Skuteczność i bezpieczeństwo kanagliflozyny dołączanej do metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2

Januszewicz A, Davidson J, Tong C, Qiu R, Canovatchel W, Meininger G. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial. Diabetologia 2013;56:2582-2592.

Streszczenie

Cele badań. Ocena bezpieczeństwa i skuteczności kanagliflozyny w porównaniu z glimepirydem (badanie A) oraz placebo i sytagliptyną (badanie B) u dorosłych chorych na cukrzycę typu 2 i z niedostateczną kontrolą glikemii w trakcie monoterapii metforminą.

Projekt badań i metody. Badanie A: Dorosłych chorych na cukrzycę typu 2, u których metformina nie pozwoliła na uzyskanie odpowiedniej kontroli glikemii, przypisywano losowo do podawania kanagliflozyny w dawce 100 mg (n=478) lub 300 mg (n=474), lub glimepirydu w dawce zwiększanej do 6 lub 8 mg raz na dobę (n=473), we wszystkich grupach w połączeniu z metforminą. Głównym punktem końcowym w analizie skuteczności leczenia była zmiana stężenia hemoglobiny A_1C (HbA_1C) po 52 tygodniach. Główną testowaną hipotezą była nie gorsza jakość kanagliflozyny w dawce 100 mg, 300 mg lub w obu dawkach w stosunku do glimepirydu pod względem zmniejszenia stężenia HbA_1C po 52 tygodniach.

Badanie B: Dorosłych chorych na cukrzycę typu 2, u których metformina nie pozwoliła na uzyskanie odpowiedniej kontroli glikemii, przypisywano losowo do podawania kanagliflozyny w dawce 100 mg (n=368) lub 300 mg (n=367), sytagliptyny w dawce 100 mg (n=366) lub placebo (n=183), podawanych raz dziennie przez 26 tygodni, we wszystkich grupach w połączeniu z metforminą. Po 26 tygodniach u pacjentów z grupy placebo zastosowano sytagliptynę w dawce 100 mg, natomiast u pozostałych kontynuowano to samo leczenie przez kolejne 26 tygodni. Głównym punktem końcowym w analizie skuteczności leczenia była zmiana stężenia HbA_1C po 26 tygodniach. Główną testowaną hipotezą była statystyczna wyższość kanagliflozyny w dawce 300 mg nad placebo pod względem zmniejszenia stężenia HbA_1C po 26 tygodniach. Drugorzędowymi hipotezami były statystyczna wyższość kanagliflozyny w dawce 100 mg nad placebo pod względem zmniejszenia stężenia HbA_1C po 26 tygodniach oraz nie gorsza skuteczność kanagliflozyny w dawce 300 mg lub obu dawkach w stosunku do sytagliptyny w dawce 100 mg pod względem zmniejszenia stężenia HbA_1C po 52 tygodniach w porównaniu z początkiem obserwacji.

Tabela 1. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia

Tabela 2. Łączne bezpieczeństwo leczenia i wybrane zdarzenia niepożądane w ciągu 52 tygodni

Wyniki. Badanie A: Po 52 tygodniach średnia zmiana stężenia HbA_1C w porównaniu z początkiem obserwacji po zastosowaniu kanagliflozyny w dawkach 100 i 300 mg oraz glimepirydu wyniosła odpowiednio -0,82%, -0,93% oraz -0,81% (tab. 1). Oszacowana różnica efektu leczenia wynosząca -0,01% (95% przedział ufności [PU] od -0,11% do 0,09%) oznaczała, że kanagliflozyna w dawce 100 mg dziennie była nie gorsza niż glimepiryd. Dodatkowo oszacowana różnica efektu leczenia wynosząca -0,12% (95% PU od -0,22% do -0,02%) spełniła prospektywnie zdefiniowany warunek wyższości leczenia w ocenie hierarchicznej, co oznaczało, że kanagliflozyna w dawce 300 mg dziennie była lepsza niż glimepiryd. Częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych była podobna we wszystkich grupach (5% dla obu dawek kanagliflozyny oraz 8% w grupie glimepirydu). Częstość występowania hipoglikemii była istotnie większa w grupie glimepirydu (34%) w porównaniu z grupami otrzymującymi kanagliflozynę w dawkach 100 mg (6%) i 300 mg (5%) (p <0,0001 dla obu porównań). Do zdarzeń niepożądanych stwierdzanych istotnie częściej wśród pacjentów otrzymujących kanagliflozynę należały zakażenia grzybicze narządów płciowych oraz pollakisuria (nieprawidłowo częste oddawanie moczu) (tab. 2). Częstość występowania wszystkich innych zdarzeń niepożądanych była podobna.

