Najważniejsze zalecenia diagnostyczne i terapeutyczne u chorych z zaburzeniami gospodarki lipidowej

postępowania. Niewątpliwą zaletą dokumentu jest weryfikacja skuteczności dostępnych interwencji niefarmakologicznych w zależności od typu dyslipidemii. Stężenie cholesterolu LDL jest głównym celem leczenia, a statyny są lekami pierwszego rzutu z pomocniczą rolą pozostałych leków hipolipemizujących.

Badania przesiewowe i diagnostyka

Dyslipidemia jest w Polsce rozpowszechnioną chorobą, występuje we wszystkich grupach wiekowych. Badanie NATPOL (2011 r.) wykazuje, że hipercholesterolemia występuje u 61% populacji (wg NATPOL PLUS z 2002 r. u 62%), ale właściwie rozpoznawana i skutecznie leczona jest tylko u 8% pacjentów ³ .

W tabeli 1

Tabela 1. Zalecenia ESC/EAS dotyczące wykonywania profilu lipidowego

przedstawiono zalecenia dotyczące wykonywania profilu lipidowego. W przeciwieństwie do stężenia cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu HDL (HDL-C), apolipoproteiny B (apo B) i A1 (apo A1) ocena stężenia trójglicerydów (TG) wymaga pobrania krwi po 12-godzinnym okresie nieprzyjmowania pokarmu. Interpretując wyniki TC i TG, należy uwzględnić możliwą zmienność wewnątrzosobniczą (5-20%).

W badaniach przesiewowych i do oceny ryzyka w prewencji pierwotnej zaleca się oznaczenie stężenia TC (niezbędnego do skali SCORE). Rozpoznanie dyslipidemii i ustalenie dalszego postępowania wymaga jednak oceny pełnego profilu lipidowego, czyli oceny stężenia TC, cholesterolu LDL (LDL-C), HDL-C i TG. Stężenie LDL-C może być wyliczane z wykorzystaniem formuły Friedewalda przy założeniu, że krew na badanie została pobrana na czczo, a stężenie TG nie przekracza 4,5 mmol/l (400 mg/dl). Eksperci podkreślają jednak możliwość sumowania błędów metodologicznych i zalecają stosowanie metod bezpośrednich. Z dodatkowych parametrów gospodarki lipidowej warto zwrócić uwagę na stężenie apolipoproteiny B (apo B), która jest składnikiem aterogennych lipoprotein (VLDL, IDL, LDL). Ocena stężeń apo B oraz stężenia cholesterolu nie-HDL (TC-HDL) może być lepszym markerem ryzyka w porównaniu tylko ze stężeniem LDL-C i jest zalecana szczególnie u pacjentów z hiperlipidemią mieszaną, cukrzycą, zespołem metabolicznym czy przewlekłą chorobą nerek (PChN).

Lipoproteina a – Lp(a) – jest strukturalnie zmodyfikowaną lipoproteiną o szczególnie aterogennych właściwościach, której stężenie jest głównie determinowane genetycznie. Oznaczanie poziomu Lp(a) jest wskazane tylko u wybranych pacjentów z silnie obciążającym wywiadem rodzinnym i o dużym ryzyku sercowo-naczyniowym. Mimo silnych dowodów na związek nowego markera ryzyka tzw. małych gęstych LDL (small dense LDL, sdLDL) z większym ryzykiem sercowo-naczyniowym nie zaleca się obecnie jego wykorzystania w rutynowej praktyce klinicznej.

Badania genetyczne są zalecane w rodzinach pacjentów z rozpoznaną hipercholesterolemią rodzinną (familial hypercholesterolemia, FH) lub do oceny izoform apolipoproteiny E. W pozostałych przypadkach, mimo obiecujących wyników badań w chorobach układu krążenia, obecnie nie zaleca się genotypowania.

Cel leczenia

W zdecydowanej większości dużych randomizowanych badań klinicznych w prewencji pierwotnej i wtórnej głównym wskaźnikiem skuteczności leczenia odnoszonym do klinicznych punktów końcowych było stężenie cholesterolu LDL. Dlatego w aktualnych wytycznych głównym celem leczenia jest stężenie LDL-C, a jeśli inne wyniki nie są dostępne – stężenie TC oraz TG u pacjentów z istotną hipertrójglicerydemią. Drugorzędowym celem leczenia mogą być stężenie apo B i nie-HDL (hiperlipidemia mieszana, cukrzyca, zespół metaboliczny, PChN). Zwiększenie stężenia cholesterolu HDL to, obok skutecznej redukcji stężenia LDL-C, niezbędny warunek regresji zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych ³ . Wobec braku jednoznacznych dowodów naukowych z dużych badań klinicznych na związek zmian stężenia HDL-C a ryzykiem sercowo-naczyniowym nie zaleca się stosowania jednak stężenia HDL-C jako celu terapii. Tę opinię potwierdzają wyniki prezentowanego w 2011 r. badania AIM-HIGH, w którym zastosowanie kwasu nikotynowego obok leczenia statyną u chorych z zespołem metabolicznym z małym stężeniem HDL-C spowodowało poprawę stężenia HDL-C i trójglicerydów, lecz nie wpłynęło na rokowanie (czas obserwacji był jednak krótki). Po osiągnięciu celu pierwszorzędowego u pacjentów z bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, dalsza optymalizacja leczenia może być oparta o drugorzędowe cele terapeutyczne. Dokładne docelowe stężenia zostały ustalone tylko dla LDL (tab. 2).

