Ostre zespoły wieńcowe u chorych na cukrzycę

zaburzeń metabolicznych.

Patofizjologia

U chorych na cukrzycę zmiany miażdżycowe w tętnicach, w tym w tętnicach wieńcowych pojawiają się wcześniej i szybciej. Spowodowane jest to zaburzeniami metabolicznymi wywołanymi insulinoopornością, hiperinsulinemią i hiperglikemią. Nie bez znaczenia jest również częstsze występowanie w tej populacji ogólnie uznanych czynników ryzyka miażdżycy, takich jak otyłość, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia gospodarki lipidowej. Badania obrazowe wskazują większe nasilenie zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych u osób z cukrzycą (częściej występuje choroba wielonaczyniowa), które są bardziej rozsiane i częściej obejmują obwodowe odcinki tętnic ^{5, 6, 7} . W badaniu Bypass Angioplasty Revascularization (BARI) wykazano, że u chorych na cukrzycę miażdżyca jest z reguły bardziej zaawansowana i częściej towarzyszy jej obniżona frakcja wyrzutowa lewej komory serca ⁸ . Podobnie w badaniu Goraya i wsp. istotne zwężenia w tętnicach wieńcowych występowały częściej u osób z cukrzycą niż bez cukrzycy, zarówno u mężczyzn (odpowiednio 79 vs 62%), jak i u kobiet (70 vs 49%). Cukrzyca zmniejszała różnice w częstości występowania choroby wieńcowej między kobietami a mężczyznami. W badaniu GUSTO I chorobę wielonaczyniową ocenianą koronarograficznie stwierdzano u 54% chorych na cukrzycę i u 41% bez cukrzycy ⁹ , a w badaniu FRISC odpowiednio u 42 i 31% ¹⁰ . Henry i wsp. wykazali natomiast, że u chorych na cukrzycę częstość istotnych (>75%) zwężeń tętnic wieńcowych jest tylko o 5% większa niż u osób bez cukrzycy, ale umiarkowane zwężenia (50-75%) występują o 20% częściej ⁶ . Ledru i wsp. stwierdzili, że u chorych na cukrzycę w porównaniu z osobami bez cukrzycy częściej występuje przewlekła niedrożność tętnicy wieńcowej (odpowiednio 30,1 i 16,1%) (tab. 1) ⁷ .

Tabela 1. Mechanizmy niekorzystnego wpływu hiperglikemii na przebieg ostrego zespołu wieńcowego

W naturalnym przebiegu blaszka miażdżycowa rośnie początkowo do światła tętnicy, ale jednocześnie dochodzi do poszerzenia światła tętnicy, co określane jest mianem dodatniej przebudowy (remodeling). U chorych na cukrzycę zjawisko to wydaje się mniej nasilone ¹¹ , wskutek czego światło tętnic wieńcowych jest wąskie, co widać w badaniach obrazowych.

Wielu autorów zwraca uwagę na to, że nasilenie zmian miażdżycowych u chorych na cukrzycę w znikomym stopniu koreluje z czasem trwania cukrzycy i kontrolą glikemii ^{6, 7, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17} . Kowalska i wsp. wykazali, że liczba zwężonych tętnic wieńcowych koreluje w większym stopniu ze wskaźnikami insulinooporności niż z glikemią ¹⁴ .

U chorych na cukrzycę więcej tętnic wieńcowych objętych jest procesem miażdżycowym, ale nie zwiększa się liczba tzw. wąskich gardeł, czyli istotnych zwężeń. Ma to odzwierciedlenie kliniczne. Częstość objawów dławicowych wynikająca z obecności istotnych zwężeń nie jest w cukrzycy większa, ale ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej w każdym objętym miażdżycą miejscu jest istotnie zwiększone. Być może dlatego chorzy na cukrzycę znacznie częściej umierają z powodu zawału mięśnia sercowego niż osoby bez cukrzycy ^{15, 16, 17, 18} . Podłoże tego zjawiska nie jest w pełni wyjaśnione. Dynamika procesu miażdżycowego w tętnicach wieńcowych u chorych na cukrzycę jest trudna do prześledzenia z uwagi na często bezobjawowy przebieg choroby wieńcowej. Analiza histopatologiczna tkanek uzyskanych podczas ateroktomii tętnic wieńcowych wskazuje, że u chorych na cukrzycę objętość rdzenia lipidowego blaszki jest większa niż u osób bez cukrzycy ¹⁹ . Inne dane wskazują również na większy naciek zapalny i aktywność metaloproteinaz w blaszkach miażdżycowych ²⁰ . Destabilizacja blaszek, podobnie jak nasilenie miażdżycy tętnic wieńcowych, ma mały związek z glikemią, natomiast większy z insulinoopornością ²¹ . U chorych na cukrzycę procesem, który odgrywa rolę w powstawaniu zakrzepów w tętnicach wieńcowych, może być zwiększona aktywność inhibitora plazminogenu (PAI 1) w blaszkach miażdżycowych ²² . PAI 1 może wpływać na narastanie zakrzepu na pękniętej blaszce, a działając antymitotycznie, osłabia procesy naprawcze w blaszce. Mimo wielu mechanizmów mogących teoretycznie wpływać na destabilizację blaszki miażdżycowej u chorych na cukrzycę wciąż brakuje dowodów na to, że częstość występowania ostrych zespołów wieńcowych jest większa, niż wynikałoby to wyłącznie z zaawansowania miażdżycy. Jeżeli uwzględni się nasilenie miażdżycy tętnic wieńcowych oceniane na podstawie koronarografii, to występowanie kolejnych zawałów mięśnia sercowego jest podobne u chorych na cukrzycę i u osób bez cukrzycy ^{2, 23} . Nie ma danych wskazujących na większą całkowitą liczbę niestabilnych blaszek miażdżycowych w naczyniach wieńcowych u chorych na cukrzycę. Jeśli natomiast dojdzie do pęknięcia blaszki, zakrzepy istotnie zmniejszające przepływ manifestujące się jako ostre zespoły wieńcowe, powstają równie często u chorych na cukrzycę, jak u osób bez cukrzycy ²⁴ . W badaniach opierających się na autopsji cukrzycę stwierdzano u 11% chorych, u których przyczyną zawału mięśnia sercowego było pęknięcie blaszki, i u 64% osób, u których do zawału doszło na drodze erozji błony wewnętrznej ²⁵ .

