Każdy cytostatyk może wywołać mucositis, a przede wszystkim: metotreksat, doksorubicyna, daktynomycyna, fluorouracyl, etopozyd. Gojenie uszkodzonej śluzówki trwa zazwyczaj 1-2 tygodnie. Następstwami mucositis mogą być: odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe, niedożywienie. Jeżeli uszkodzeniu śluzówek towarzyszą wymioty, to drażnione śluzówki goją się dłużej. Opóźnione gojenie związane jest również z zaburzeniami smaku lub z jego utratą, które towarzyszą chemioterapii i upośledzają odżywianie chorego. Owrzodzenia są potencjalnym źródłem zakażenia miejscowego i ogólnoustrojowego, często drobnoustrojami fizjologicznymi jamy ustnej, w tym Candida albicans, a także bakteriami nietypowymi dla tej lokalizacji, takimi jak: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli. Mucositis w przypadku towarzyszącej neutropenii może być stanem inicjującym miejscowe zakażenie, a także sepsę zagrażającą życiu dziecka (ryc. 2).

Rycina 2. Działania niepożądane chemioterapii sprzyjające infekcji miejscowej/uogólnionej

Postępowanie

Higiena jamy ustnej odgrywa bardzo ważną rolę w profilaktyce i leczeniu mucositis¹⁶. Wskazane jest, aby przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego, jeżeli czas na to pozwoli, dziecko było zbadane i leczone przez stomatologa. Ważne, aby zlikwidować ogniska zakażenia, wyleczyć ubytki próchnicowe i usunąć aparat ortodontyczny. Pacjenta i jego rodziców należy poinformować o konieczności: płukania jamy ustnej po każdym posiłku i wymiotach, używania miękkich szczoteczek do zębów i szczotkowania ich 3-4 razy w ciągu doby, ograniczania spożywania cukrów prostych, unikania słodzonych płynów. Do płukania jamy ustnej poleca się płyny obojętne: chłodną, przegotowaną wodę, sól fizjologiczną, słaby roztwór sody oczyszczonej, napar z siemienia lnianego. Odradza się stosowanie dostępnych, gotowych preparatów na bazie alkoholu. W przypadku pojawienia się objawów mucositis rekomenduje się stosowanie płukanek o działaniu przeciwzapalnym i buforującym: preparatów jonów wapnia i fosforu, które wspomagają regenerację tkanek, krzepnięcie, ograniczają proces zapalny, normalizują pH jamy ustnej, oraz preparatów zawierających benzydaminę, które działają przeciwzapalnie i przeciwbólowo. W przypadku umiarkowanego i nasilonego mucositis zamiast szczotkowania zaleca się przecieranie zębów gazikiem, gąbką lub miękkim pędzlem.

W leczeniu mucositis należy zadbać o jak najdłuższe żywienie doustne, pobudza ono motorykę przewodu pokarmowego i poprawia krążenie w obrębie błony śluzowej. Zaleca się spożywanie małych posiłków, ale często (6-8 razy na dobę). Potrawy powinny być niepikantne, w temperaturze pokojowej, zmiksowane, drobno pokrojone lub roztarte. Należy wyeliminować twarde i szorstkie produkty, gdyż bezpośrednio uszkadzają błonę śluzową. Zaleca się spożywanie lodów. W przypadku mucositis w stopniu 3 dziecko wymaga hospitalizacji i podaży płynów drogą dożylną. Dobrze jest w tym czasie rozpocząć żywienie pozajelitowe. Dostarczenie odpowiednich kalorycznie substancji odżywczych przyspieszy procesy gojenia śluzówek. Pacjenci z mucositis w stopniu 4 wymagają bezwzględnie żywienia pozajelitowego.

W leczeniu mucositis bardzo ważną rolę odgrywa leczenie bólu. Należy je włączać, jak tylko pojawią się dolegliwości, i powinno być stosowane systematycznie. W pierwszej kolejności podaje się paracetamol, następnie opiaty. Można również stosować miejscowo w postaci płukanek, tabletek, sprayu benzydaminę, lidokainę. W leczeniu mucositis u dzieci zaleca się biostymulację laserem niskoenergetycznym, która działa przeciwbólowo, przeciwzapalnie i przyspiesza gojenie.

Neurotoksyczność

Leki cytostatyczne mogą być przyczyną neuropatii obwodowej lub ośrodkowej. Neuropatia obwodowa jest często występującym działaniem niepożądanym terapii przeciwnowotworowej u dzieci. Powoduje przykre objawy ograniczające aktywność dziecka, wpływające negatywnie na jego jakość życia, i bywa przyczyną przerwania leczenia. Do oceny stopnia ciężkości neurotoksyczności używa się kryteriów NCI CTCAE (tab. 7).

Tabela 7. Stopień ciężkości neuropatii obwodowej w 5 wersji klasyfikacji National Cancer Institute

Winkrystyna, będąca przedstawicielem alkaloidów barwinka, jest jednym z najlepiej poznanych leków powodujących neuropatię obwodową u dzieci, jest ona składową wielu protokołów leczniczych w nowotworach wieku dziecięcego. Według danych z piśmiennictwa częstość występowania neuropatii indukowanej winkrystyną wynosi 2,8-100%¹⁷. Inne pochodne alkaloidu barwinka, takie jak winblastyna czy winorelbina, również mogą powodować neuropatię obwodową, ale są stosowane rzadziej niż winkrystyna.