Badanie B: Po 26 tygodniach kanagliflozyna w dawkach 100 i 300 mg spowodowała zmniejszenie stężenia HbA_1C w stosunku do początku obserwacji, które było istotne w porównaniu z efektem w grupie placebo (zmiana stężenia HbA_1C odpowiednio -0,79%, -0,94% i -0,17%; p <0,001 dla obu porównań). Średnia zmiana stężenia HbA_1C po 26 tygodniach stosowania sytagliptyny w stosunku do początku obserwacji wyniosła -0,82%. Po 52 tygodniach średnia zmiana stężenia HbA_1C w stosunku do początku obserwacji w grupach otrzymujących kanagliflozynę w dawkach 100 lub 300 mg oraz w grupie sytagliptyny wyniosła odpowiednio -0,73%, -0,88% i -0,73% (tab. 1). Oszacowana różnica efektu leczenia wynosząca -0,00% (95% PU od -0,12% do 0,12%) oznaczała, że kanagliflozyna w dawce 100 mg dziennie była nie gorsza niż sytagliptyna. Oszacowana różnica efektu leczenia wynosząca -0,15% (95% PU od -0,27% do -0,03%) spełniła prospektywnie zdefiniowany warunek wyższości leczenia w ocenie hierarchicznej, co oznaczało, że kanagliflozyna w dawce 300 mg dziennie była lepsza niż sytagliptyna.

Łączna częstość występowania zdarzeń niepożądanych była większa w przypadku stosowania kanagliflozyny w dawce 100 mg, natomiast ciężkie zdarzenia niepożądane obserwowano częściej podczas stosowania sytagliptyny (tab. 2). W ciągu 52 tygodni częstość występowania hipoglikemii w grupach otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, kanagliflozynę w dawce 300 mg, sytagliptynę lub placebo/sytagliptynę wyniosła odpowiednio 6,8, 6,8, 4,1 i 2,7%. Do zdarzeń niepożądanych stwierdzanych istotnie częściej wśród pacjentów otrzymujących kanagliflozynę należały zakażenia grzybicze narządów płciowych, pollakisuria oraz poliuria. Częstość występowania wszystkich innych zdarzeń niepożądanych była podobna.

Wnioski. Jako lek dołączany do meftorminy kanagliflozyna w dawce 100 mg była nie gorsza, a kanagliflozyna w dawce 300 mg była lepsza niż glimepiryd i sytagliptyna w czasie 52-tygodniowego leczenia. Częstość występowania hipoglikemii podczas stosowania kanagliflozyny była istotnie mniejsza niż podczas stosowania glimepirydu i podobna jak podczas stosowania sytagliptyny. Zdarzenia niepożądane, które stwierdzano częściej podczas stosowania kanagliflozyny, były związane z mechanizmem działania tego leku (zwiększone wydalanie glukozy z moczem i diureza osmotyczna) i obejmowały zakażenia grzybicze narządów płciowych, pollakisurię oraz poliurię.

Komentarz

Postępujący charakter dysfunkcji komórek β obserwowany u chorych na cukrzycę typu 2 często zmusza do intensyfikacji leczenia wykraczającej poza zmiany stylu życia i stosowanie metforminy. ^{1, 2}

Obecnie dostępne metody leczenia mają jednak ograniczenia, do których należą: niezbyt długi czas utrzymywania się działania hipoglikemizującego, ³ występowanie zdarzeń niepożądanych, takich jak hipoglikemia i przyrost masy ciała, ^{4, 5} a także konieczność podawania leku w postaci wstrzyknięć.