Obraz kliniczny ostrych zespołów wieńcowych u chorych na cukrzycę

Częstość występowania cukrzycy u chorych z OZW oceniana jest na 15-30% ²⁶ . Przebieg OZW u chorych na cukrzycę wiąże się z większym ryzykiem zgonu, ponownego zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i niewydolności serca. Ryzyko to ujawnia się już w czasie hospitalizacji i utrzymuje się przez co najmniej 6 lat od zawału ²⁷ . Niewątpliwie chorzy na cukrzycę są bardziej obciążeni czynnikami ryzyka związanymi z niekorzystnym przebiegiem OZW, ponieważ są to osoby starsze i częściej kobiety ^{9, 28} . Istotnie częściej stwierdza się u nich nadciśnienie tętnicze i choroby tętnic mózgowych, ale nawet po uwzględnieniu tych parametrów cukrzyca jest niezależnym czynnikiem ryzyka niekorzystnego przebiegu OZW. We wspomnianym już badaniu FRISC cukrzyca była silnym czynnikiem ryzyka zwiększonej umieralności (RR 5,43, PU 2,09-14,12, p=0001) niezależnie od zaawansowania choroby wieńcowej ¹⁰ .

Ważnym czynnikiem bezpośrednio odpowiedzialnym za zwiększone zagrożenie związane z OZW jest hiperglikemia (tab. 1). Wiąże się ona z większą śmiertelnością zarówno w czasie hospitalizacji, jak i w kolejnych latach po OZW ^{29, 30, 31, 32} . Ryzyko to u chorych bez rozpoznanej wcześniej cukrzycy wydaje się nawet większe niż u chorych z już rozpoznaną cukrzycą ^{29, 30, 31} . Należy pamiętać, że hiperglikemia u chorych z OZW może być również wtórna do rozległego uszkodzenia mięśnia serca i katecholaminemii. Dlatego u chorych z OZW hiperglikemia występuje częściej niż cukrzyca lub podwyższone stężenia HbA_1C ³⁰ .

Celem leczenia OZW z uniesieniem odcinka ST jest przywrócenie przepływu w zamkniętych lub zwężonych przez zakrzep tętnicach wieńcowych. Częstość przywrócenia przepływu w dużych tętnicach wieńcowych ocenianego skalą TIMI po leczeniu trombolitycznym, angioplastyce wieńcowej lub rewaskularyzacji chirurgicznej nie różni się u osób z cukrzycą i bez cukrzycy ³³ . Natomiast zaburzenia mikrokrążenia, czego wyrazem może być zespół no-reflow lub slow-flow, są silnie związane z występującą w trakcie OZW hiperglikemią, niezależnie od obecności cukrzycy. Badania wykorzystujące echokardiografię kontrastową zidentyfikowały zjawisko no-reflow u 52% chorych z hiperglikemią (stężenie glukozy >160 mg/dl [8,9 mmol/l]) i tylko u 14% osób bez hiperglikemii ³⁴ . Hiperglikemia zwiększa stężenie cząsteczek adhezyjnych ICAM-1 i selektyny P na powierzchni komórek śródbłonka ^{35, 36, 37, 38} . Aktywują one przepływające leukocyty, które mogą zamykać naczynia mikrokrążenia i w ten sposób zaburzać przepływ ³⁹ . Metaanaliza oparta na ocenie seryjnych elektrokardiogramów wykazała, że u chorych na cukrzycę badanych angiograficznie 90 minut po podaniu leku fibrynolitycznego, mimo takiej samej częstości przywrócenia prawidłowego przepływu wieńcowego (TIMI 3), do pełnego ustępowania uniesienia odcinka ST dochodziło rzadziej niż u chorych bez cukrzycy (38,6 vs 49,2%) ³³ . Stałe monitorowanie odcinka ST u osób z cukrzycą typu 2 poddanych leczeniu trombolitycznemu wskazuje, że zarówno nagła, jak i stopniowa rezolucja odcinka ST występują u nich rzadziej niż u osób bez cukrzycy ⁴⁰ . Zjawisko to może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ osoby z cukrzycą, u których w ciągu 60 minut od zastosowania leczenia trombolitycznego nie stwierdzono ustępowania uniesienia odcinka ST, charakteryzują się większą umieralnością ⁴⁰ .

