Antykoncepcja doustna: co należy wiedzieć o najnowszych preparatach

przyjmowania tabletek antykoncepcyjnych. Jest ogólnie zdrowa, jednak obficie miesiączkuje i ma trądzik. Z reklam prasowych dowiedziała się o nowym rodzaju pigułki i pyta lekarza o różnice w porównaniu z tabletkami antykoncepcyjnymi dostępnymi dotychczas. Chciałaby wiedzieć, czy nowa pigułka jest tańsza i jakie jest ryzyko jej stosowania. Czy lekarz jest przygotowany do udzielenia odpowiedzi na te pytania?

Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych około 12 milionów kobiet stosuje antykoncepcję doustną (oral contraceptive, OC), co czyni ją najbardziej popularnym sposobem odwracalnej metody regulacji płodności. ¹ Wiele nowych metod stosowania antykoncepcji hormonalnej oferuje większe korzyści niż wynikające ze stosowania pigułek. Krążek dopochwowy, zastrzyki oraz plaster antykoncepcyjny wymagają rzadszego dawkowania, co może poprawiać stosowanie się do zaleceń. Wkładka wewnątrzmaciczna oraz implant są znacznie skuteczniejsze niż pigułka, a odsetki niepowodzeń są porównywalne z ryzykiem nieskuteczności po zabiegu sterylizacji. ² Tabletki pozostają jednak najczęściej wybieraną metodą antykoncepcji przez większość kobiet i dlatego firmy farmaceutyczne są skłonne opracowywać nowe hormonalne środki antykoncepcyjne. Od czasu wprowadzenia pigułki przed 50 laty wiele z tych nowych preparatów nie różniło się niczym poza zaktualizowaną ulotką dla pacjentki. Ostatnio pojawiło się wiele nowych środków reklamowanych jako przynoszące korzyści pozaantykoncepcyjne, gwarantujące lepszy profil krwawień i działań niepożądanych w porównaniu z pigułkami starszej generacji.

Do zapamiętania
•Doustna tabletka antykoncepcyjna pozostaje najpopularniejszą metodą odwracalnej kontroli urodzeń.
•Potencjalne korzyści muszą być oceniane w odniesieniu do ryzyka zakrzepowo-zatorowego i innych działań niepożądanych, wyższych kosztów oraz oczekiwań pacjentki.

Wielu ginekologów wzbrania się przed przepisywaniem nowych preparatów, gdyż chcą być pewni, że pacjentki stosują pigułki lub ich generyczne tańsze wersje, których długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo zostały udokumentowane. Z pewnością równie ważny jest koszt. Chociaż w niewielu badaniach porównywano bezpośrednio preparaty różnych producentów, istnieją dowody wskazujące, że niektóre nowe pigułki mogą przynieść pacjentkom korzyści w zakresie skuteczności, kontroli cyklu, zmniejszania obfitości krwawień czy łagodzenia pozostałych dolegliwości miesiączkowych, a potencjalnie nawet zmniejszać ryzyko działań metabolicznych. Z drugiej strony istnieją dowody, że stosowanie niektórych preparatów może się wiązać z większym ryzykiem niż przyjmowaniem innych.

W tym artykule omówiono nowe rozwiązania w doustnej antykoncepcji hormonalnej, w tym nowe schematy dawkowania estrogenów i progestagenów, oraz dokonano przeglądu dowodów wskazujących na ich bezpieczeństwo i skuteczność.

Skrócenie lub eliminacja okresu bez podawania hormonów

Schemat przedłużony dotyczy 28-dniowego cyklu ze skróceniem okresu bez podawania hormonów generalnie do 2-4 dni. Zasadą schematu przedłużonego jest odroczenie okresu bez przyjmowania hormonów, czyli na przykład stosowanie 84 pigułek aktywnych, po których przez 7 dni przyjmuje się pigułkę placebo. Metoda ciągła oznacza przyjmowanie pigułek bez okresu placebo.

