Choroby endokrynologiczne utrudniające zajście w ciążę. Część 2

niekorzystny wpływ na płodność zdefiniowano w ostatnich latach. W drugiej części tego artykułu skoncentrowaliśmy się na zaburzeniach endokrynologicznych, będących przyczyną zaburzeń prokreacyjnych.

Zaburzenia hormonalne

Niedobór witaminy D

Rosnąca liczba dowodów wynikających zarówno z badań klinicznych, jak i badań na modelach zwierzęcych wskazuje na plejotropowe działanie witaminy D₃ w organizmie człowieka, jak również jednoznacznie na powszechny niedobór tej witaminy w populacji. Obserwacje z ostatnich lat wykazały związek między niedoborem witaminy D₃ a zaburzeniami płodności, rozrodu i powikłaniami położniczymi. Badania na modelach zwierzęcych pozwoliły na ustalenie fenotypu samic szczurzych pozbawionych genu dla receptora dla witaminy D₃, którego brak skutkował poważnymi defektami rozwojowymi narządu rodnego, upośledzeniem funkcji jajnika (zahamowanie folikulogenezy, brak ciałka żółtego) oraz znacznym zmniejszeniem odsetka ciąż, liczby i masy ciała potomstwa w miocie. ^{1, 2} Podobny fenotyp wykazywały samice szczurów pozbawione genu dla 1α-hydroksylazy, w tym przypadku podawanie zwierzętom diety bogatej w wapń powodowało jednak ustąpienie zaburzeń. ³ Wydaje się zatem, że wpływ witaminy D₃ na funkcje rozrodcze nie sprowadza się jedynie do regulacji metabolizmu wapnia, ale może też mieć charakter bezpośredniego oddziaływania na genom – szacuje się, że witamina D₃ reguluje ekspresję około 3000 genów.

Badania eksperymentalne potwierdziły ekspresję receptora dla witaminy D₃ w tkankach wszystkich narządów rozrodczych kobiety: jajnika, endometrium, nabłonka jajowodów, doczesnej i łożyska, a także obecność tego receptora w obrębie przysadki. ⁴ Dostępne dane wskazują na istotny wpływ immunomodulujących właściwości witaminy D₃ na podjęcie i stabilizację funkcji jednostki płodowo-łożyskowej. ⁵

W hodowlach komórek syncytiotrofoblastu wykryto enzymy kluczowe dla metabolizmu witaminy D₃, dzięki którym doczesna i łożysko stają się autonomicznym źródłem witaminy D₃ w ustroju ciężarnej. Co więcej, hormony łożyskowe, takie jak białko podobne do parathormonu (PRTrP), laktogen łożyskowy oraz prolaktyna, indukują aktywność nerkowej 1α-hydroksylazy, nasilając syntezę aktywnego metabolitu witaminy D₃. ⁶ W obrębie jajnika witamina ta stymuluje steroidogenezę jajnikową i reguluje ekspresję hormonu antymüllerowskiego (AMH) w komórkach warstwy ziarnistej jajnika. ^{1, 7}

Pojedyncze badania obserwacyjne wykazały znamiennie mniejszą skuteczność w indukcji owulacji u kobiet z PCOS leczonych z powodu bezpłodności: stężenia witaminy D₃ w zakresie definiowanym jako niedobór wiązały się zarówno z niższym odsetkiem owulacji, jak i uzyskanych ciąż. ⁸ Dostępna w piśmiennictwie metaanaliza dotycząca skuteczności procedury IVF/ICSI (mierzonej jako odsetek ciąż biochemicznych i żywych urodzeń) w zależności od stężenia witaminy D₃ w płynie pęcherzykowym w populacji 353 kobiet wykazała nieznamienne statystycznie zwiększenie odsetka ciąż u pacjentek z prawidłowymi stężeniami witaminy D₃, przy czym uzyskane wyniki różniły się w zależności od badanej grupy etnicznej. Co istotne, wszystkie analizowane badania wykazały silną i wysoce znamienną korelację między stężeniami witaminy D₃ w płynie pęcherzykowym i w surowicy. Pozwala to traktować łatwe do uzyskania pomiary krwi obwodowej pacjentki jako wiarygodny wykładnik zastępczy zaopatrzenia w witaminę D₃ na poziomie swoistym narządowo.

Ograniczona przydatność badania stężenia witaminy D₃ jako ewentualnego predyktora sukcesu położniczego u pacjentek kwalifikowanych do procedur wspomaganego rozrodu spowodowana jest nie tylko małą liczbą dostępnych badań, ale również heterogennością populacji docelowej, przy czym wiele z uznanych czynników wpływających niekorzystnie na wynik położniczy w tej grupie kobiet również ma związek z metabolizmem witaminy D₃ (szczególnie otyłość).

Dostępne publikacje przyjmują różne wartości jako definicję niedoboru witaminy D₃. Brakuje również wyników badań randomizowanych, które zweryfikowałyby skuteczność suplementacji witaminą D₃ w populacji kobiet kwalifikowanych do procedur wspomaganego rozrodu i wskazały dawkę dobową optymalną dla tych pacjentek. ⁹

Pojawia się coraz więcej obserwacji dotyczących związku witaminy D₃ z powikłaniami położniczymi. Dobrze udokumentowany jest związek między niedoborem tej witaminy a powikłaniami nadciśnieniowymi w czasie ciąży – szczególnie stanem przedrzucawkowym. Dostępne dane wskazują na kilkakrotnie większe ryzyko wystąpienia tego powikłania w grupie kobiet, u których stwierdzono stężenie witaminy D₃ poniżej 20 j.m./ml. ^{10, 11} Wykazano również, że stężenie witaminy D₃ przed 22 tygodniem ciąży jest niezależnym predyktorem wystąpienia stanu przedrzucawkowego. ¹⁰ Nie potwierdzono jednak takiej zależności, badając stężenie witaminy D₃ we wczesnej ciąży. ¹² Podobny związek zaobserwowano między stężeniem tej witaminy a wystąpieniem izolowanego nadciśnienia tętniczego w czasie ciąży. ¹³