Zauważono, że występowanie dolegliwości dławicowych przed zawałem mięśnia sercowego wiąże się z mniejszym obszarem zawału. Zjawisko to, określane mianem hartowania przez niedokrwienie, związane z otwieraniem się zależnych od ATP kanałów potasowych (K_ATP), jest u chorych na cukrzycę znacznie osłabione ^{41, 42} . Może to być swoiste dla cukrzycy, lecz nie można również wykluczyć hamowania K_ATP przez pochodne sulfonylomocznika ⁴³ .

Od wielu lat wiadomo, że cukrzyca często zmienia lub maskuje objawy zawału serca. Dane z badania Framingham wskazują, że niemy klinicznie zawał mięśnia sercowego rozpoznany tylko na podstawie EKG częściej występuje u chorych na cukrzycę. W grupie tej częściej również występują nieswoiste objawy, takie jak nudności, bóle brzucha czy duszność ⁴⁴ . Być może dlatego chorzy z cukrzycą i objawami OZW są przyjmowani do szpitala średnio kilkanaście minut później niż chorzy bez cukrzycy ⁹ . Wydaje się jednak, że przyczyna może być bardziej złożona. Wrażliwość na ból dławicowy chorych na cukrzycę jest mniejsza, podobnie jak w stabilnej chorobie wieńcowej. Poza tym w tej grupie chorych niedokrwienie może wywoływać względnie mniejsze przemieszczenie odcinka ST w zapisie EKG. Wynikać to może także ze stosowania pochodnych sulfonylomocznika, które blokują w mięśniu sercowym kanały K_ATP ⁴³ .

U chorych na cukrzycę w przebiegu OZW częściej rozwija się niewydolność serca zarówno przy przyjęciu do szpitala, jak i w trakcie hospitalizacji ²⁶ . Przyczyna tego zjawiska nie jest jasna, ponieważ w wielu pracach ani rozległość zawału, ani globalna czynność skurczowa lewej komory nie różnicowały grup chorych w zależności od cukrzycy ⁴⁵ . W badaniu GUSTO I wykazano, że u chorych na cukrzycę osłabiona jest kompensująca nadmierna kurczliwość części lewej komory nieobjętej zawałem ⁴⁵ . Hiperglikemia w czasie OZW wpływa również na pozawałową wielkość frakcji wyrzutowej. Wśród chorych na cukrzycę, u których w trakcie leczenia zawału mięśnia sercowego osiągnięto skuteczną reperfuzję, hiperglikemia wiązała się z mniejszą frakcją wyrzutową, zarówno tuż po zabiegu (46±12% vs 48±10%, p=0,026), jak i przy wypisie ze szpitala (51±15% vs 56±15%, p=0,001) ⁴⁶ . U chorych na cukrzycę istotny udział w rozwoju pozawałowej niewydolności serca ma również upośledzenie czynności rozkurczowej lewej komory ⁴⁷ . Cukrzyca jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia najcięższej postaci niewydolności lewej komory – wstrząsu kardiogennego, który w badaniu GUSTO I wystąpił u 7,3% chorych na cukrzycę i u 5,6% bez cukrzycy ⁹ . We francuskim rejestrze zawałów mięśnia sercowego RICO wykazano, że zwiększone ryzyko wstrząsu kardiogennego występuje już u chorych z upośledzoną tolerancją glukozy (12 vs 6% w porównaniu z osobami z prawidłową tolerancją, p=0,01) ⁴⁸ .

Przebudowa serca po OZW

Cukrzyca jest czynnikiem ryzyka rozwoju niewydolności serca po OZW z uniesieniem odcinka ST. W badaniu SAVE podczas dwuletniej obserwacji chorych po zawale ściany przedniej niewydolność serca wystąpiła u 30% chorych na cukrzycę i u 17% bez cukrzycy ⁴⁹ . Do rozwoju niewydolności serca dochodzi najczęściej wskutek przebudowy lub powiększenia lewej komory. Interesujące jest, że u chorych na cukrzycę objętość lewej komory serca po zawale wzrasta w mniejszym stopniu niż u osób bez cukrzycy ⁴⁹ .