U zdrowych osób prawie cała glukoza przefiltrowana w kłębuszkach jest zwrotnie wchłaniana w nerkach, a z moczem wydala się jej mniej niż 1%. Większość zwrotnego wchłaniania glukozy w nerkach następuje za pośrednictwem kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (sodium glucose cotransporter-2, SGLT-2), układu transportującego o dużej wydajności i słabym powinowactwie, który ulega ekspresji w początkowym odcinku cewki krętej I rzędu (cewki bliższej). U chorych na cukrzycę typu 2 zaobserwowano zwiększoną zdolność nerek do zwrotnego wchłaniania glukozy, co podtrzymuje i nasila hiperglikemię. ^{6, 7}

Inhibitory SGLT-2 są nową klasą doustnych leków hipoglikemizujących, które zmniejszają stężenie glukozy w osoczu za pośrednictwem nowego, niezależnego od insuliny mechanizmu działania w nerkach. W Stanach Zjednoczonych do leczenia chorych na cukrzycę typu 2 zarejestrowane są obecnie dwa inhibitory SGLT-2, kanagliflozyna i dapagliflozyna. Inhibitory SGLT-2 zmniejszają zwrotne wchłanianie glukozy w nerkach, co powoduje, że nadmiar glukozy jest wydalany z moczem i w ten sposób następuje zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu u osób z hiperglikemią. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem wiąże się z utratą kalorii, co przyczynia się do zmniejszenia masy ciała, a także z niewielkim osmotycznym efektem diuretycznym, który może się wiązać z obniżeniem ciśnienia tętniczego. ^{6, 7}

W dwóch omówionych badaniach wykazano, że jako lek dołączany do meftorminy w monoterapii kanagliflozyna w dawce 100 mg była nie gorsza, a kanagliflozyna w dawce 300 mg była lepsza niż glimepiryd i sytagliptyna pod względem zmniejszania stężenia HbA_1C. Ponadto te wyniki wskazują na mniejszą częstość występowania hipoglikemii w porównaniu z glimepirydem oraz korzyść w postaci zmniejszenia masy ciała. Zakażenia grzybicze narządów płciowych są częstsze w trakcie stosowania kanagliflozyny niż glimepirydu lub sytagliptyny zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Częstość występowania zakażeń dróg moczowych podczas stosowania kanagliflozyny i sytagliptyny jest podobna, natomiast nieco większa podczas stosowania kanagliflozyny (6% dla obu dawek) w porównaniu z glimepirydem (5%). Dodatkowo kanagliflozyna zwiększa częstość występowania pollakisurii i poliurii, czyli zdarzeń niepożądanych związanych ze zwiększoną ilością oddawanego moczu, chociaż częstość występowania zdarzeń niepożądanych zależnych od objętości wewnątrznaczyniowej była podobna we wszystkich grupach. Te wyniki są zasadniczo zbliżone do wyników innego 52-tygodniowego badania, w którym wykazano większy spadek stężenia HbA_1C i podobne bezpieczeństwo kanagliflozyny w dawce 300 mg w porównaniu z sytagliptyną w dawce 100 mg po dołączeniu tych leków do metforminy i pochodnej sulfonylomocznika. ⁸

Dodatkowe wyniki badań

Badanie A: Oprócz zmniejszenia stężenia HbA_1C leczenie kanagliflozyną przyniosło również inne korzyści. Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo było większe pod wpływem każdej z dawek kanagliflozyny niż glimepirydu. Po zastosowaniu obu dawek kanagliflozyny zaobserwowano statystycznie istotne (p <0,0001) zmniejszenie masy ciała, natomiast u pacjentów leczonych glimepirydem nastąpił niewielki przyrost masy ciała. Redukcja masy ciała osiągnęła plateau po 26 tygodniach, a w subanalizie dotyczącej składu ciała wykazano, że dwie trzecie zmniejszenia masy ciała wynikały ze zmniejszenia masy tkanki tłuszczowej, a jedna trzecia ze zmniejszenia beztłuszczowej masy ciała. Ta proporcja odpowiada zmianom składu ciała obserwowanym w przypadku innych leków hipoglikemizujących, których stosowanie wiąże się ze zmniejszeniem masy ciała. ^{9, 10} Kanagliflozyna w dawkach 100 i 300 mg spowodowała niewielkie obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego, podczas gdy glimepiryd nie wpłynął na ciśnienie. Zastosowanie kanagliflozyny spowodowało wzrost stężenia cholesterolu HDL oraz LDL.