Co istotne, zapobiegawczy wpływ suplementacji witaminą D₃ wykazano w badaniu klinicznym, w którym potwierdzono w populacji ponad 23 000 ciężarnych w Norwegii, że podawanie 400-600 jednostek witaminy D₃ dziennie zredukowało o prawie jedną trzecią ryzyko rozwinięcia przez ciężarne stanu przedrzucawkowego. ¹⁴ Autorzy podkreślają jednak, że ten korzystny wynik mógł być także skutkiem dużego spożycia kwasów omega-3 w diecie bogatej w ryby, charakterystycznej dla krajów skandynawskich. Do podobnych wniosków doszli autorzy komentujący w latach 90. ubiegłego wieku wyniki jednego z pionierskich programów badających wpływ suplementacji witaminami, minerałami i olejem z halibuta w populacji ciężarnych w Londynie w latach 30. XX wieku. W badaniu tym również uzyskano spektakularną redukcję występowania stanu przedrzucawkowego – efekt, którego nie udało się odtworzyć w późniejszych badaniach. Tutaj także nie można wykluczyć, że skuteczność suplementacji była uwarunkowana zwiększoną podażą kwasów tłuszczowych omega-3 w oleju rybim. ¹⁵

Biorąc pod uwagę powszechnie uznawane przeciwzapalne i immunomodulujące działanie witaminy D₃, zwraca się również obecnie uwagę na możliwy udział niedoboru tej witaminy w patomechanizmie porodu przedwczesnego. Na modelach eksperymentalnych wykazano hamujący wpływ tego związku na syntezę powszechnie znanych markerów stanu zapalnego korelujących dodatnio z ryzykiem porodu przedwczesnego: IL1, IL6, TNFα. ¹⁶ Innym mechanizmem korzystnego oddziaływania witaminy D₃ miałby być jej powszechnie znany wpływ na metabolizm wewnątrzkomórkowy wapnia, a przez to – na pobudliwość skurczową błony mięśniowej macicy. Obserwacje te nie znalazły jak dotąd potwierdzenia w badaniach klinicznych. Retrospektywne badanie obserwacyjne dokumentacji szpitala Magee-Womens Hospital w Pittsburgu dotyczącej ponad 82 000 porodów z ciąż pojedynczych, wykazało jednak sezonową zmienność w częstości występowania spontanicznego porodu przedwczesnego, w zależności od pory roku, w której nastąpiło poczęcie: najniższy odsetek porodów przedwczesnych obserwowano wśród ciężarnych, u których do poczęcia doszło późnym latem i wczesną jesienią, podczas gdy wśród ciężarnych, u których poczęcie nastąpiło w miesiącach wczesnowiosennych, odsetek ten był znamiennie wyższy. Zdaniem autorów dowodziłoby to pośrednio wpływu ekspozycji na światło słoneczne – a więc syntezy skórnej witaminy D₃ – na długość trwania ciąży. ¹⁷

Wczesne badania wykazały nadekspresję receptora dla witaminy D₃ oraz 1α-hydroksylazy w obrębie zmian w miednicy mniejszej u pacjentek z endometriozą. ¹⁸ Późniejsze komentarze i dyskusje nad wynikami badania wykazały jednak jego niedoskonałości metodologiczne: do grupy kontrolnej włączono bowiem pacjentki z takimi schorzeniami, jak mięśniaki macicy czy niepłodność o niewyjaśnionej przyczynie, o których wiadomo obecnie, że są związane z małymi stężeniami witaminy D₃ w surowicy. ⁹ Nowsze badania wykazały zależność odwrotną: zaobserwowano zmniejszenie ryzyka endometriozy w grupie kobiet z większym stężeniem witaminy D₃ w porównaniu z pacjentkami z najniższymi wartościami witaminy D₃ o 25%. ¹⁹ Co więcej, w badaniu na modelu zwierzęcym wykazano, że terapia witaminą D₃ lub agonistą receptora dla witaminy D₃ hamowała rozwój zmian wszczepionych w jamę otrzewnową. ²⁰

Należy podkreślić, że większość dostępnych danych wskazujących na związek między metabolizmem witaminy D₃ z patologią rozrodu u ludzi pochodzi z badań obserwacyjnych. Mimo obiecujących wyników badań na modelach zwierzęcych i badań eksperymentalnych na liniach komórkowych brakuje jak dotąd wyników badań randomizowanych, które oceniałyby wpływ interwencji terapeutycznej w formie suplementacji określoną dawką witaminy D₃ na wybrane powikłania rozrodu – wyjątkiem pozostaje dobrze udokumentowany wpływ podawania witaminy D₃ na zmniejszenie ryzyka wystąpienia stanu przedrzucawkowego. Wydaje się jednak, że dostępne dane z badań obserwacyjnych uzasadniają suplementację większymi niż dotychczas dawkami, zwłaszcza w populacji kobiet planujących ciążę i ciężarnych, a dane wskazujące na globalny niedobór tej witaminy uzasadniają upowszechnienie diagnostyki w kierunku jej niedoboru. Zalecane dawki suplementacyjne i terapeutyczne dla populacji polskiej przedstawiają rekomendacje z 2013 roku. ²¹

Choroby tarczycy

Schorzenia tarczycy są endokrynopatiami często spotykanymi w populacji ogólnej; według dostępnych danych populacyjnego badania NHANES III niedoczynność tarczycy występuje u około 4,6% populacji (u 0,3% – niedoczynność jawna klinicznie, u 4,3% – niedoczynność subkliniczna), natomiast nadczynność tarczycy rozpoznano u 1,3% badanych (u 0,5% – nadczynność jawna, a u 0,7% – nadczynność subkliniczna). ²² Związek chorób tarczycy z zaburzeniami rozrodu jest powszechnie znany – zarówno nadczynność, jak i niedoczynność tarczycy wiążą się z zaburzeniami czynności jajników, nieregularnymi miesiączkami, obniżoną płodnością i większym odsetkiem poronień. ²³ Od dawna udokumentowany jest również niekorzystny wpływ nawet nieznacznych zaburzeń funkcji tarczycy na wyniki położnicze, stąd konieczność zapewnienia ciężarnej poradnictwa i profilaktyki w tym zakresie. ²⁴ .