Leczenie OZW

U chorych na cukrzycę ryzyko zgonu, zarówno przed hospitalizacją z powodu OZW, jak i w jej trakcie oraz w okresie późniejszym jest znaczne. Ryzyko to wciąż jest duże mimo wprowadzania coraz skuteczniejszych metod leczenia OZW ^{4, 5} . Do niedawna chorzy na cukrzycę z OZW leczeni byli mniej intensywnie niż chorzy bez cukrzycy ^{2, 50} . Obserwacje poczynione w Szwecji w latach 1995-1998 wykazały, że chorzy na cukrzycę w czasie hospitalizacji rzadziej otrzymywali leczenie trombolityczne i przeciwkrzepliwe ² . W prowadzonym w Niemczech rejestrze śmiertelność szpitalna w przebiegu OZW u chorych na cukrzycę w 1999 roku wynosiła 29%. W wyniku wzmożonych wysiłków w 2001 roku osiągnięto taką samą częstość postępowania inwazyjnego u chorych na cukrzycę, jak i bez cukrzycy, a intensywne leczenie insuliną otrzymało 46% leczonych. Doprowadziło to do zmniejszenia śmiertelności szpitalnej w tej grupie chorych do 17%, tzn. wartości bliskich obserwowanym u osób bez cukrzycy ⁵⁰ . Podobne obserwacje pochodzą ze Stanów Zjednoczonych, z rejestru NHANES. Wynika z nich, że w latach 1994-2002 osiągnięto znaczne zmniejszenie śmiertelności szpitalnej w przebiegu zawału mięśnia sercowego, sukces okazał się większy u chorych na cukrzycę niż u osób bez cukrzycy (26,4 vs 17,9%) ⁵¹ .

Leczenie ostrego zespołu wieńcowego z uniesieniem odcinka ST

Standardowe postępowanie, czyli pierwotna angioplastyka wieńcowa wykonana jak najszybciej, obowiązuje w równym stopniu chorych na cukrzycę i innych pacjentów. Analiza danych uczestników badania PAMI wskazuje, że podobnie jak w badaniach, w których oceniano leczenie trombolityczne, chorzy na cukrzycę z OZW z uniesieniem odcinka ST byli przyjmowali do szpitala później średnio o 16 minut, a procedurę angiograficzną rozpoczynano u nich średnio o 24 minuty później ¹⁴ . W tej grupie rzadziej również decydowano się na wykonanie pierwotnej angioplastyki wieńcowej. Doraźny wynik angioplastyki był równie dobry u chorych na cukrzycę, jak i u chorych bez cukrzycy (TIMI 3 odpowiednio u 92 i 93%, zwężenie rezydualne 20% w obu grupach). Umieralność wewnątrzszpitalna i po 6 miesiącach była jednak istotnie większa u chorych na cukrzycę (odpowiednio 4,5 vs 2,6% i 7,7 vs 4,1%) ¹⁴ . Odpowiedzialne za to może być częstsze występowanie zjawiska no-reflow po angioplastyce OZW u chorych z hiperglikemią ¹¹ . Dane z polskiego rejestru PL-ACS również wskazują, że nowoczesne leczenie reperfuzyjne rzadziej jest podejmowane u chorych na cukrzycę, a śmiertelność wewnątrzszpitalna w tej grupie chorych jest prawie dwukrotnie większa w porównaniu z chorymi bez cukrzycy (odpowiednio 20,2 vs 11,1, p <0,0014). Zastanawiające jest, że zależność ta dotyczyła tylko chorych leczonych interwencyjnie (8,3 vs 4,8%, p=0,35), podczas gdy u chorych leczonych trombolitycznie cukrzyca związana była z mniejszą umieralnością wewnątrzszpitalną (odpowiednio 7,7 i 16%, p=0,7). Największą różnicę między umieralnością wewnątrzszpitalną i 6-miesięczną obserwowano jednak wśród chorych leczonych zachowawczo (40,1% w grupie cukrzycy i 27,9% w grupie bez cukrzycy, p=0,028) ⁹ . Należy pamiętać jednak, że istotną część grupy chorych leczonych zachowawczo stanowią osoby, u których po wykonaniu koronarografii uznano, że zaawansowanie zmian w tętnicach wieńcowych uniemożliwia podjęcie interwencji. Wskazują na to wyniki innego rejestru chorych z OZW w wieku ≥80 lat i kierowanych do postępowania interwencyjnego, podczas którego u prawie 25% osób ze względu na rozsiany charakter zmian miażdżycowych nie podjęto próby pPCI. W grupie tej ryzyko zgonu wewnątrzszpitalnego było 2,5-krotnie większe (p=0,04) i mimo że cukrzyca nie była czynnikiem ryzyka niepodjęcia próby leczenia interwencyjnego, a skuteczność pPCI była porównywalna u chorych na cukrzycę i chorych bez cukrzycy, to wśród skutecznie leczonych pPCI roczna umieralność u chorych na cukrzycę wynosiła aż 38,5% w porównaniu z 7,3% u tych bez cukrzycy (p <0,01) ⁵² .