Tabela 2. Zalecenia dotyczące docelowego stężenia LDL-C

Szacowanie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych

Miażdżyca jest wynikiem działania wielu czynników, dlatego oszacowanie całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego jest podstawą opracowania strategii dalszego postępowania. Spośród różnych zweryfikowanych systemów aktualne wytyczne zalecają stosowanie skali SCORE ¹ . Powstała ona z udziałem dużej i reprezentatywnej dla Europy kohorty pacjentów. W oparciu o podstawowe czynniki ryzyka, takie jak: wiek, płeć, skurczowe ciśnienie tętnicze, nikotynizm oraz stężenie cholesterolu całkowitego, oceniane jest ryzyko, które odnosi się do prawdopodobieństwa wystąpienia pierwszego śmiertelnego zdarzenia sercowo-naczyniowego związanego z miażdżycą (zawał serca, udar mózgu, nagły zgon sercowy lub inna choroba z zamknięciem tętnicy) w okresie 10 lat. Całkowite ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (śmiertelnych i niezakończonych zgonem) może być 3-krotnie większe u mężczyzn, nieznacznie wyższe u kobiet i niższe u osób starszych. Skala jest prostym i użytecznym narzędziem pod warunkiem znajomości i uwzględnienia jej ograniczeń.

Ze względu na małe ryzyko bezwzględne u osób poniżej 40 r.ż. zaleca się stosowanie dodatkowej tabeli ryzyka względnego, aby zmotywować pacjenta do zmiany stylu życia. Z kolei wśród starszych pacjentów szacowane ryzyko może być zawyżone ze względu na wiek i płeć. Wprowadzenie stężenia HDL-C jako kolejnej zmiennej modyfikuje ryzyko pacjenta.

Pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, cukrzycą typu 2 lub typu 1 z mikroalbuminurią, PChN lub dużym nasileniem pojedynczego czynnika ryzyka charakteryzują się co najmniej dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym i wymagają intensywnego i bezzwłocznego wielokierunkowego postępowania. W pozostałych przypadkach zaleca się szacowanie ryzyka w oparciu o skalę SCORE z indywidualną oceną każdego pacjenta. Aktualne wytyczne proponują cztery kategorie ryzyka:

1. Bardzo duże ryzyko:

• choroba układu krążenia udokumentowana w badaniach dodatkowych (koronarografia, tomografia komputerowa, echokardiografia obciążeniowa lub USG tętnic szyjnych), przebyty ostry zespół wieńcowy lub rewaskularyzacja tętnic wieńcowych lub obwodowych, choroba tętnic kończyn dolnych,

• cukrzyca typu 2, cukrzyca typu 1 z powikłaniami narządowymi,

• przewlekła choroba nerek z GFR <60 ml/min/1,73m ² ,

• SCORE ≥10%.

2. Duże ryzyko:

• duże nasilenie pojedynczego czynnika ryzyka,

• SCORE ≥5% i <10%.

3. Umiarkowane ryzyko:

• SCORE ≥1% i <5%.

4. Małe ryzyko:

• SCORE <1%.

Strategia postępowania

Strategia postępowania jest ustalana na podstawie stężenia LDL-C oraz określonej kategorii ryzyka sercowo-naczyniowego. Dalsze postępowanie obejmuje: zmianę stylu życia i rozważenie farmakoterapii po nieskutecznym postępowaniu niefarmakologicznym lub jednoczesną zmianę stylu życia z niezwłocznym rozpoczęciem leczenia.

Interwencje niefarmakologiczne

Obecne wytyczne ESC/EAS podkreślają znaczenie i możliwy wpływ niefarmakologicznego postępowania u pacjentów z dyslipidemią. Najnowsze badania naukowe dostarczają dowodów na bezpośrednie i pośrednie (przez inne czynniki ryzyka) oddziaływanie diety na miażdżycę. Poszczególne interwencje dotyczące zmiany stylu życia wykazują zróżnicowany wpływ w zależności od typu dyslipidemii.