Dobrze wiadomo, że wymienione schematy wiążą się z występowaniem krótszych i mniej obfitych miesiączek. ^{3, 4} Skraca się całkowita liczba dni krwawienia miesiączkowego, ale częściej występują nieoczekiwane plamienia. Szczęśliwie, wraz z upływem czasu następuje poprawa. ⁵ Ponadto niestandardowe schematy dawkowania przynoszą wyraźne korzyści kobietom z takimi dolegliwościami miesiączkowymi, jak wzdęcia, bolesne miesiączkowanie oraz bóle głowy. ^{6, 7} Zatem w celu łagodzenia częstych dolegliwości towarzyszących miesiączkom sensowne jest eliminowanie lub skracanie okresów bez podawania hormonów. Co ważniejsze, przedłużony schemat dawkowania nie wydaje się wywoływać większych skutków metabolicznych niż schemat standardowy 21/7 dni. ⁸

Przez wiele lat badacze przypuszczali, że skrócenie czasu bez podawania hormonów mogłoby gwarantować większą skuteczność antykoncepcyjną. W jednym z badań wykazano, że stężenie folikulinotropiny zwiększało się i pęcherzyki rozwijały się po 4 dniach bez podawania hormonów, co świadczy o możliwości wystąpienia owulacji przy dłuższym okresie bez stosowania hormonów, zwłaszcza w sytuacji opóźnienia w przyjęciu tabletek z nowego opakowania. ⁹ Niedawne duże badanie kohortowe potwierdziło większą skuteczność schematów przedłużonych. ¹⁰ To nowe, ważne badanie określiło częstość niepowodzenia antykoncepcyjnego pigułek zawierających etynyloestradiol oraz różne progestageny. Porównanie preparatów zawierających etynyloestradiol oraz drospirenon lub noretysteron w schematach 21- i 24-dniowym wykazało, że przedłużone schematy charakteryzowały się niższym odsetkiem niepowodzeń antykoncepcji.

Firmy farmaceutyczne zwracały uwagę na te dane i w najnowszych preparatach skrócono okres bez hormonów do 2-4 dni lub całkowicie go wyeliminowano. W niektórych preparatach pigułki placebo zastąpiono zawierającymi wyłącznie estrogen. Nie ma bezpośrednich porównań z innymi preparatami, a schematy przedłużone potencjalnie mają poprawiać skuteczność oraz minimalizować częstość uciążliwych plamień. ¹¹ Tylko jeden preparat (20 μg etynyloestradiolu/90 μg lewonorgestrelu) zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) jest konfekcjonowany i przeznaczony do ciągłego dawkowania. Żadne z badań nie porównało tego środka z preparatem generycznym zawierającym 20 μg etynyloestradiolu /100 μg lewonorgestrelu niezarejesterowanym do ciągłego dawkowania.

Eliminując okres nieprzyjmowania pigułek w jakimkolwiek opakowaniu stosowanym w schemacie 21/7 można uzyskać efekt przedłużonego dawkowania. Nie ma jednak badań porównujących taki niezarejestrowany schemat, który wiąże się z koniecznością częstszego zakupu preparatu.

Nowe progestageny

Progestageny IV generacji zawierają drospirenon, dienogest, nestoron, octan nomegestrolu oraz trimegeston. Wykazują one swoiste działanie wobec receptora progesteronowego, nie wpływając lub mając mały wpływ na inne receptory steroidowe, w tym receptor dla estrogenów i testosteronu. ¹² Zarówno drospirenon, jak i dienogest wykazują ponadto aktywność antyandrogenową, a drospirenon również antymineralokortykoidową. ^{12, 13}

Tabela. Nowe doustne preparaty antykoncepcyjne

Dwa spośród czterech wymienionych progestagenów czwartej generacji znajdują się obecnie na liście środków antykoncepcyjnych zatwierdzonych przez FDA. Drospirenon jest dostępny od wielu lat w kombinacji z 20 lub 30 μg etynyloestradiolu do tradycyjnego 21/7 i przedłużonego dawkowania 24/4. Dowiedziona aktywność antymineralokortykoidowa i antyandrogenowa łagodzi objawy związane z retencją wody w ustroju, a drospirenon, w porównaniu do lewonogestrelu, poprawia stan skóry trądzikowej. ¹⁴ Badania wykazały także korzystniejsze działanie drospirenonu w porównaniu z innymi pigułkami u kobiet z zespołem policystycznych jajników ¹⁵ oraz z przedmiesiączkowymi objawami dysforycznymi w porównaniu z placebo. ¹⁶ Najnowsza hormonalna doustna antykoncepcja z drospirenonem i etynyloestradiolem zawiera kwas foliowy zmniejszający ryzyko płodowych wad ośrodkowego układu nerwowego w przyszłych ciążach. ¹⁷ Większość kobiet w wieku rozrodczym podczas ciąży nie przyjmuje kwasu foliowego w rekomendowanej dawce dziennej, która powinna być podawana w okresie przedkoncepcyjnym w celu zmniejszania ryzyka wystąpienia wad wrodzonych ośrodkowego układu nerwowego. ¹⁸ Nie wiadomo jeszcze jednak, czy wzbogacenie pigułek o kwas foliowy faktycznie zmniejsza to ryzyko.