Najczęstszą przyczyną dysfunkcji tarczycy u kobiet w wieku rozrodczym są procesy autoimmunologiczne. Przeciwciała przeciwko peroksydazie (aTPO) stwierdza się u 8-14% kobiet w wieku reprodukcyjnym, przy czym u większości badanych występowały one w warunkach eutyreozy. Co istotne, badania ostatnich lat wykazały, że izolowana obecność tych przeciwciał w warunkach prawidłowej funkcji tarczycy wiąże się z pogorszeniem płodności, poronieniami i powikłaniami położniczymi. Metaanaliza uwzględniająca dane z 38 publikacji (całkowita populacja pacjentek wynosiła od 1679 do ponad 25 000, w zależności od analizowanego powikłania) wykazała znamienne zwiększenie ryzyka niewyjaśnionej niepłodności (iloraz szans [OR] 1,47), poronienia samoistnego (OR 3,73) i nawracających poronień (OR 2,26) u kobiet z tymi przeciwciałami. ²⁵ Dane pochodzące od niewielkiej populacji leczonych technikami wspomaganego rozrodu wskazują też u tych pacjentek na nawrotowy defekt implantacji zarodka, gorsze wskaźniki zapłodnień i większy odsetek zarodków o nieprawidłowej budowie. ²⁶ Mechanizmy tego zjawiska nie są w pełni poznane, nie istnieje też jak na razie swoista terapia tej dysfunkcji immunologicznej. Wykazano również obecność aTPO w płynie pęcherzykowym pozyskanym podczas pobierania oocytów od kobiet, u których stwierdzono te przeciwciała w surowicy. ²⁶ Nie wykazano dotąd jednak związku tych obserwacji z zaburzeniami klinicznymi.

Dane z badań eksperymentalnych i badań na modelach zwierzęcych wskazują też na wielokierunkowy związek hormonów tarczycy z funkcją układu rozrodczego, płodnością i patologią wczesnej ciąży. Ekspresję receptorów dla hormonów tarczycy, transporterów hormonów tarczycy i dejodynaz stwierdzono w obrębie jajnika, endometrium, łożyska i zarodka w stadium przedimplantacyjnym. Wykazano również, że trójjodotyronina wzmaga proliferacyjne oddziaływanie hormonu folikulotropowego (FSH) względem komórek warstwy ziarnistej i pośrednio (przez oddziaływanie na szlak kinaz PI3K/Akt) hamuje ich apoptozę, wpływając w ten sposób na mechanizm owulacji. ²⁷ Dane obserwacyjne dotyczące populacji leczonych z powodu niepłodności wskazują, że zaburzenia funkcji tarczycy stwierdza się częściej w przypadkach zaburzeń folikulogenezy, gorszych wskaźników ciąż po procedurze IVF i częstszego otrzymywania zarodków o nieprawidłowej budowie. ²⁸ Nie wykazano jak dotąd bezpośredniego wpływu hormonów tarczycy na implantację, jednak coraz większa liczba danych z badań eksperymentalnych na hodowlach komórkowych potwierdza stymulujący wpływ TSH i hormonów tarczycy zarówno na ekspresję czynników ułatwiających implantację przez endometrium w drugiej fazie cyklu, jak i na wczesne stadia rozwojowe trofoblastu. ^{29, 30, 31}

Ostatnie lata przyniosły również metaanalizy porządkujące dostępne dane na temat klinicznego wpływu terapii schorzeń tarczycy na płodność i wyniki położnicze, wskazując także na utrzymujące się luki w medycynie opartej na dowodach (EBM) w tym zakresie. Autorzy opracowania dotyczącego wpływu terapii nadczynności tarczycy na wyniki położnicze stwierdzili, że brakuje w dostępnym piśmiennictwie opisów prawidłowo skonstruowanych badań porównujących skuteczność i wpływ na ciążę powszechnie stosowanych leków przeciwtarczycowych, co uniemożliwia sformułowanie rekomendacji opartych na dowodach. ³² Autorzy potwierdzają preferencyjne zastosowanie propylotiouracylu (PTU) w pierwszym trymestrze ciąży ze względu niewielką teratogenność leku, ale wskazują na celowość zmiany preparatu na tiamazol w II i III trymestrze ciąży ze względu na doniesienia o hepatotoksyczności PTU – takie podejście prezentują również obowiązujące w tym zakresie rekomendacje Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego. ³³

Metaanaliza dotycząca interwencji terapeutycznych w populacji kobiet z subkliniczną niedoczynnością i przeciwciałami tarczycy przed ciążą i w trakcie ciąży objęła cztery badania randomizowane dotyczące łącznie 362 pacjentek. Jej wyniki wskazały na nieznamienny statystycznie trend do zmniejszenia odsetka poronień, nadciśnienia indukowanego ciążą i przedwczesnego oddzielenia łożyska w grupie pacjentek leczonych lewotyroksyną, dane te w metaanalizie uzyskano jednak na podstawie jednego badania, w populacji 115 pacjentek. Nie wykazano natomiast, aby w tej populacji terapia preparatem selenu wpływała znamiennie na wyniki położnicze czy powikłania wczesnej ciąży. ³⁴ Wykazano natomiast znamienną poprawę wyników leczenia lewotyroksyną pacjentek z subkliniczną niedoczynnością tarczycy poddawanych procedurom wspomaganego rozrodu: w populacji tej wykazano znamiennie wyższy odsetek zapłodnionych oocytów i implantacji oraz znamiennie mniejsze ryzyko poronienia (ryzyko względne [RR] wynosiło 0,45 w porównaniu z pacjentkami nieleczonymi). ³⁵