U pacjentów z hipercholesterolemią największe znaczenie przypisuje się ograniczeniu spożycia tłuszczów nasyconych, tłuszczów typu trans, w mniejszym stopniu zmniejszenie spożycia cholesterolu i zwiększenie spożycia błonnika. Zwiększenie o 1% energii pochodzącej z tłuszczów nasyconych (saturated fatty acids, SFA) wywołuje wzrost stężenia LDL-C o 0,8-1,6 mg/dl.
Zastąpienie SFA przez jednonienasycone kwasy tłuszczowe lub n-6 wielonienasycone kwasy tłuszczowe (polyunsaturated fatty acids, PUFA) zmniejsza stężenie LDL-C odpowiednio o 0,041 mmol/l (1,6 mg/dl) lub 0,051 mmol/l (2,0 mg/dl). n-3 PUFA nie wykazują istotnego wpływu na stężenie LDL-C lub stosowane w dużych dawkach (>2 g/24 h) powodują niewielki wzrost stężenia LDL-C i zmniejszenie stężenia TG. Węglowodany pokarmowe nie wpływają na stężenie LDL-C. Pozostałe interwencje dietetyczne oraz zmniejszenie nadmiernej masy ciała (ubytek masy ciała o 10 kg wiąże się ze zmniejszeniem stężenia LDL-C o ok. 8 mg/dl) i regularny wysiłek fizyczny wywierają niewielki wpływ na stężenie TC i LDL-C.

Zmniejszenie nadmiernej masy ciała, ograniczenie spożycia alkoholu, całkowitej ilości węglowodanów (w szczególności mono- i disacharydów) w diecie mają największe znaczenie u pacjentów z podwyższonym stężeniem TG. W przypadku ciężkiej hipertrójglicerydemii zaleca się maksymalne ograniczenie całkowitej ilości tłuszczów w diecie. Niekorzystny wpływ na TG wywiera szczególnie dieta bogata w węglowodany o wysokim indeksie glikemicznym.

Ograniczenie spożycia tłuszczów typu trans i zwiększenie regularnej aktywności fizycznej należą również do najważniejszych elementów postępowania niefarmakologicznego u pacjentów z małym stężeniem HDL-C. Mniejszy wpływ wykazuje aktywność fizyczna, ograniczenie spożycia węglowodanów i umiarkowane spożycie alkoholu. Nikotynizm może również wywierać niekorzystny wpływ na stężenie HDL-C.

Kolejnym nowym elementem postępowania dietetycznego są suplementy diety i specjalnie przygotowana żywność funkcjonalna (tzw. nutraceutyki) ⁵ .

Fitosterole występują głównie w olejach roślinnych, warzywach, świeżych owocach, roślinach strączkowych i zbożach oraz funkcjonalnych margarynach, masłach i olejach jadalnych, do których są dodawane. Dobowe spożycie 2 g fitosteroli może zmniejszyć stężenie TC i LDL-C o nawet 10% ⁶ . Pokarmy sojowe mogą zmniejszyć stężenie LDL-C o 5% u osób z hipercholesterolemią ⁷ . Suplementy bogate w n-3 PUFA (>2 g/24 h) zmniejszają stężenie TG o 30%, ale mogą zwiększać (ok. 5%) stężenie LDL-C, zwłaszcza u chorych z ciężką hipertrójglicerydemią. Badania nie wykazały istotnego wpływu polikozanolu z trzciny cukrowej, ryżu, zarodków pszennych na profil lipidowy ⁸ . Bioaktywne właściwości czerwonego ryżu drożdżowego są związane z hamowaniem reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A.

Bezpieczeństwo i skuteczność większości z wymienionych bioaktywnych czynników żywieniowych wymaga potwierdzenia w długoterminowych badaniach interwencyjnych. Ogólne zalecenia dotyczące stylu życia obejmują:

• spożywanie urozmaiconych posiłków o podaży energii dostosowanej do zapotrzebowania,

• zachęcanie do spożywania owoców, warzyw, orzechów, pieczywa pełnoziarnistego, tłustych ryb morskich,

• ograniczenie podaży energii z tłuszczu całkowitego do <35% energii, tłuszczów nasyconych <7%, tłuszczów typu trans <1%, a spożycie cholesterolu do 300 mg/24 h,

• zmniejszenie udziału tłuszczów nasyconych w diecie i zastąpienie ich tłuszczami jedno- i wielonienasyconymi,

• ograniczenie spożycia soli kuchennej do 5 g/24 h, głównie dzięki niedosalaniu potraw,

• ograniczenie spożycia alkoholu do 10-20 g/24 h u kobiet i 20-30 g/24 h u mężczyzn lub abstynencja u osób z hipertrójglicerydemią,

• ograniczenie napojów i pokarmów słodzonych,

• regularna aktywność fizyczna (co najmniej 30 minut dziennie),

• zaprzestanie palenia tytoniu i unikanie narażenia na dym tytoniowy.