Niedawno w nowej czterofazowej pigułce połączono dienogest z nowym estrogenem – walerianianem estradiolu. Ten mocny progestagen zapewnia stabilność endometrium i dobrą kontrolę cyklu, co było znacznym problemem przy opracowaniu OC zawierającej estradiol. ¹⁹ Preparat ten charakteryzuje się wzrastającymi dawkami progestagenu i malejącymi estrogenu z krótkim dwudniowym okresem bez hormonów (tabela). Duże badania w Europie i Stanach Zjednoczonych wykazały odsetek skuteczności porównywalny z innymi dostępnymi tabletkami antykoncepcyjnymi. ^{19, 20}

W dużym randomizowanym badaniu uczestniczki przyjmujące dienogest z walerianianem estradiolu odnotowały mniejszą całkowitą liczbę dni z krwawieniem i plamieniem oraz krótsze plamienia w okresie przyjmowania pigułki bez hormonów w porównaniu z kobietami przyjmującymi pigułkę zawierającą etynyloestradiol z lewonorgestrelem w standardowym schemacie 21/7. ²¹ Stwierdzono także znacząco rzadsze występowanie krwawień z odstawienia. Przepisując tę pigułkę, jak i inne, kobietom, które często cierpią na brak miesiączki, należy je uprzedzić, że nie we wszystkich cyklach, ale w niektórych, miesiączka nie wystąpi. Brak planowego krwawienia może budzić obawy o ciążę, zwłaszcza jeśli pacjentka zapomni przyjąć pigułkę. Rzeczywiście, podczas stosowania czterofazowej tabletki antykoncepcyjnej wznowienie przyjmowania pigułek po przypadkowym pominięciu jest skomplikowane.

Istnieją dowody, że nowa pigułka z walerianianem estradiolu i dienogestem jest równie skuteczna w leczeniu obfitych krwawień miesiączkowych (nowsza definicja menorrhagia). Dwa badania kontrolowane placebo wykazały, że utrata krwi miesiączkowej była znacząco mniejsza w grupie aktywnego leku niż w grupie placebo ^{22, 23} oraz że u około 40% uczestniczek leczonych OC miesiączkowanie całkowicie się unormowało, w porównaniu z mniej niż 5% z grupy placebo. ²³ Oba badania wykazały także znaczące zmniejszenie całkowitej liczby dni krwawienia. ^{22, 23} Skuteczności tej tabletki w powyższym wskazaniu nie porównano jeszcze z innymi doustnymi preparatami antykoncepcyjnymi. Chociaż w codziennej praktyce OC jest często stosowana w leczeniu obfitego miesiączkowania, to w Stanach Zjednoczonych nadal jest to postępowanie pozarejestracyjne.

W przyszłości przybędzie progestagenów czwartej generacji połączonych z różnymi estrogenami podawanych różnymi drogami. W Europie dostępnych jest kilka nowych doustnych preparatów antykoncepcyjnych; jeden z nich zawiera octan nomegestrolu i 17β-estradiol, inny dienogest i etynyloestradiol. Nestoron po podaniu doustnym nie jest aktywny, ale obecnie jest badany jako składnik wielu różnych krążków dopochwowych. ²⁴ Wykazał obiecujące działanie po zastosowaniu w postaci żelu, aerozolu oraz implantu. ¹²

Drospirenon a ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Badania epidemiologiczne wykazały, że przyjmowanie pigułki z drospirenonem jest obciążone 2-3-krotnie większym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (venous thromboembolism, VTE) niż stosowanie OC z lewonorgestrelem. ^{25, 26} Czy w świetle tych doniesień powinniśmy zaprzestać przepisywania OC z drospirenonem?