Leczenie ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST

Podstawowym dylematem dotyczącym postępowania u chorych z OZW bez uniesienia odcinka ST jest decyzja o wczesnym wykonaniu koronarografii pod kątem leczenia inwazyjnego. Do pilnego postępowania interwencyjnego powinni być kierowani chorzy z największym ryzykiem zgonu lub konwersji niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału typu NSTEMI do STEMI. W metaanalizie opublikowanej w 2002 roku cukrzyca należy do najważniejszych czynników ryzyka niepomyślnego rokowania (HR=1,7), a 30-dniowa umieralność wynosiła 5,5% u chorych na cukrzycę i 3,0% bez cukrzycy (p <0,001) ⁵³ . W tej grupie chorych wczesne postępowanie interwencyjne wydaje się lepsze niż wczesne postępowanie zachowawcze. Subanaliza randomizowanego badania FRISC II wykazała, że wczesne postępowanie inwazyjne zmniejszało częstość zawału mięśnia sercowego i zgonu o 22% w 6-miesięcznej obserwacji i aż o 38% w ciągu roku ⁵⁴ . Analiza badania TACTICS także wykazała korzyści odnoszone przez chorych na cukrzycę z NSTEMI, których kierowano do wczesnego, czyli wdrażanego w ciągu 48 godzin, postępowania interwencyjnego (zmniejszenie względnego ryzyka zgonu, zawału i ponownej hospitalizacji o 22%) ⁵⁵ . Dlatego cukrzyca u chorych z OZW bez uniesienia odcinka ST uwzględniana jest we wszystkich skalach ryzyka stosowanych podczas kwalifikowania chorych do wczesnego postępowania interwencyjnego (w tym standardy ESC/PTK z 2011 r.).

Doraźne wyniki leczenia interwencyjnego wydają się podobne u chorych na cukrzycę i bez cukrzycy, ale wiele rejestrów wskazuje, że cukrzyca pozostaje niezależnym czynnikiem ryzyka umieralności odległej oraz konieczności wykonania kolejnych zabiegów rewaskularyzacyjnych ⁵⁷ , a wśród mechanizmów do tego prowadzących wymienia się dysfunkcję śródbłonka, gotowość prozakrzepową, częstszą restenozę i ujemny remodeling naczyń. Wszystkie te zjawiska ściśle związane są z hiperinsulinemią i hiperglikemią. Być może istotną rolę odgrywa tu również zbyt mała determinacja we wdrażaniu zasad prewencji wtórnej, w tym stosowanie zbyt małych dawek leków.

Leczenie zaburzeń gospodarki węglowodanowej w OZW

Wpływ sposobu leczenia cukrzycy przed ostrym epizodem na rokowanie chorych z OZW oceniany był jedynie post hoc i dlatego nie jest w pełni miarodajny. Rokowanie odległe jest gorsze u chorych na cukrzycę, jeśli wcześniej byli oni leczeni insuliną, chociaż obserwacje te nie uwzględniają wyrównania metabolicznego, które mogło mieć wpływ na decyzję o zastosowanym leczeniu [53B]. Z badań Symphony wynika, że leczenie insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika wiązało się z większą częstością powikłań w ciągu 90 dni niż u chorych leczonych biguanidami lub tiazolidinedionami (12,0 vs 5,0%) ⁵⁴ .