Łączna częstość występowania zdarzeń niepożądanych oraz częstość przerywania leczenia były podobne we wszystkich grupach. Ciężkie zdarzenia niepożądane było nieco częstsze wśród pacjentów otrzymujących glimepiryd. Oprócz istotnie mniejszej częstości występowania udokumentowanej hipoglikemii w trakcie stosowania kanagliflozyny w obu dawkach stwierdzono również mniejszą częstość występowania ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania obu dawek kanagliflozyny (<1%) w porównaniu z glimepirydem (3%). Częstość występowania wybranych zdarzeń niepożądanych podsumowano w tabeli 2.

Wśród pacjentów otrzymujących kanagliflozynę zaobserwowano niewielkie do umiarkowanego zmniejszenie aktywności aminotransferazy alaninowej i gammaglutamylotransferazy oraz stężenia kwasu moczowego w surowicy, a także wzrost stężenia bilirubiny, azotu mocznika we krwi oraz hemoglobiny. Stosowanie kanagliflozyny w dawkach 100 i 300 mg oraz glimepirydu wiązało się z niewielkim zmniejszeniem oszacowanej filtracji kłębuszkowej (GFR) po 52 tygodniach odpowiednio o 1,7, 3,0 i 5,1 ml/min/1,73 m ² . Porównanie tych parametrów laboratoryjnych nie zostało prospektywnie zaplanowane w ramach analizy statystycznej.

Badanie B: Oprócz zmniejszenia stężenia HbA_1C zaobserwowano również dodatkowe korzyści. Po 52 tygodniach stwierdzono istotnie większy spadek stężenia glukozy w osoczu na czczo, masy ciała oraz skurczowego ciśnienia tętniczego po zastosowaniu każdej z dawek kanagliflozyny w porównaniu z sytagliptyną (p <0,001 we wszystkich analizach). Zmniejszenie masy ciała osiągnęło plateau w 34 tygodniu zarówno w przypadku kanagliflozyny, jak i sytagliptyny. Po 26 tygodniach stwierdzono istotnie większy spadek poposiłkowego stężenia glukozy po zastosowaniu każdej z dawek kanagliflozyny w porównaniu z placebo (p <0,001 dla obu porównań). Po 26 ani 52 tygodniach nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy stężenia triglicerydów między pacjentami otrzymującymi kanagliflozynę a pacjentami w grupie placebo, natomiast po 26 tygodniach zaobserwowano istotny statystycznie wzrost stężenia cholesterolu HDL po zastosowaniu każdej z dawek kanagliflozyny (p <0,001 dla obu porównań). Porównanie innych parametrów lipidowych nie zostało prospektywnie zaplanowane w ramach analizy statystycznej, ale wzrost stężenia cholesterolu LDL osiągnął większą wartość liczbową wśród pacjentów otrzymujących kanagliflozynę.

Po 52 tygodniach łączna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i częstość przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych były nieco większe w grupie otrzymującej 100 mg kanagliflozyny. Odnotowano po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii w grupie otrzymującej 100 mg kanagliflozyny oraz wśród pacjentów otrzymujących sytagliptynę. Częstość występowania wybranych zdarzeń niepożądanych podsumowano w tabeli 2.

Wśród pacjentów otrzymujących kanagliflozynę zaobserwowano zmniejszenie aktywności aminotransferazy alaninowej i stężenia kwasu moczowego w surowicy, a także wzrost stężenia bilirubiny, azotu mocznika we krwi oraz hemoglobiny. Wśród pacjentów otrzymujących sytagliptynę zaobserwowano wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej oraz stężenia kwasu moczowego w surowicy, a także zmniejszenie stężenia bilirubiny i hemoglobiny. Po 52 tygodniach w grupach otrzymujących kanagliflozynę w dawkach 100 i 300 mg, sytagliptynę oraz placebo/sytagliptynę wykazano zmniejszenie oszacowanej GFR odpowiednio o 1,4, 1,5, 2,4 i 1,4 ml/min/1,73 m ² .