Dwa duże badania prospektywne nie potwierdziły częstszego występowania VTE u kobiet stosujących OC z drospirenonem. ^{27, 28} To sugeruje, że ryzyko lub obawy mogą rodzić się częściowo na skutek wniosków wyciągniętych z badań retrospektywnych. Na przykład lekarze mogą częściej przepisywać pigułkę z drospirenonem kobietom obciążonym większym pierwotnym ryzykiem VTE wynikającym z otyłości lub obecności zespołu policystycznych jajników (policystic ovary syndrome, PCOS) skoro wiadomo, że drospirenon działa korzystnie u kobiet z innymi objawami androgenizacji zależnymi od PCOS (np. nadmierne owłosienie). W wielu badaniach stwierdzających zwiększone ryzyko zakrzepicy nie podano danych o masie ciała lub te dane były niekompletne. ^{25, 26} Ponadto z uwagi na krążące opinie, że przyjmowanie nowych progestagenów może być bardziej ryzykowne, kobiety stosujące drospirenon będą staranniej nadzorowane i w konsekwencji częściej u nich będzie rozpoznawana VTE.

Niestety, przekonanie o zwiększonym ryzyku VTE podczas stosowania progestagenów nowej generacji oraz plastra antykoncepcyjnego spowodowało, że niektóre kobiety zamieniły antykoncepcję hormonalną na mniej skuteczne niehormonalne środki antykoncepcyjne. Jedno jest pewne, niezależnie od składowej progestagenowej czy drogi podania antykoncepcji ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas stosowania jakiejkolwiek antykoncepcji hormonalnej jest nadal znacznie mniejsze niż w okresie ciąży (50-200 przypadków na 100 000 ciężarnych). ²⁹ Należy zachęcać kobiety do stosowania metod, które im odpowiadają. Ważne, aby uwzględniać potrzeby i życzenia danej pacjentki oraz określić, czy pigułka z drospirenonem dostarczy oczekiwanych korzyści pozaantykoncepcyjnych, czego wynikiem będzie poprawne i stałe jej stosowanie. Pacjentce rozpoczynającej jakąkolwiek doustną antykoncepcję należy szczegółowo przedstawić korzyści i ryzyko danego preparatu oraz odnotować ten fakt w dokumentacji.

Pigułki z estradiolem

Pigułka z walerianianem estradiolu i dienogestem jest jedyną zatwierdzoną przez FDA antykoncepcją doustną zawierającą biologicznie aktywny komponent estrogenowy, taki jak endogenny 17β-estradiol. Dane sugerują, że poprawia ona profil krwawień, jest też skuteczna w leczeniu obfitych krwawień miesiączkowych.

Przez dekady składową wszystkich pigułek antykoncepcyjnych był etynyloestradiol. Bez względu na drogę podania etynyloestradiol silnie aktywuje enzymy wątrobowe, nasilając ryzyko zakrzepicy żylnej i tętniczej. ^{30, 31} Wysiłki zmierzające do opracowania OC z naturalnym estradiolem, będącym słabszym estrogenem, trwały od lat 70. ubiegłego wieku, ale tego typu pigułki dawały niezadowalający profil krwawień. ³² Dopiero połączenie walerianianu estradiolu z dienogestem (IV generacja progestagenów) w schemacie czterofazowym rozwiązało ten problem.

Czy istnieje dowód, że tabletki z estradiolem są bezpieczniejsze? Niezbyt duże liczebnie badania wykazały, że OC zawierająca walerianian estradiolu i dienogest ma słabszy wpływ na układ krzepnięcia niż tabletka zawierająca etynyloestradiol i lewonorogestrel. ³³ Badanie z udziałem kobiet po menopauzie udokumentowało również, że walerianian estradiolu miał minimalny wpływa na lipidy i lipoproteiny, natomiast etynyloestradiol zwiększał stężenie triglicerydów w surowicy. ³⁴ Duże badania epidemiologiczne są obecnie w toku, więc musimy przyjąć, że wszystkie tabletki antykoncepcyjne niosą podobne ryzyko. Niezależnie od tego możemy się spodziewać, że na rynku pojawi się więcej pigułek z estradiolem.