Hiperprolaktynemia

Hiperprolaktynemia stanowi jedną z częstszych przyczyn niepłodności – na podstawie dostępnych danych szacuje się, że występuje nawet u 30% kobiet szukających porady lekarskiej z powodu niemożności zajścia w ciążę. ³⁶ Wiodącymi objawami towarzyszącymi tej endokrynopatii są zaburzenia miesiączkowania – zwłaszcza brak miesiączek oraz mlekotok. Hiperprolaktynemia niekorzystnie wpływa na płodność przez supresję wydzielania GnRH, a w konsekwencji – zmniejszenie częstości i amplitudy pulsów hormonu luteinizującego (LH), aczkolwiek nowe dane z badań na modelu mysim wskazują na wpływ hiperprolaktynemii na jeszcze wyższe piętro w regulacji rozrodu, a mianowicie na aktywność neuronów jądra łukowatego i nadkomorowego uwalniających kispeptynę – białko stymulujące uwalnianie gonadoliberyny (GnRH). ^{37, 38} Hiperprolaktynemia znosi także dodatnie sprzężenie między stężeniami estrogenów i uwalnianiem gonadotropin, charakterystyczne dla środkowej fazy cyklu i niezbędne dla wystąpienia owulacji. Wykazano również bezpośredni wpływ prolaktyny (PRL) na enzymy steroidogenezy jajnikowej: aromatazę i dehydrogenazę 3β-hydroksysteroidową (3β-HSD). Prolaktyna hamuje jajnikową syntezę estrogenów przez hamowanie aktywności aromatazy, natomiast jej wpływ na 3β-HSD – enzym kluczowy dla syntezy progesteronu – jest zależny od stężenia hormonu: w stężeniach fizjologicznych PRL indukuje ekspresję enzymu, stymulując syntezę progesteronu, natomiast w stężeniach suprafizjologicznych – hamuje ekspresję enzymu, a przez to zmniejsza syntezę progesteronu. ³⁹ Skutkiem tego staje się najpierw skrócenie fazy lutealnej – uważane często za pierwszy objaw hiperprolaktynemii – a następnie trwały brak miesiączki w mechanizmie hipogonadyzmu hipogonadotropowego.

Przyczyny hiperprolaktynemii są zróżnicowane, od nadmiernej stymulacji przez bodźce fizjologiczne, np. stres (tzw. hiperprolaktynemia czynnościowa), przez hiperprolaktynemię polekową, wtórną do guzów podwzgórza i rzadkich schorzeń przysadki, chorób nerek, wątroby czy też tarczycy, czy wreszcie – najistotniejszą z punktu widzenia diagnostyki i leczenia – hiperprolaktynemię wywołaną gruczolakiem przysadki wywodzącym się z komórek laktotropowych, stwierdzanym nawet u 70% pacjentek z hiperprolaktynemią. Celem leczenia jest normalizacja stężenia PRL, a przynajmniej – redukcja stężeń do poziomu umożliwiającego ponowne podjęcie funkcji przez układ rozrodczy, przywrócenie płodności i w sytuacjach tego wymagających – zmniejszenie masy guza. Podstawą leczenia jest farmakoterapia za pomocą agonistów dopaminy, która normalizuje objawy u około 90% leczonych. Mimo jednak tak wysokiej skuteczności objawowej farmakoterapii nadal obserwuje się niekorzystny wpływ tej endokrynopatii na rozród: w badaniu prospektywnym obejmującym 271 pacjentek leczonych z powodu hiperprolaktynemii w Karolinska Institutet stwierdzono znamiennie bardziej zaawansowany wiek w momencie zajścia w ciążę oraz znamiennie większe ryzyko niskiej dzietności w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną (OR dla posiadania trójki lub więcej dzieci wynosił 0,31). ⁴⁰ Starsze badania podają 80% wskaźnik ciąż, jeżeli hiperprolaktynemia była izolowaną przyczyną niepłodności. ⁴¹

Lekiem pierwszego rzutu u kobiet, które planują ciążę, pozostaje bromokryptyna ze względu na najlepiej poznany profil bezpieczeństwa w przypadku krótkotrwałej ekspozycji płodu na lek. Lek ten przechodzi przez łożysko, dostępne w piśmiennictwie dane dotyczące ponad 6000 ciąż, w których na początkowym etapie płód był eksponowany na bromokryptynę, nie wskazują jednak na niekorzystny wpływ leku na embriogenezę, rozwój potomstwa po urodzeniu czy na zwiększenie liczby powikłań położniczych. ⁴⁰ Dostępne w piśmiennictwie dane dotyczące około 100 ciąż, w których kontynuowano leczenie bromokryptyną, również nie opisywały u potomstwa nieprawidłowości, które można by było przypisać działaniu leku. ⁴² Kabergolina – agonista dopaminy nowszej generacji – jest powszechnie stosowana, zwłaszcza u pacjentek nietolerujących bromokryptyny lub na nią opornych.

Wykazano znamiennie wyższy odsetek owulacyjnych cykli lub ciąż w trakcie leczenia kabergoliną w porównaniu z bromokryptyną (72 vs 52%). ⁴³ Dane dotyczące ciężarnych stosujących ten preparat dotyczą jednak dużo mniejszej liczby badanych (około 900 przypadków z krótkotrwałą ekspozycją we wczesnej ciąży). One również nie wskazują na zwiększone ryzyko poronień ani porodów przedwczesnych, a odsetek wad wrodzonych był porównywalny z populacją kobiet nieleczonych. ⁴² Z kolei chinagolid jest niewskazany u kobiet, dla których celem leczenia jest przywrócenie płodności i ciąża – dane dotyczące ciąż, w których doszło do krótkotrwałej ekspozycji na lek, wskazują na zwiększony odsetek poronień i wad płodu (odpowiednio: 24 i 9 przypadków spośród 179 ciąż). ⁴³ Zalecanym obecnie postępowaniem w przypadku kobiet planujących ciążę jest farmakoterapia bromokryptyną i odstawienie leku po potwierdzeniu ciąży. ⁴⁴

Inne hormonalnie czynne gruczolaki przysadki

Akromegalia

Szacuje się, że u 50% kobiet chorujących na akromegalię występują zaburzenia miesiączkowania i obniżona jest płodność. ⁴⁵ Wśród przyczyn tego stanu wymienia się m.in. wtórny hipogonadyzm hipogonadotropowy spowodowany mechanicznym zniszczeniem przysadkowych gonadotropów przez rosnący gruczolak przysadki (obserwowany u 57% pacjentek), częste współistnienie hiperprolaktynemii (30-40% przypadków akromegalii) wskutek mechanicznego ucisku struktur lejka przysadki lub mieszanego charakteru gruczolaka, hiperandrogenemię oraz powszechnie współistniejący z akromegalią fenotyp policystycznych jajników. ⁴⁶ Zaburzenia w obrębie jajnika mogą być zarówno skutkiem bezpośredniego oddziaływania insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF1) na jajnik, jak i wtórne do hiperinsulinemii i insulinooporności. ⁴⁷