Ryzyko związane z hiperglikemią w ostrym okresie zawału sprawia, że intensywna insulinoterapia może stanowić korzystne uzupełnienie leczenia OZW. W randomizowanym badaniu DIGAMI chorych z OZW i glikemią >11 mmol/l (niezależnie od wcześniejszego rozpoznania cukrzycy) leczono wlewem dożylnym insuliny i glukozy w pierwszych 24 godzinach, a następnie przez co najmniej 3 miesiące wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny albo prowadzono tzw. postępowanie standardowe. U chorych leczonych insuliną w ostrym okresie pod koniec pierwszego roku obserwacji stwierdzano mniejszą o 30% umieralność, która utrzymywała się na tym poziomie przez średnio 3,4 roku ³² . Największą korzyść obserwowano w grupie małego ryzyka, która wcześniej nie otrzymywała insuliny (44% badanych). W tej grupie 58% zmniejszenie umieralności obserwowano już w okresie szpitalnym. Wydaje się, że wynik zależy bardziej od postępowania w ostrej fazie niż od przewlekłego leczenia (redukcja HbA_1C po roku w grupie leczonej intensywnie była niewiele większa niż w grupie kontrolnej [-0,9 vs -0,35%]). Obserwacje z tego przełomowego szwedzkiego badania nie zostały w pełni potwierdzone w międzynarodowym badaniu DIGAMI 2, w którym porównywano dwa rodzaje intensywnego leczenia hiperglikemii z dotychczasowym postępowaniem rutynowym. W tym badaniu intensywne leczenie hipoglikemizujące nie spowodowało oczekiwanego znaczącego zmniejszenia umieralności w porównaniu z tzw. postępowaniem standardowym ⁵⁸ . W pilotażowym randomizowanym badaniu ECLA u osób z OZW i hiperglikemią wykazano istotne zmniejszenie rocznej umieralności związane z zastosowaniem dożylnego wlewu mieszaniny glukozy, insuliny i potasu (GIK, RR=61,9%, p=0,008), nie potwierdzono jednak tych obserwacji w olbrzymim badaniu CREATE-ECLA ^{59, 60} . Korzystnego wpływu stosowania roztworu GIK nie wykazało również polskie badanie Pol-GIK ⁶¹ , ale w niemieckim rejestrze leczenia OZW szersze stosowanie insuliny przełożyło się na obniżenie wyjściowego średniego stężenia glukozy u chorych z cukrzycą i OZW z 234±88 mg/dl (13,0±4,9 mmol/l) do 152±52 mg/dl (8,4±2,9 mmol/l) ⁴ . Analiza badań CREATE-ECLA oraz OASIS-6 GIK wykazała zwiększone ryzyko zgonu w pierwszych dwóch dniach STEMI, związane prawdopodobnie z hiperglikemią, hiperkaliemią i hiperwolemią spowodowanych stosowaniem GIK ⁶⁰ .

Wyniki badań wykazują, że u chorych z OZW zwiększona glikemia (>11,0 mmol/l, tj. 200 mg/dl) wpływa niekorzystnie na rokowanie, ale nie jest do końca jasne, który sposób leczenia insuliną jest najlepszy, ponieważ nieznany jest optymalny czas leczenia insuliną, a także docelowe wartości glikemii. Powszechnie uważa się, że należy dążyć do utrzymywania glikemii w zakresie zalecanym w opiece ambulatoryjnej, tzn. <10 mmol/l (180 mg/dl). Nie opracowano dotychczas jednoznacznych i szczegółowych wytycznych leczenia hiperglikemii u chorych z OZW. Nie jest znana również wartość progowa glikemii, przy której powinno się rozpocząć leczenie hipoglikemizujące. Mimo to u chorych z OZW i cukrzycą oraz z OZW bez wcześniej rozpoznanej cukrzycy i z glikemią >11,1 mmol/l (200 mg/dl) zaleca się stosowanie intensywnego leczenia insuliną podawaną dożylnie przez co najmniej 24-48 godzin. W tym celu do 50 ml 0,9% roztworu NaCl należy dodać 50 jednostek insuliny krótkodziałającej. Powstały roztwór w mililitrze zawiera jednostkę insuliny do podawania w pompie infuzyjnej. W trakcie leczenia intensywnego należy dążyć do obniżenia glikemii do 5-9 mmol/l, a ponadto dokonywać pomiaru glikemii co godzinę. Proponowane dawkowanie insuliny podawanej dożylnie przedstawiono w tabeli 2. Ponieważ czas półtrwania insuliny podawanej dożylnie wynosi mniej niż 3 minuty, wlewu nie powinno się przerywać (tab. 2).

Tabela 2. Proponowana szybkość wlewu insuliny podawanej dożylnie w pompie infuzyjnej w zależności od glikemii 

U chorych na cukrzycę typu 1 należy kontynuować dotychczasowe dawki insuliny bazowej w celu zmniejszenia ryzyka kwasicy ketonowej, która może wystąpić po odstawieniu insuliny podawanej dożylnie.

Leczeniu insuliną powinno towarzyszyć nawadnianie parenteralne. W zależności od stanu klinicznego chorego najczęściej podaje mu się co najmniej 500 ml 0,9% roztworu NaCl co 12 godzin. U chorych ze stężeniem glukozy <6 mmol/l dla uniknięcia hipoglikemii należy podawać odpowiednie ilości 10% roztworu glukozy. Po stwierdzeniu zaburzeń elektrolitowych do płynów można dodać potas, którego stężenie należy oznaczyć w momencie przyjęcia, a następnie kontrolować co 6 godzin. Nie zaleca się dodawania potasu chorym ze stężeniem K⁺ >4,9 mmol/l i chorym z niewydolnością nerek, gdy eGFR wynosi <30 ml/min.

