jako jeden z objawów depresji, jak i niezależnie od niej. W tym drugim przypadku charakterystyczne jest osłabienie inicjatywy i aktywności psychoruchowej, przy jednoczesnym braku negatywnej oceny własnej osoby, wydarzeń i rzeczywistości. Spośród różnych mechanizmów neurobiologicznych patogenezy apatii w chorobie Parkinsona ważną rolę przypisuje się deficytom w przedczołowo-podstawnych obwodach neuronalnych. ¹²

Leczenie depresji

Przeprowadzono kilka badań klinicznych skuteczności LPD w chorobie Parkinsona, jednak tylko nieliczne miały charakter badań randomizowanych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Wykazano podobną skuteczność trójpierścieniowego LPD o działaniu noradrenergicznym – dezypraminy oraz selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny – cytalopramu, po 30 dniach leczenia. Nortryptylina, inny TLPD o działaniu noradrenergicznym, okazała się skuteczniejsza od paroksetyny i placebo w leczeniu depresji w chorobie Parkinsona. Z kolei inne badania kliniczne nie wykazały większej skuteczności cytalopramu i sertraliny w porównaniu z placebo. Z opracowania Barone ¹³ wynika, że najwięcej dowodów potwierdza skuteczność TLPD w leczeniu depresji w chorobie Parkinsona, jednak liczne działania niepożądane ograniczają zastosowanie tej grupy leków. Pramipeksol jest agonistą receptora dopaminergicznego.

Wcześniejsze badania wskazywały na korzystny wpływ leku na objawy depresji w chorobie Parkinsona. Obserwacje te potwierdzono w badaniu randomizowanym z użyciem placebo. ¹⁴ Na tej podstawie niektórzy autorzy proponują, aby leczenie depresji w omawianym schorzeniu rozpocząć od próby optymalizacji leczenia lekami dopaminergicznymi, a dopiero w następnym etapie rozważyć zastosowanie LPD. Badania kliniczne potwierdziły także zmniejszenie nasilenia anhedonii podczas podawania pramipeksolu. ¹¹

Zaburzenia snu

Zaburzenia snu występują u 60-90 proc. chorych, przy czym u ponad połowy nie są one właściwie zdiagnozowane. Do najczęstszych problemów należą: fragmentacja snu z częstymi przebudzeniami, nocna akinezja, zaburzenia fazy REM oraz zespół niespokojnych nóg. ¹⁵

Zaburzenia te mają prawdopodobnie związek z dysfunkcją układu dopaminergicznego. Świadczy o tym m.in korzystny wpływ pramipeksolu i rotygotyny – agonistów receptorów dopaminowych – na niektóre parametry snu.

Zmęczenie

Rozpowszechnienie zmęczenia wynosi średnio 58 proc. i jest częstsze w zaawansowanych stadiach choroby (81,6 proc.) niż we wczesnym okresie (37,7 proc.). ¹⁶ Przeważa pogląd, że objaw ten jest rzadko zgłaszany spontanicznie przez chorych. Nasilenie zmęczenia ma związek z zaburzeniami snu i depresją, jednak obecnie coraz więcej dowodów przemawia za tym, że zmęczenie może wystąpić niezależnie od nasilenia objawów ruchowych oraz zaburzeń neuropsychiatrycznych, co świadczy o tym, że ma ono niezależne przyczyny.

Niedawno pojawiły się doniesienia o korzystnym wpływie inhibitora MAO-B, razagiliny, na nasilenie zmęczenia w chorobie Parkinsona. ¹⁷

Zaburzenia lękowe

Stanowią one kolejny istotny problem kliniczny. Niedawno opublikowane wyniki badań 342 chorych wykazały, że 34 proc. badanych spełniało kryteria przynajmniej jednego zaburzenia lękowego, a 11,8 proc. kilku zaburzeń lękowych według kryteriów DSM-IV. Ponadto, u 11,4 proc. osób występowały istotne klinicznie objawy lękowe, które nie spełniały kryteriów żadnego z zaburzeń. ¹⁸ Podobnie jak w przypadku depresji, wystąpienie lęku może poprzedzać pojawienie się objawów ruchowych choroby Parkinsona. Z tego powodu późny początek zaburzeń lękowych powinien budzić podejrzenie podłoża organicznego.