Ograniczenia badań

Z charakterystyki ocenianych populacji pacjentów wynikają pewne ograniczenia. Do badań włączano tylko osoby ze stężeniem HbA_1C wynoszącym na początku obserwacji 7,0-9,5% (badanie A) lub 7,0-10,5% (badanie B), a więc tych wyników nie można uogólniać na pacjentów z bardziej nasiloną hiperglikemią. Ponadto większość uczestników obu badań była rasy białej, co ogranicza możliwości wnioskowania w odniesieniu do innych populacji, które należą do grup ryzyka cukrzycy. Z badania wyłączano również pacjentów z GFR poniżej 55 ml/min/1,73 m ² , a więc nie oceniono bezpieczeństwa u osób z upośledzoną czynnością nerek. W innym badaniu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek stopnia 3 (GFR ≥30, ale <50 ml/min/1,73 m ² ) wykazano podobną łączną częstość występowania zdarzeń niepożądanych podczas stosowania obu dawek kanagliflozyny oraz placebo, chociaż wśród pacjentów otrzymujących 300 mg kanagliflozyny zaobserwowano nieco większą częstość występowania zakażeń dróg moczowych oraz zdarzeń niepożądanych związanych z diurezą osmotyczną i zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową. ¹¹

Mimo że w tych badaniach w ciągu 52 tygodni obserwacji stwierdzono korzyści dotyczące czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, obecnie nie ma wystarczających danych, aby określić, czy dochodzi do długotrwałego zmniejszenia tego ryzyka. Ograniczona długość okresu obserwacji w badaniach uniemożliwia również wyciągnięcie jakichkolwiek wniosków na temat trwałości odpowiedzi glikemii oraz długoterminowego bezpieczeństwa leczenia.

Implikacje dla praktyki klinicznej

Unikatowy mechanizm działania kanagliflozyny stwarza możliwość zastosowania uzupełniającego leczenia, które przynosi ważne korzyści pod względem poprawy kontroli glikemii, redukcji masy ciała i obniżenia ciśnienia tętniczego, uzyskiwane z podobną częstością występowania hipoglikemii jak w przypadku sytagliptyny i mniejszą w porównaniu z glimepirydem. Omówione badania dowodzą korzystnego zmniejszenia stężenia HbA_1C i stężenia glukozy w osoczu na czczo, natomiast badanie B wskazuje również na możliwość korzystnego wpływu na poposiłkowe stężenie glukozy. Dzięki temu kanagliflozyna mogłaby być szczególnie użyteczna u chorych, u których utrzymuje się zwiększone stężenie HbA_1C mimo prawidłowego stężenia glukozy w osoczu na czczo.

Food and Drug Administration zażądała przeprowadzenia dodatkowych prób klinicznych po wprowadzeniu leku na rynek w celu dalszej oceny bezpieczeństwa kanagliflozyny w stosunku do układu sercowo-naczyniowego, kości i nerek. ¹² Ocena wpływu kanagliflozyny na układ sercowo-naczyniowy jest obecnie prowadzona w badaniu Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS). ^{12, 13}

Podsumowując, kanagliflozyna może przynosić ważne korzyści w porównaniu z obecnie stosowanymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi. W praktyce ważne będzie informowanie pacjentów o ryzyku grzybiczych zakażeń narządów płciowych oraz zdarzeń niepożądanych związanych ze zwiększeniem ilości oddawanego moczu (pollakisuria i poliuria). Dane uzyskane w badaniach postmarketingowych będą ważne dla oceny długoterminowego bezpieczeństwa leku.

Podziękowania

Fundusze na napisanie niniejszego artykułu uzyskano z Janssen Scientific Affairs, LLC w Raritan (New Jersey). Kanagliflozyna jest lekiem firmy Janssen Pharmaceuticals, Inc. z Titusville (New Jersey). Autorka dziękuje Gregory’emu Scottowi, PharmD, RPh, z Primary Care Education Consortium za pomoc redakcyjną.

Copyright 2014 American Diabetes Association. From Clinical Diabetes, Vol. 32, No. 2, 2014, p. 81. Efficacy and safety of canagliflozin as add-on therapy to metformin in type 2 diabetes. Reprinted with permission from The American Diabetes Association