Takie leczenie powinno być kontynuowane przez 24-48 godzin aż do stabilizacji glikemii. U chorych na cukrzycę warto w tym czasie oznaczyć stężenie HbA_1C w celu oceny skuteczności leczenia hipoglikemicznego w ostatnich miesiącach. U chorych na cukrzycę leczonych wcześniej insuliną z HbA_1C <7,5% można powrócić do dotychczas stosowanych podskórnie preparatów i dawek, a pierwszą dawkę podać z odpowiednim posiłkiem i odstawić insulinę dożylną po godzinie od podania preparatu podskórnego. U chorych na cukrzycę typu 2 dotychczas leczonych lekami doustnymi, gdy zapotrzebowanie dobowe na insulinę przed wypisem ze szpitala nie przekracza 30 jednostek, najlepiej powrócić do wcześniej stosowanych preparatów. Należy je podać z odpowiednim posiłkiem i zaprzestać wlewu insuliny. U wszystkich chorych na cukrzycę typu 2 po OZW, a zwłaszcza chorych z nadwagą lub otyłością, lekiem z wyboru jest metformina. Należy jej jednak unikać u osób z niewydolnością serca (klasa III lub IV wg NYHA), nerek (eGFR <30 ml/min, stężenie kreatyniny >150 mmol/l) lub wątroby. Gdy glikemia lub stężenie HbA_1C są suboptymalne i nie można zwiększyć dawek leków doustnych lub leki te są przeciwwskazane, warto rozważyć celowość wdrożenia przewlekłej insulinoterapii ^{62, 63} .

U chorych z nowo rozpoznaną cukrzycą, zwłaszcza u osób z nadwagą lub otyłością, u których w trakcie hospitalizacji uzyskano optymalne wyrównanie metaboliczne przy dobowym zapotrzebowaniu na insulinę ≤30 jednostek, należy rozpocząć leczenie metforminą. Jeśli nie udało się uzyskać dobrego wyrównania metabolicznego lub zapotrzebowanie dobowe na insulinę wynosi >30 jednostek, należy kontynuować insulinoterapię ^{62, 63} .

Różnicowanie hiperglikemii przewlekłej i stresowej

Uważa się, że glikemia >11,0 mmol/l (200 mg/dl) przy przyjęciu z dużym prawdopodobieństwem przemawia za cukrzycą. Chorzy z glikemią w zakresie 8,9-11 mmol/l mogą mieć cukrzycę lub nietolerancję glukozy, a glikemia <8,9 mmol/l z bardzo dużym prawdopodobieństwem wyklucza cukrzycę. W przypadku wątpliwości konieczne jest oznaczenie glikemii na czczo. Powinno być ono jednak wykonane najwcześniej po 48 godzinach, a najlepiej po 72 godzinach od ostrej fazy choroby, ponieważ począwszy od 4 doby po zawale glikemia stabilizuje się ⁶⁴ . Jeśli glikemia na czczo wynosi <6,0 mmol/l, dalsza diagnostyka jest niepotrzebna, stężenie glukozy w próbce krwi żylnej >7,0 mmol/l przemawia za rozpoznaniem cukrzycy i należy wówczas wdrożyć leczenie co najmniej dietetyczne. W razie wątpliwości zaleca się wykonanie doustnego testu obciążenia glukozą (OGTT) ⁶² jako najczulszego badania w rozpoznawaniu świeżo ujawnionej cukrzycy u chorych z OZW ⁶⁴ . Polskie Towarzystwo Diabetologiczne uważa, że u każdego chorego z OZW bez wcześniej rozpoznanej cukrzycy przed wypisem ze szpitala należy wykonać OGTT ⁶² .

Odkąd ocena stężenia HbA_1C uznana została za przydatne narzędzie w diagnostyce cukrzycy, dobrym sposobem różnicowania świeżo ujawnionej cukrzycy i hiperglikemii stresowej może być skojarzone oznaczenie glikemii i HbA_1C. Podwyższona glikemia (na czczo ≥7,0 mmol/l [126 mg/dl] lub przygodna >11,1 mmol/l [200 mg/dl]) i HbA_1C ≥6,5% (w co najmniej 2 oznaczeniach) przemawiają za rozpoznaniem cukrzycy. Natomiast jeśli tym stężeniom glukozy towarzyszy HbA_1C <6,5%, bardziej prawdopodobna wydaje się hiperglikemia stresowa ⁶³ .

Postępowanie po przebytym ostrym zespole wieńcowym

Zasady postępowania po OZW u chorych na cukrzycę nie odbiegają od ogólnych standardów (tab. 3).

Tabela 3. Zasady prewencji wtórnej u chorych na cukrzycę

Oprócz modyfikacji klasycznych czynników ryzyka leczenie musi jednak uwzględniać korekcję zaburzeń metabolicznych. Wyniki wielu badań wskazują, że restrykcyjne leczenie hipoglikemizujące zmniejsza umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych ^{66, 67} , jednak dyskusja o docelowych glikemii i stężeniu HbA_1C wciąż trwa, głównie ze względu na ryzyko hipoglikemii, która u chorych leczonych zbyt intensywnie zwiększa umieralność (tab. 3) ^{68, 69} .