Opublikowane w ostatnich latach opisy serii przypadków ciąż u pacjentek z akromegalią wskazują, że u większości z nich choroba miała stabilny przebieg mimo wstrzymania leczenia na czas ciąży. ⁴⁸ W analizie kohorty 106 ciąż stwierdzono, że w ponad 80% przypadków przebieg ciąży był wolny od dodatkowych powikłań położniczych, w ciążach powikłanych obserwowano przede wszystkim cukrzycę ciążową, nadciśnienie ciążowe lub stan przedrzucawkowy, przy czym najczęściej dotyczyły one pacjentek, u których choroba podstawowa miała w czasie ciąży niestabilny charakter. ⁴⁹ Podobne obserwacje przyniosły opisy mniejszych populacji ciężarnych. ⁵⁰ Aktualne rekomendacje zalecają kontynuację farmakoterapii analogami somatostatyny lub antagonistą hormonu wzrostu do momentu potwierdzenia ciąży, a następnie wstrzymanie leczenia. ⁴⁴ Dostępne doniesienia na temat tych form terapii, choć uzyskane z niewielkich populacji, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad płodu lub innych powikłań położniczych, obserwowano jednak zwiększony odsetek noworodków o masie ciała zbyt małej w stosunku do wieku ciążowego w niewielkiej grupie 21 ciężarnych leczonych długo działającymi analogami somatostatyny. ⁴⁹

Choroba Cushinga

Zaburzenia miesiączkowania i obniżona płodność w mechanizmie przewlekłego braku owulacji to powikłanie stwierdzane nawet u 80% pacjentek z chorobą Cushinga. Podobnie jak w przypadku akromegalii przyczyny są złożone. Postuluje się tutaj szczególnie wpływ przewlekłej hiperkortyzolemii, choć nie bez znaczenia pozostaje hiperandrogenemia w połączeniu z otyłością i insulinoopornością. Przewlekły nadmiar androgenów oznacza nadmiar substratu metabolizowanego przez tkankę tłuszczową do estrogenów, które w nieprawidłowy acykliczny sposób działają na podwzgórzowy generator pulsów. Dostępne dane z badań na naczelnych i obserwacje kliniczne wskazują jednak na decydujący wpływ przewlekłej ekspozycji podwzgórza, przysadki i jajnika na nadmiar kortyzolu. Mimo że metabolicznie pacjentki z chorobą Cushinga wykazują znaczne podobieństwo fenotypowe z pacjentkami z zespołem policystycznych jajników (otyłość, zaburzenia miesiączkowania, małe stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe [SHBG], hiperandrogenemia, hirsutyzm, nadmierna odpowiedź na stymulację GnRH), analiza mikrostruktury jajnika takich pacjentek, przedstawiona wiele lat temu, wykazała objawy niedoboru gonadotropin: zmniejszenie liczby pęcherzyków pierwotnych, brak przerostu podścieliska, brak cech luteinizacji, nasilone włóknienie i tendencję do zmniejszenia objętości narządu. ⁵¹ Późniejsze badania obserwacyjne pacjentek z chorobą Cushinga wykazały stężenia gonadotropin nieadekwatnie małe w porównaniu z obserwowanym stężeniem estrogenów, co – zdaniem autorów – wskazuje na hipogonadyzm hipogonadotropowy jako główny czynnik sprawczy zaburzeń miesiączkowania w tej grupie pacjentek. ⁵²

Przewlekła hiperkortyzolemia jest możliwym czynnikiem sprawczym na poziomie podwzgórza, ponieważ wykazano ekspresję receptora dla glikokortykosteroidów w obrębie neuronów wydzielających GnRH, ale może też supresyjnie oddziaływać bezpośrednio na jajnik, ponieważ obecność tych receptorów wykazano również w obrębie komórek warstwy ziarnistej. ⁵³ Ponieważ jednak u znacznego odsetka kobiet z chorobą/zespołem Cushinga rozwija się również zespół policystycznych jajników, można przypuszczać, że obwodowy i centralny wpływ przewlekłej hiperkortyzolemii może być uwarunkowany stężeniem kortyzolu: u pacjentek z umiarkowaną hiperkortyzolemią może zostać zachowany wpływ gonadotropin na jajnik i u tych chorych rozwinie się PCOS, podczas gdy w przypadku ekspozycji na duże stężenia kortyzolu będzie dominował obraz hipogonadyzmu hipogonadotropowego. ⁵⁴

Dostępne w piśmiennictwie dane dotyczące przebiegu ciąż powikłanych chorobą/zespołem Cushinga (136 przypadków u 122 kobiet) wskazują na znacznie wyższy odsetek poważnych powikłań matczynych i płodowych: mniej więcej połowa ciąż kończy się przedwcześnie, w dwóch trzecich przypadków rozwija się nadciśnienie tętnicze, w jednej czwartej obserwuje się cukrzycę, w 15% – stan przedrzucawkowy, u 5% ciężarnych stwierdzono osteoporozę i złamania osteoporotyczne, u 3% rozwinęła się niewydolność krążenia. Również znamiennie częstsze były obumarcia wewnątrzmaciczne płodów, poronienia i wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu. ⁵⁵

Wrodzony przerost nadnerczy

Mianem wrodzonego przerostu nadnerczy (CAH) określa się grupę chorób spowodowanych defektami enzymów szlaku steroidogenezy nadnerczowej, dziedziczonych autosomalnie recesywnie. Defekt enzymatyczny powoduje zahamowanie syntezy kortyzolu i aldosteronu, co – na skutek braku hamowania zwrotnego – stymuluje oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, powodując przerost nadnerczy i nadmierną syntezę androgenów nadnerczowych. Ich szlak enzymatyczny pozostaje funkcjonalny, co powoduje kumulację produktów pośrednich szlaku syntezy, które nie ulegają dalszym przemianom na skutek braku aktywnego enzymu. Choroba najczęściej (95% przypadków) jest powodowana przez niedobór 21-hydroksylazy, na skutek mutacji w obrębie genu CYP21A2.