Przyczyny zaburzeń lękowych w chorobie Parkinsona są złożone i słabo poznane. Trudności w poruszaniu oraz drżenie może być przyczyną lęku związanego z ekspozycją społeczną i powodować skłonność do unikania kontaktów. Na poziomie neurobiologicznym istotną rolę w patogenezie lęku wydają się mieć zaburzenia funkcji neuronów dopaminowych, serotoninowych i noradrenergicznych. Wcześniejsze badania wykazały związek fobii społecznej z zaburzeniami układu dopaminergicznego. Inne zaburzenia lękowe spowodowane są głównie dysfunkcją neuronów serotoninowych i noradrenergicznych. W okresie początkowym choroby zmniejszenie ilości dopaminy, a później stosowanie lewodopy ma wpływ na funkcje tych układów i stanowić może przyczynę zaburzeń lękowych. ¹⁹ Lęk najczęściej ujawnia się w fazie off leczenia lewodopą.

W leczeniu zaburzeń lękowych w przebiegu choroby Parkinsona przydatne są benzodiazepiny, buspiron, leki z grupy SSRI (cytalopram, sertralina) oraz wenlafaksyna. ²⁰

Zaburzenia kontroli impulsów

W okresie przedchorobowym osoby, które później zachorują, przejawiają takie cechy jak: pracowitość, punktualność, systematyczność, unikanie poszukiwania nowości oraz unikanie ryzyka. Cechy te są prawdopodobnie spowodowane hipofunkcją układu dopaminergicznego. Od czasu zastosowania leków dopaminergicznych u leczonych pacjentów coraz częściej opisywano różne zaburzenia kontroli impulsów. Należą do nich zaburzenia kontroli popędu seksualnego (ekshibicjonizm, kompulsywna masturbacja), patologiczny hazard, kupowanie niepotrzebnych rzeczy, napadowe obżarstwo.

Drugą grupą objawów są zachowania kompulsywne, takie jak zaabsorbowanie i poświęcanie dużej ilości czasu na niektóre zajęcia, hobby czy bezcelowe czynności, np. długotrwałą jazdę samochodem. Problemy takie występują u jednego na siedmiu pacjentów.

Objawy mogą się pojawić na początku leczenia, aczkolwiek najczęściej występują po kilku latach terapii, często w następstwie zwiększenia dawki lewodopy lub po dołączeniu agonisty dopaminowego. Mechanizm powstawania tej grupy objawów wynika z większego powinowactwa agonistów receptorów dopaminowych do receptorów D3, w następstwie czego wzmocnieniu ulega aktywność układu nagrody, zwiększa się uczucie przyjemności oraz skłonność do uzależnień. Postępowanie w przypadku zaburzeń kontroli impulsów powinno polegać przede wszystkim na stopniowym zmniejszeniu dawki agonistów receptorów dopaminowych. Jeżeli objawy mimo to utrzymują się, korzystne efekty można osiągnąć poprzez zastosowanie niskich dawek klozapiny lub kwetiapiny. ²¹

Objawy psychotyczne

Zaburzenia te pod postacią omamów wzrokowych i urojeń występują u 30 proc. chorych. Ich obecność wiąże się z cięższym przebiegiem choroby, gorszym rokowaniem i większą śmiertelnością w kolejnych latach. Początkowo największe znaczenie w powstawaniu omamów przypisywano stosowaniu leków dopaminergicznych. Późniejsze badania dowiodły, że ryzyko ich wystąpienia wzrasta proporcjonalnie do długości choroby oraz nasilenia objawów ruchowych. Zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia objawów psychotycznych wiąże się również z obecnością zaburzeń poznawczych, snu oraz depresji. Zdarza się, że czynnikiem wywołującym omamy są infekcje lub odwodnienie, dlatego konieczna jest ocena stanu somatycznego osoby, u której wystąpiły omamy wzrokowe.

Spośród różnego rodzaju objawów psychotycznych najczęściej stwierdza się omamy wzrokowe (25-30 proc.), nieco rzadziej (20 proc.) słuchowe, a sporadycznie omamy dotykowe oraz węchowe. Spośród zaburzeń spostrzegania mogą wystąpić także złudzenia wzrokowe (od 17 do 72 proc.). Jedynie 5 proc. badanych wypowiadało urojenia. ²²

We wczesnych stadiach objawy psychotyczne występują rzadziej (3-8 proc.) i także mają związek z ciężkością choroby, stosowaniem leków dopaminergicznych oraz występowaniem depresji. ²³