Neuropatia obwodowa może obejmować nerwy czuciowe, ruchowe lub autonomiczne, dotyczyć jednego rodzaju włókien bądź być procesem mieszanym. Uszkodzenie nerwów czuciowych powoduje ból, uczucie drętwienia, mrowienia (parestezje), pieczenia lub utratę czucia. Na podstawie badań nad bólem z użyciem walidowanych skal ocen wykazano, że problem ten dotyczy 5,7-44% dzieci¹⁸. Uszkodzenie nerwów ruchowych powoduje osłabienie bądź niedowład mięśni, można zaobserwować opadanie stopy/stóp, zaburzające lub uniemożliwiające pacjentowi poruszanie się (dotyczy 60-76,5% dzieci). Zaparcia, napadowe, kolkowe bóle brzucha, niedrożność porażenna, problemy z oddaniem moczu są typowymi objawami neuropatii autonomicznego układu nerwowego. Neuropatia nerwów czaszkowych może się objawiać: opadaniem powiek, zaburzeniami widzenia, bólami żuchwy i tzw. leniwym żuciem. Rzadko występującym groźnym powikłaniem stosowania winkrystyny jest obustronny niedowład strun głosowych (u 0,005-7,2% chorych).

Neuropatia zazwyczaj pojawia się w 2-12 tygodniu leczenia i zasadniczo nasila się w miarę jego kontynuacji. Uważa się, że stopień nasilenia neuropatii obwodowej wzrasta wraz z kumulacyjną dawką winkrystyny. U większości dzieci dolegliwości ustępują po zakończeniu terapii, ale są doniesienia na temat neuropatii obwodowej mogącej się utrzymywać miesiące, a nawet lata, po zakończeniu chemioterapii¹⁹. Neuropatia obwodowa może być wywołana również przez pochodne platyny i objawiać się parestezjami w dystalnych częściach kończyn.

Do innych leków, które powodują neuropatie o najczęściej łagodnym przebiegu, należą: cyklofosfamid, prokarbazyna, tiotepa, etopozyd, tenipozyd, fluorouracyl.

Postępowanie

Nie ma opracowanych działań profilaktycznych ani algorytmów leczenia neuropatii obwodowej związanej ze stosowaniem alkaloidów barwinka i innych leków. Pacjentom zaleca się możliwie dużo ruchu oraz picie dużej ilości płynów, co może przynieść korzyści w przypadku zaparć. Stosuje się również łagodne leki przeczyszczające i przeciwbólowe. W przypadku złej tolerancji można rozważyć redukcję dawki leku, co nie musi skutkować ustąpieniem neuropatii, a może mieć negatywny wpływ na ostateczny wynik leczenia choroby nowotworowej. W przypadku dolegliwości bólowych można podjąć próbę leczenia gabapentyną (obecnie trwa badanie kliniczne dotyczące stosowania tego leku u dzieci, podobnie jak kwasu glutaminowego).

Neuropatia ośrodkowa u dzieci występuje najczęściej podczas leczenia ifosfamidem. Szacuje się, że problem ten dotyczy 5-30% pacjentów. Neurotoksyczność tego leku może się manifestować zaburzeniami w orientacji, halucynacjami, napadami drgawek, śpiączką. Objawy pojawiają się w trakcie stosowania leku i najczęściej ustępują samoistnie w ciągu 24-72 godz. po zakończeniu terapii. Podobne objawy mogą wystąpić po stosowaniu dużych dawek arabinozydu cytozyny i asparaginazy. Winkrystyna może również wywołać encefalopatię objawiającą się drgawkami oraz zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH – syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion). Neuropatia ośrodkowa może być powodem przerwania leczenia, a w skrajnych przypadkach przyczyną śmierci dziecka.

Hepatotoksyczność

Poważnym powikłaniem chemioterapii jest zespół niedrożności zatokowej wątroby (SOS – sinusoidal obstruction syndrome), znany również jako choroba zarostowa żył wątrobowych (VOD – veno-occlusive disease). Jest ono stwierdzane rzadko, głównie u pacjentów poddanych wysokodawkowej chemioterapii (kondycjonowaniu) z następowym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych. U dzieci zespół ten może również wystąpić jako powikłanie konwencjonalnego leczenia, radioterapii i chemioterapii. Wskutek uszkodzenia śródbłonka zatok wątrobowych dochodzi do miejscowej nadkrzepliwości, odkładania się fibryny, nadciśnienia wrotnego, w ostateczności może dojść do martwicy hepatocytów, a także do niewydolności wielonarządowej (dotyczy to 30-60% dzieci). Kliniczne objawy VOD to: wzrastające wartości bilirubiny w surowicy przez 3 kolejne dni lub hiperbilirubinemia >2 mg/dl w ciągu 72 godz., powiększenie wątroby, niewytłumaczalny wzrost masy ciała o >5% w ciągu 3 kolejnych dni mimo stosowania leków diuretycznych, oporna małopłytkowość ze zużycia, wodobrzusze²⁰. Wobec braku swoistych markerów biologicznych w tej chorobie SOS pozostaje rozpoznaniem klinicznym.