Obraz kliniczny schorzenia zależy od rodzaju mutacji, która warunkuje skalę niedoboru enzymu: od zagrażającej życiu noworodka postaci klasycznej z utratą soli, w której aktywność enzymu jest szczątkowa i zahamowana jest zarówno synteza glikokortykosterydów, jak i aldosteronu, przez postać klasyczną wirylizującą, w której zachowana jest częściowa aktywność enzymu i synteza mineralokortykosteroidów, po postać nieklasyczną CAH (NCCAH), w której aktywność enzymu jest nieznacznie upośledzona – ta postać przebiega bez niebezpiecznego dla życia niedoboru gliko- i mineralokortykosteroidów nadnerczowych, a zatem nie wymaga suplementacji gliko- ani mineralokortykosteroidami ze wskazań życiowych. Ta ostatnia postać może przebiegać bezobjawowo lub ujawniać się w późniejszym dzieciństwie i wczesnej młodości jako przedwczesne adrenarche, trądzik, przyspieszone wzrastanie i dojrzewanie szkieletu lub zespół objawów sugerujących PCOS.

O ile o zagrożeniu życia osoby chorej decyduje niedobór mineralo- i glikokortykosteroidów, o tyle czynnikiem decydującym o zaburzeniach płodności i rozrodu jest nadmiar androgenów, choć szczegółowe mechanizmy oddziaływania nadal są badane. Badania na liniach komórkowych wykazały wpływ przewlekłego nadmiaru androgenów na podwzgórzowy generator pulsów, promujący syntezę LH, co skutkuje wzmożoną syntezą androgenów jajnikowych. Ponadto androgeny działają bezpośrednio na jajnik, m.in. hamując aktywność aromatazy komórek warstwy ziarnistej, co skutkuje hamowaniem wzrastania i dojrzewania pęcherzyków jajnikowych. ⁵⁶

Dla CAH charakterystyczna jest również nadmierna kumulacja progesteronu pochodzenia nadnerczowego – prekursora gliko- i mineralokortykosteroidów, a przewlekły acykliczny nadmiar progesteronu ma silne działanie antykoncepcyjne (analogiczne mechanizmy warunkują skuteczność antykoncepcji opartej na gestagenach) – moduluje aktywność podwzgórzowego generatora pulsów, upośledza perystaltykę jajowodów, zagęszcza śluz szyjkowy i pogarsza receptywność endometrium. ⁵⁶

Osobnym problemem wpływającym na płodność jest PCOS, który u kobiety z wrodzonym przerostem nadnerczy rozwija się wtórnie do nadmiaru LH oddziałującego na jajnik i aktywującego drugie, oprócz nadnerczy, źródło androgenów w ustroju. Ponadto w przypadku płodowej ekspozycji płodu płci żeńskiej z CAH na nadmiar własnych androgenów nadnerczowych może dojść do zaprogramowania podwzgórzowego generatora pulsów w kierunku utrwalonej nadprodukcji LH. ⁵⁷ Wreszcie wykazano w ostatnich latach, że gromadzący się w nadmiarze nadnerczowy progesteron jest metabolizowany w szlaku alternatywnym (z pominięciem klasycznych etapów syntezy – przez androstendion i testosteron) do 17OH-allopregnenolonu (pdiolu), a następnie – do androsteronu i ostatecznie do dihydrotestosteronu (DHT), który jest najsilniejszym androgenem, oddziałującym na skórę i zewnętrzne narządy płciowe. ^{58, 59} Opisane zjawisko stanowi kolejne źródło nadmiaru androgenów w patomechanizmie CAH i przypuszcza się obecnie, że może mieć ono znaczenie dla wirylizacji in utero płodów żeńskich z tym schorzeniem, aczkolwiek intensywne badania w tym zakresie cały czas trwają. ⁶⁰

Prenatalna ekspozycja płodu płci żeńskiej na nadmiar androgenów ma również istotne znaczenie dla późniejszego rozwoju psychoseksualnego i przyczynia się pośrednio do zmniejszonej płodności w tej grupie kobiet. Większość pacjentek z CAH deklaruje żeńską tożsamość i orientację heteroseksualną, choć obserwuje się w tej populacji większy odsetek orientacji homo- i biseksualnej. Ponadto przy zachowanym poczuciu żeńskiej tożsamości prenatalna ekspozycja na nadmiar androgenów moduluje zachowania związane z płcią, takie jak preferowane formy zabaw w dzieciństwie, poziom agresji czy zainteresowania towarzyskie i zawodowe. ⁶¹

Wreszcie kolejnym czynnikiem zmniejszającym płodność w populacji pacjentek z klasyczną formą przerostu nadnerczy są odległe następstwa chirurgii rekonstrukcyjnej zewnętrznych narządów płciowych, która jest konieczna ze względu na znaczną wirylizację noworodków płci żeńskiej, jak również często skomplikowane uwarunkowania natury psychicznej i emocjonalnej, które powodują, że znaczny odsetek kobiet z klasyczną postacią CAH nie stara się o ciążę. Dlatego też pierwsze obserwacje dotyczące płodności pacjentek z tą postacią CAH, które opisywały odsetek ciąż poniżej 10%, wydają się zaniżone. Obecnie, ograniczając analizę problemów rozrodu tylko do kobiet, które starają się zajść w ciążę, obserwuje się wskaźniki ciąż 60-80% dla pacjentek z postacią wirylizującą CAH i do 60% dla pacjentek z postacią z utratą soli. ⁶² Poprawa rokowania jest również związana z wcześniejszą modyfikacją leczenia pod kątem uzyskania ciąży, rozwojem technik chirurgii rekonstrukcyjnej i lepszym przestrzeganiem przez pacjentki zasad terapii.