Omamy wzrokowe polegają na „widzeniu” znanych lub nieznanych osób, rzadziej zwierząt. Pojawiają się najczęściej nagle, przy otwartych oczach, a ich powstawaniu sprzyja słabe oświetlenie. Zjawiska omamowe nakładają się na przedmioty rzeczywiste, a ich treść najczęściej jest powtarzalna. Pacjent jest raczej obserwatorem niż uczestnikiem tego, co „spostrzega”. Omamom wzrokowym czasami towarzyszą omamy słuchowe, których treść jest najczęściej emocjonalnie obojętna. Mogą one stanowić element omamów wzrokowych (np. osoby rozmawiają ze sobą). Do innych zaburzeń spostrzegania należą:

• złudzenia wzrokowe,
• omamy przejścia (ang.: passage hallucination), czyli krótkotrwałe wrażenie przemykającego bokiem zwierzęcia,
• poczucie obecności, które polega na odczuciu, że ktoś jest obecny w pobliżu (najczęściej z tyłu), mimo że osoby tej nie widać.
  
  

Krytycyzm chorego w stosunku do opisanych objawów może być zachowany. Brak wglądu najczęściej wiąże się z występowaniem deficytów poznawczych. ²⁴

Postępowanie

W leczeniu omamów stosowane są metody farmakologiczne i niefarmakologiczne.

W przypadku, kiedy omamy są przez chorego dobrze tolerowane, tzn. nie powodują lęku czy innych zaburzeń zachowania, zaleca się metody niefarmakologiczne. Należą do nich:

1 . Techniki wizualne

Polegają one na koncentrowaniu uwagi na innym obiekcie w chwili pojawienia się omamów lub na lepszym zogniskowaniu wzroku na tym obiekcie, a także poprawie warunków oświetlenia.

2 . Techniki poznawcze

Polegają one na wzmocnieniu przekonania, że spostrzegane obiekty są nierealne, między innymi poprzez próbę dotknięcia spostrzeganego obiektu. ²⁴

Przed próbą zastosowania leków przeciwpsychotycznych II generacji należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki agonistów dopaminy. Podejmowano także próby stosowania w przypadkach choroby Parkinsona z towarzyszącym otępieniem, inhibitorów acetylocholin esterazy. Uzyskiwano umiarkowaną poprawę w zakresie nasilenia omamów.

Dopiero gdy postępowanie takie nie przynosi efektów i omamy utrzymują się, powodując dyskomfort lub niebezpieczne zachowania, można zastosować leki przeciwpsychotyczne.

Na podstawie dotychczasowych doświadczeń, w leczeniu objawów psychotycznych w chorobie Parkinsona za bezpieczne i niepowodujące nasilenia objawów ruchowych uznaje się klozapinę oraz kwetiapinę. Klozapinę stosuje się początkowo w dawkach 6,25-12,5 mg na dobę, stopniowo zwiększając dawkę do 50 mg. Z uwagi na ryzyko wystąpienia leukopenii i agranulocytozy w trakcie leczenia obowiązuje monitorowanie morfologii z rozmazem. Niektóre badania wykazały podobną skuteczność i tolerancję kwetiapiny w dawce 25-200 mg, w leczeniu omamów w przebiegu omawianego schorzenia jednak pozycja tego leku jest w tym wskazaniu nadal słabo udokumentowana. Olanzapina i rysperydon mogą spowodować nasilenie objawów ruchowych. ²⁴

Podsumowanie

Choroba Parkinsona stanowi znamienny przykład tego, jak zmiany neurodegeneracyjne obejmujące różne układy neuroprzekaźnikiowe manifestują się klinicznie objawami „neurologicznymi” i „psychiatrycznymi”. Stosunkowo dobrze poznane zmiany neuropatologiczne stanowią podstawę dociekań, w jaki sposób zmniejszenie przekaźnictwa w układach DA, 5-HT oraz NA wpływa na stan psychiczny chorych. W wyjaśnieniu występowania objawów psychopatologicznych w chorobie Parkinsona ważne jest również uwzględnienie roli stymulacji układu DA przez leki. Obecność objawów neuropsychiatrycznych wpływa negatywnie na rokowanie w chorobie oraz zwiększa jej brzemię u pacjentów i ich opiekunów. Dlatego dokładna ocena stanu psychicznego i leczenie zaburzeń psychicznych może korzystnie wpłynąć na przebieg kliniczny choroby, funkcjonowanie i jakość życia pacjentów.