Podanie inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE), lisinoprilu, choremu na cukrzycę po zawale mięśnia sercowego już w pierwszej dobie zmniejsza śmiertelność w pierwszych 6 tygodniach z 12,4 do 8,7% i korzyści te utrzymują się przez 6 miesięcy ⁷⁰ . Wydaje się, że inhibitory stosowane po zawale mięśnia sercowego przynoszą większe korzyści krótko- i długotrwałe u chorych na cukrzycę niż u osób bez cukrzycy. W badaniu TRACE korzyści ze stosowania inhibitorów konwertazy u chorych na cukrzycę po zawale mięśnia sercowego skutkowały wydłużeniem życia o prawie 2 lata po 7 latach ⁷¹ . Zmniejszenie ryzyka rozwoju niewydolności serca było większe u chorych na cukrzycę niż u osób bez cukrzycy (redukcja ryzyka odpowiednio o 21 i 4%). Wyniki badania MICRO-HOPE wskazują, że leki te warto również włączyć kilka lat po zawale. Z przedstawionych danych wynika, że u chorych na cukrzycę po zawale mięśnia sercowego inhibitory konwertazy należy podać jak najprędzej i stosować jak najdłużej.

Beta-adrenolityki przynoszą takie same, jeśli nie większe, korzyści osobom z cukrzycą jak osobom bez cukrzycy. Przede wszystkim chronią tę grupę chorych przed zwiększonym ryzykiem nagłego zgonu. Wśród chorych na cukrzycę po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego stosowanie beta-adrenolityków wiązało się z istotnym obniżeniem śmiertelności, większym u chorych na cukrzycę niż bez cukrzycy. W badaniu Göteborg stosowanie metoprololu zmniejszało roczną umieralność w tej grupie chorych z 17,9 do 7,5%, a w badaniu MIAMI z 11,3 do 5,7% ⁷² . Leczenie to jest podejmowane niestety zbyt rzadko. W rejestrze chorych po zawale leczonych w programie Medicare cukrzyca zmniejszała o 12% szanse na otrzymanie leczenia beta-adrenolitykiem. Zmniejszenie rocznej umieralności w wyniku stosowania beta-adrenolityków u chorych na cukrzycę nieotrzymujących insuliny wynosiła 23%, a u chorych leczonych insuliną była taka jak u osób bez cukrzycy i wynosiła 13% ⁷³ . Korzyści te utrzymują się dłużej niż rok. Gottlieb i wsp. na podstawie analizy dużego rejestru chorych po przebytym zawale mięśnia sercowego wykazali, że stosowanie beta-adrenolityków u chorych na cukrzycę w ciągu 2 lat zmniejsza umieralność z 26,6 do 17% (czyli o 36%) ⁷³ . Beta-adrenolityki można podać po zawale mięśnia sercowego nieco później niż inhibitory konwertazy, ale u chorych na cukrzycę po zawale powinny być stosowane równie długo.

Leczenie hiperlipidemii również zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, jednak podstawowym postępowaniem zmierzającym do poprawy profilu lipidowego powinno być wyrównanie glikemii. W randomizowanych badaniach 4S, HPS i CARE udowodniono, że chorzy na cukrzycę w porównaniu z chorymi bez cukrzycy odnoszą większe korzyści ze stosowania statyn ^{74, 75, 76} .

Skojarzone leczenie przeciwpłytkowe kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem, szczególnie u chorych z przebytym NSTEMI, było standardem postępowania w ostatniej dekadzie ⁷⁷ . Wyniki badań TRITON i PLATO wskazują, że prasugrel, a zwłaszcza tikagrelor wydają się lepszą alternatywą u chorych na cukrzycę ^{78, 79} .

Ważną rolę we wtórnej prewencji choroby wieńcowej odgrywają prawdopodobnie wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3. Wykazują one wiele korzystnych działań na układ krążenia, z których najważniejsze wydaje się być działanie antyarytmiczne. W badaniu GISSI Prevenzione z udziałem chorych po zawale mięśnia sercowego, z których 15% miało cukrzycę, przyjmowanie codziennie 1 g kwasów tłuszczowych omega-3 przez 3,5 roku prowadziło do zmniejszenia umieralności o 20% ⁸⁰ . Jednocześnie badanie to udowodniło brak korzyści stosowania witaminy E we wtórnej prewencji choroby wieńcowej.

Podsumowanie

Optymalna strategia leczenia chorych z OZW i hiperglikemią nie została dotychczas dostatecznie dobrze opracowana. Znaczne korzyści przynoszą kontrola i intensywne leczenie glikemii, długotrwałe leczenie farmakologiczne i wtórna prewencja, szczególnie stosowanie beta-adrenolityków i inhibitorów konwertazy angiotensyny, których działanie jest większe u chorych na cukrzycę niż u osób bez cukrzycy. Wydaje się jednak, że kluczem do skutecznego postępowania w ostrych zespołach wieńcowych u chorych na cukrzycę jest jak najszersze i wczesne stosowanie u nich leczenia rewaskularyzacyjnego i normalizacja glikemii.