Osobnym problemem jest nieklasyczna forma CAH, w której dominującym objawem będzie miernego stopnia androgenizacja i problemy z zajściem w ciążę, przy czym to właśnie może być przyczyną zgłoszenia się pacjentki do lekarza. W jednej z najnowszych analiz wykazano NCCAH u 13% pacjentek zgłaszających się w celu przeprowadzenia diagnostyki niepłodności. W tej populacji obserwuje się też znaczne nakładanie się fenotypów NCCAH i PCOS – warto zwrócić uwagę, że pierwsze przypadki nieklasycznej formy wrodzonego przerostu nadnerczy wykryto wśród pacjentek, u których pierwotnie rozpoznano PCOS. Obecne badania wskazują na istnienie NCCAH nawet u 30% pacjentek zgłaszających się do dalszej diagnostyki z powodu hirsutyzmu. Diagnostyka różnicowa powinna być w takich przypadkach prowadzona rutynowo, ponieważ rozpoznanie decyduje o doborze farmakoterapii i rokowaniu dla potomstwa. Rokowanie dotyczące płodności u pacjentek z NCCAH jest dobre – badania analizujące wyniki położnicze 187 ciąż u 85 kobiet wykazały, że 12% pacjentek było konsultowanych z powodu niemożności zajścia w ciążę, skumulowany odsetek ciąż w pierwszym roku starań wynosił 83,5%, z czego 82% zakończyło się urodzeniem żywego dziecka. Autorzy wskazują również, że rozpoznanie niepłodności i niepodjęcie terapii glikokortykosteroidami przed zajściem w ciążę było znamiennym czynnikiem ryzyka poronienia (OR 4,5 dla pacjentek nieleczonych w porównaniu z pacjentkami leczonymi). Nieco odmienne obserwacje przyniosło starsze badanie kohorty ponad 200 ciąż 100 kobiet, porównujące wyniki położnicze z ciąż, w które te pacjentki zaszły, zanim rozpoznano u nich NCCAH i po ustaleniu rozpoznania. ⁶³ W tej populacji wykazano znaczne zmniejszenie odsetka poronień u pacjentek po ustaleniu rozpoznania (25,4 vs 6,2%), chociaż autorzy nie zaobserwowali wpływu steroidoterapii (15,0% w grupie kobiet leczonych vs 13,6% w grupie obserwowanych).

Ze względu na ścisły związek fenotypu chorobowego z genotypem (zależność między nasileniem choroby a określoną mutacją znanego genu) wskazane jest staranne poradnictwo genetyczne dla osób z CAH planujących ciążę. Dane populacyjne szacują występowanie CAH na 1:16 000 osób, a postaci nieklasycznej CAH na 1:600 osób. Istotne jest jednak rozpowszechnione w populacji nosicielstwo mutacji genu CYP21A2; nosicielstwo mutacji odpowiadających za postać klasyczną szacuje się na 1:60, natomiast mutacji stwierdzanych w postaci nieklasycznej od 1:16 do nawet 1:5 w zależności od grupy etnicznej. Ważne, że około 50% osób z nieklasyczną postacią CAH jest nosicielami niemej klinicznie mutacji charakterystycznej dla postaci klasycznej. Oznacza to większe niż populacyjne ryzyko urodzenia dziecka z klasyczną postacią CAH przez kobietę z rozpoznanym NCCAH – zakładając dostępne dane populacyjne, można oczekiwać, że prawdopodobieństwo urodzenia córki z CAH przez kobietę z nieklasyczną postacią CAH wynosi około 1:720 i zależy od tego, czy ojciec dziecka jest nosicielem tej mutacji. ⁶⁴ Te obliczenia potwierdzają badania populacyjne, choć są dostępne dane z piśmiennictwa wskazujące na jeszcze wyższy odsetek noworodków z ciężką postacią wrodzonego przerostu nadnerczy urodzonych w tej grupie kobiet – nawet do 2,5%. ⁶⁵ Również częstość występowania nieklasycznej postaci CAH wśród potomstwa matek z NCCAH jest większa niż obliczenia populacyjne – w cytowanym powyżej badaniu Morana i wsp. sięga nawet 15%. ⁶³ Autorzy cytowanych badań interpretują to zjawisko jako skutek małżeństw krewniaczych lub między członkami grup etnicznych, w których mutacja występuje często (np. Żydzi aszkenazyjscy). Ze względu na rozpowszechnienie nosicielstwa mutacji genu dla 21-hydroksylazy w populacji pojawiają się postulaty badań przesiewowych i genetycznych w kierunku nosicielstwa u pacjentów kwalifikowanych do procedur wspomaganego rozrodu, ponieważ opisano przypadki noworodków z ciężkimi postaciami CAH urodzone z zapłodnienia in vitro gamet własnych lub dawców. ⁶⁶