Mniejsze dawki etynyloestradiolu

Dla kobiet pragnących przyjmować antykoncepcję hormonalną z możliwie najmniejszą dawką estrogenu opracowano nową pigułkę zawierającą 10 μg etynyloestradiolu. Kompozycja etynyloestradiolu lub etynyloestradiolu z octanem noretyndronu w schemacie 28-dniowym z 4 pigułkami bez progestagenu oraz 2 bez estrogenu zapewnia małą dawkę hormonów stosowaną w OC przez dekady i jej bezpieczeństwo jest potwierdzone. Obserwacja kobiet przyjmujących pigułki z 20 μg etynyloestradiolu wykazała wyższy odsetek nieprawidłowych krwawień niż u stosujących OC z większą dawką estrogenu, co sprawiło, że producenci zaprzestali dalszego zmniejszania dawki etynyloestradiolu. ³⁵ Ten problem został rozwiązany przez połączenie etynyloestradiolu z noretyndronem, pochodną 19-nortestosteronu, która słabo wiąże się z receptorem estrogenowym i w małym stopniu jest metabolizowana do etynyloestradiolu. ³⁶ Chociaż nie są dostępne dane o tej nowej 10-mikrogramowej pigułce, to jej skuteczność opisywana w ulotce dołączonej do opakowania jest porównywalna do innych tabletek antykoncepcyjnych z większą dawką hormonu. Ponadto ten preparat wiąże się z częstszym brakiem miesiączki (32% w pierwszym cyklu i prawie 50% do 13 cyklu), co może odpowiadać wielu kobietom.

Pacjentki często proszą swoich ginekologów o przepisanie pigułek z najmniejszą dawką hormonów, ponieważ uważają, że mniejsze dawki są bezpieczniejsze. Czy zatem możemy przyjąć, że pigułka z 10 μg etynyloestradiolu spełnia te oczekiwania? Jak w przypadku innych pigułek z estradiolem, nie są dostępne żadne duże badania epidemiologiczne rozstrzygające tę kwestię. Ponadto nie ma dowodów wskazujących, że pigułki z 20 μg są bezpieczniejsze niż z 30 μg. ³⁸ Jak już wspomniano, etynyloestradiol jest silnym aktywatorem enzymów wątrobowych, a efekt metaboliczny i hemostatyczny wydaje się niezależny od dawki. Nawet antykoncepcyjny krążek dopochwowy uwalniający 15 μg etynyloestradiolu na dobę nie odznacza się słabszym efektem wątrobowym pomimo eliminacji efektu pierwszego przejścia. ³⁹

Chociaż pigułka dziesięciomikrogramowa jest dobrym rozwiązaniem dla kobiet zgłaszających estrogenozależne objawy niepożądane, takie jak nudności czy tkliwość piersi, nie ma powodu, aby sądzić, że jest ona bezpieczniejsza. Brakuje również danych dotyczących jej skuteczności u otyłych kobiet. Reasumując, należy pamiętać, że ryzyko związane z przyjmowaniem OC jest małe i wszystkie tabletki antykoncepcyjne mają te same przeciwwskazania. Ani nowe, ani stare postaci nigdy nie powinny być przyjmowane przez kobiety obciążone zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy.

Podsumowanie

Decydując o wyborze preparatu antykoncepcyjnego, należy uwzględniać potrzeby i oczekiwania pacjentki dotyczące wzorca miesiączkowania i leczenia objawów miesiączkowych. Dane z piśmiennictwa również mają znaczenie, chociaż niestety brakuje badań bezpośrednio porównujących nowe preparaty ze starymi. Ogólnie ryzyko bezwzględne związane ze stosowaniem OC jest jednak małe. Częstość żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej pozostającej w związku z którąkolwiek pigułką, bez względu na rodzaj progestagenu, jest znacząco mniejsza niż częstość wystąpienia VTE w czasie ciąży. Co więcej, ryzyko zakrzepicy jest największe w pierwszym roku stosowania pigułek. ⁴⁰ Najbezpieczniejsza zatem pigułka to taka, którą pacjentka będzie regularnie przyjmować i z której będzie na tyle zadowolona, że nie odstawi jej po kilku pierwszych cyklach. Taka pigułka uchroni kobietę przed ciążą, a kontynuowanie metody zminimalizuje ryzyko VTE.