Dysgenezje gonad – zespół Turnera

Zespól Turnera (ZT) opisywany jest jako całkowity lub częściowy brak jednego chromosomu X i występuje w 1 przypadku na 2200 żywych urodzeń wśród dziewczynek. ⁶⁷ Około 43-49% pacjentek ma klasyczny ZT z monosomią chromosomu X (45,X). Reszta przypadków to mozaicyzm, czyli występowanie więcej niż dwóch linii komórkowych u jednej osoby (kariotyp 45,X/46,XX; 45X/46,XY) (15-23%); izochromosom długiego ramienia chromosomu X (i(Xq) (14%); chromosom pierścieniowy (r(x)) (3-11%); przypadki prawidłowego kariotypu 46,XX, lecz z częściową delecją ramienia chromosomu X (9%). ⁶⁸ Pacjentki z klasycznym ZT charakteryzują się niskim wzrostem, płetwiastą szyją, zaburzeniami sercowo-naczyniowymi oraz nerkowymi, dysgenezją gonad prowadzącą do opóźnienia lub braku dojrzewania płciowego, niepłodności i przedwczesnego wygasania funkcji jajników (POF). ^{69, 70} W klasycznym ZT następuje szybka utrata pęcherzyków primordialnych w jajniku od 18 tygodnia życia płodowego. ⁷⁰ Uważa się, że w przypadku mozaicyzmu pacjentki mają bardziej łagodne zaburzenia fenotypowe niż w przypadku kariotypu 45,X i znacznie częściej rozwój płciowy przebiega u nich prawidłowo, z regularnym miesiączkowaniem oraz z rozwojem pęcherzyków płciowych. ^{68, 71} Z uwagi na towarzyszącą większości przypadków ZT dysgenezję gonad zachowana płodność u pacjentek jest rzadkim zjawiskiem, z szacowanym odsetkiem spontanicznych ciąż na poziomie 2%, a pozostały odsetek ciąż jest wynikiem donacji oocytów, która obecnie jest jedynym możliwym postępowaniem terapeutycznym w tej grupie pacjentek. ⁷² Należy zwrócić uwagę na fakt, że w tej niewielkiej grupie kobiet, u których czynność jajników jest prawidłowa, znacznie częściej dochodzi do POF, dlatego należy zalecić tym kobietom szybkie zachodzenie w ciążę lub rozważenie postępowania mającego na celu zachowanie płodności, obejmujące mrożenie oocytów lub tkanki jajnikowej. ^{70, 73} Takie postępowanie daje pacjentkom, które są zagrożone POF, szansę na poczęcie i posiadanie własnego potomstwa. Należy jednak zwrócić uwagę, że ZT jest potencjalnie dziedziczny, ⁷⁴ oraz że ciąże w tej grupie pacjentek są związane z większym odsetkiem poronień, obumarć, wad wrodzonych i nieprawidłowości chromosomowych. ^{70, 75} Dlatego też pacjentkom z ZT należy zawsze proponować poradnictwo genetyczne i przedimplantacyjną diagnostykę genetyczną zarodków. ⁷⁶ Ponieważ u kobiet z ZT często pojawiają się nadciśnienie, zaburzenia funkcji nerek i wady serca, ⁷² są one znacznie częściej narażone na nadciśnienie ciążowe oraz stan przedrzucawkowy. ⁷⁷ W tej grupie pacjentek opisywane były również zgony spowodowane rozwarstwieniem aorty w trakcie ciąży lub podczas porodu, dlatego konieczne są dokładne badania diagnostyczne podczas planowania ciąży w tej grupie pacjentek. ⁷⁸

Przedwczesne dojrzewanie płciowe

Przedwczesne dojrzewanie, definiowane jako pojawienie się drugorzędowych cech płciowych u dziewczynki przed ukończeniem 8 roku życia, najczęściej wydaje się skutkiem idiopatycznej aktywacji osi podwzgórze-przysadka-jajnik; doniesień dotyczących wpływu tego zaburzenia na późniejszą płodność kobiety jest jednak niewiele. W opublikowanej w zeszłym roku retrospektywnej analizie autorzy dokonali przeglądu odległych wyników leczenia bądź obserwacji ponad 200 pacjentek objętych opieką jednego ośrodka w latach 1975-2005, porównując wpływ zastosowanego leczenia (gestageny stosowane jako standard, zanim analogi GnRH zostały wprowadzone do leczenia w latach 80. XX wieku, analogi GnRH lub obserwacja) na późniejszą płodność leczonych dziewczynek. Autorzy porównali wyniki z grupą kontrolną zdrowych kobiet dobranych pod względem wieku. ⁷⁹ Analizując dane kobiet deklarujących wolę zajścia w ciążę, autorzy stwierdzili porównywalny odsetek samoistnych ciąż u kobiet po jakimkolwiek leczeniu i w zdrowej grupie kontrolnej. Pacjentki, które w dzieciństwie jedynie obserwowano, znamiennie częściej wymagały indukcji owulacji oraz zastosowania metod wspomaganego rozrodu i jedynie u tych pacjentek analiza regresji wykazała znamiennie zwiększone ryzyko niepłodności (OR 3,40). Jeżeli już do ciąży doszło, odsetek powikłań położniczych (autorzy analizowali jedynie odsetek samoistnych poronień i stanów przedrzucawkowych) występujących u pacjentek leczonych lub obserwowanych z powodu przedwczesnego dojrzewania był zbliżony do częstości powikłań w grupie kontrolnej. Jedynym objawem podawanym znamiennie częściej przez wszystkie trzy kategorie pacjentek były kliniczne wykładniki hiperandrogenizmu, przy czym w podgrupie pacjentek bez leczenia hormonalnego znamiennie częściej stwierdzano hiperandrogenizację współwystępującą z nieregularnymi miesiączkami. Ponadto nieregularne miesiączki i objawy nadmiaru androgenów były znamiennie częstszym wskazaniem do stosowania antykoncepcji w grupie kobiet z dodatnim wywiadem w kierunku przedwczesnego dojrzewania, które w momencie badania nie planowały ciąży, w porównaniu z analogicznymi uczestniczkami badania z grupy kontrolnej. Nieliczne dane pochodzące od mniejszych populacji dotyczące odległego wpływu leczenia analogami GnRH na płodność również potwierdzają brak negatywnego wpływu przebytego leczenia na późniejszą rozrodczość. ^{80, 81} Dostępne są jednak także obserwacje dotyczące niewielkich kohort, wskazujące na częstsze występowanie nie tylko hiperandrogenizacji, ale też zespołu policystycznych jajników u dziewcząt z dodatnim wywiadem w kierunku przedwczesnego dojrzewania płciowego po przebytym leczeniu analogami GnRH – około 30% obserwowanych dziewcząt spełniało kryteria PCOS, przy czym autorzy badań nie są zgodni, czy zjawisko to jest wtórne do ewentualnych zaburzeń hormonalnych towarzyszących przedwczesnemu dojrzewaniu płciowemu, czy też należałoby je przypisać zastosowaniu analogów GnRH. ^{82, 83}

Podsumowanie

Doniesienia ostatnich lat wskazują na fakt, że zwiększająca się liczba patologii – często subklinicznych i rozpowszechnionych w populacji – ma negatywny wpływ na rozród i powinna być uwzględniana we wstępnej diagnostyce niemożności zajścia w ciążę.

Na rycinie 1 przedstawiono propozycję algorytmu postępowania we wstępnej diagnostyce przyczyn niepłodności.

Rycina 1. Wstępna diagnostyka endokrynnych przyczyn niepłodności