Jeśli pacjentka wskazuje konkretny preparat, o którym dowiedziała się z internetu lub reklam w czasopismach, czy słyszała, że jej przyjaciółka lub siostra go stosują, jest to okazja do omówienia różnic w działaniu poszczególnych pigułek. Przybywa dowodów sugerujących, że schemat z krótszym lub wyeliminowanym okresem bez hormonów przynosi korzyści w zakresie skuteczności, cykliczności krwawień i łagodzenia objawów dysmenorrhea. Pozarejestracyjne stosowanie schematu 21/7 w sposób ciągły jest tańszym rozwiązaniem dla niektórych pacjentek, chociaż wiąże się z koniecznością zakupu więcej niż jednego opakowania miesięcznie. Progestageny czwartej generacji mogą być korzystne u niektórych kobiet, ale ich stosowanie oznacza wyższe koszty dla pacjentki.

Najnowszym rodzajem OC jest pigułka zawierająca estradiol, który w mniejszym stopniu niż etynyloestradiol aktywuje enzymy wątrobowe, chociaż jeszcze nie wiadomo, czy przekłada się to na jej większe bezpieczeństwo. Wszystkie tabletki antykoncepcyjne mają takie same przeciwwskazania bez względu na rodzaj estrogenu czy progestagenu.

Przypadek pacjentki M.B.

Wraz z naszą pacjentką przedyskutowaliśmy różne rodzaje pigułek. Zachęciliśmy ją do wyboru przedłużonego lub ciągłego schematu antykoncepcji w celu zwiększenia skuteczności metody oraz zmniejszenia obfitości miesiączek. Pacjentka interesowała się nową pigułką z walerianianem estradiolu i dienogestem, ponieważ badania dowodzą jej skuteczności w nadmiernie obfitym miesiączkowaniu. Odpowiadała jej również idea „naturalnego” estrogenu, chociaż została poinformowana, że nie oznacza to mniejszego ryzyka zakrzepicy czy innych objawów niepożądanych. Zwróciliśmy jej uwagę, jak ważne jest regularne przyjmowanie tabletek z uwagi na skomplikowany schemat postępowania w przypadku zapomnienia pigułki z preparatu czterofazowego. Upewniliśmy się również, że pacjentka jest skłonna zapłacić więcej za te nowe pigułki. Pacjentka opuściła gabinet z receptą na tabletki, które w jej przekonaniu zapewnią skuteczną antykoncepcję oraz optymalne leczenie objawów miesiączkowych. Pół roku później pacjentka potwierdziła swoje zadowolenie z wybranej metody antykoncepcji.

Kluczowe zagadnienia

• Niektórzy lekarze niechętnie przepisują nowe preparaty antykoncepcyjne, mając wątpliwości, co do ich skuteczności i bezpieczeństwa.

• Przedłużone dawkowanie odnosi się do 28-dniowego cyklu ze skróconą liczbą dni bez hormonów.

• Przedłużony lub ciągły schemat przyjmowania pigułki może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia nieplanowanych krwawień.

• Przedłużony schemat dawkowania charakteryzuje mniejszy odsetek niepowodzenia w porównaniu ze schematem tradycyjnym.

• Preparaty antykoncepcyjne z progestagenami IV generacji łagodzą trądzik oraz objawy wynikające z retencji wody.

• Chociaż niektóre pigułki z drospirenonem i etynyloestradiolem zawierają kwas foliowy, nie udowodniono jeszcze, że mogą one zapobiegać powstawaniu wad cewy nerwowej w przyszłych ciążach.

• U kobiet przyjmujących pigułkę z dienogestem i walerianianem estradiolu znacznie rzadziej występowały krwawienia z odstawienia.

• Trwają badania nad zastosowaniem progestagenu o nazwie nestoron w antykoncepcyjnym krążku dopochwowym.

Contemporary OB/GYN, Vol. 57, No. 2, February 2012, p. 43. Oral contraceptives. What you need to know about the latest formulations.