Najważniejsze zalecenia dotyczące leczenia farmakologicznego dyslipidemii

U każdego pacjenta z rozpoznaną dyslipidemią, zwłaszcza w przypadku hipertrójglicerydemii lub zmniejszonego stężenia HDL-C, przed rozpoczęciem leczenia farmakologicznego należy uwzględnić możliwe wtórne przyczyny (tab. 3).

Tabela 3. Najważniejsze wtórne przyczyny dyslipidemii

Aktualne wytyczne podkreślają wiodącą pozycję statyn oraz pomocniczą rolę pozostałych leków hipolipemizujących.

Hipercholesterolemia

Statyny są nie tylko skutecznymi lekami hipolipemizującymi, ale również zmniejszają chorobowość i śmiertelność w prewencji pierwotnej i wtórnej, ograniczają progresję, a nawet mogą sprzyjać regresji zmian miażdżycowych, co zostało udowodnione w dużych badaniach klinicznych (ASTEROID, REVERSAL, SATURN). Dlatego statyny są lekami pierwszego rzutu w leczeniu hipercholesterolemii.

Ogólne zasady rozpoczynania leczenia uwzględniają: ocenę całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego, określenie celu terapii i wyliczenie odsetka oczekiwanej redukcji stężenia LDL-C. Wybór statyny powinien zależeć głównie od wymaganej siły działania leku z uwzględnieniem szczególnych sytuacji klinicznych omówionych w dalszej części artykułu. Dawkę leku należy zwiększać do maksymalnej zalecanej lub tolerowanej, aby osiągnąć cel leczenia. U pacjentów z nietolerancją statyn zaleca się rozważenie przede wszystkim leków wiążących kwasy żółciowe oraz kwas nikotynowy lub inhibitor wchłaniania cholesterolu w monoterapii lub terapii skojarzonej. W przypadku nieosiągnięcia docelowego stężenia LDL-C w monoterapii statyną zaleca się rozważenie dołączenia inhibitora wchłaniania cholesterolu, leku wiążącego kwasy żółciowego lub kwasu nikotynowego.

Potrójne leczenie statyną, lekiem wiążącym kwasy żółciowe oraz ezetymibem lub kwasem nikotynowym skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C, ale brakuje dowodów naukowych określających wpływ na korzyści kliniczne. Osoby z ciężką hipercholesterolemią (FH) mogą wymagać kosztownego i dostępnego w specjalistycznych ośrodkach zabiegu aferezy LDL. Wśród najbardziej obiecujących nowych leków wymienia się: inhibitory mikrosomalnego białka transportowego, mimetyki hormonów tarczycy czy oligonukleotydy ograniczające apo B.

Hipertrójglicerydemia

Ciężka hipertrójglicerydemia (>10 mmol/l, >880 mg/dl) jest istotnym czynnikiem ryzyka, ale mniejsze stężenia TG (5-10 mmol/l, 440-880 mg/dl) mogą również sprzyjać wystąpieniu ostrego zapalenia trzustki (OZT). Pacjenci z takim rozpoznaniem wymagają hospitalizacji, ograniczenia kalorii, zawartości lipidów w diecie i abstynencji alkoholowej oraz terapii skojarzonej. Lipoproteiny bogate w TG są uznawane za niezależny czynnik ryzyka chorób układu krążenia ⁹ , ze szczególną wartością predykcyjną stężenia TG ocenianego po posiłku (ESC). Patomechanizmy łączące hipertrójglicerydemię z ryzykiem sercowo-naczyniowym są nadal przedmiotem badań. Podwyższone stężenie TG na czczo >1,7 mmol/l (>150 mg/dl) jest skojarzone z większym ryzykiem rozwoju choroby układu krążenia, ale farmakoterapię powinno się rozważać przy TG na czczo >2,3 mmol/l (>200 mg/dl), nieskutecznym postępowaniu niefarmakologicznym oraz dużym całkowitym ryzyku sercowo-naczyniowym.

Ze względu na najlepiej udowodniony wpływ na całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe statyny (preferowane atorwastatyna i rosuwastatyna) pozostają lekami pierwszego rzutu u pacjentów z umiarkowanie podwyższonym stężeniem TG. U pacjentów z istotną hipertrójglicerydemią lekiem pierwszego rzutu są fibraty. W alternatywnym leczeniu hipertrójglicerydemii zaleca się rozważenie: kwasu nikotynowego, n-3 PUFA lub leczenia skojarzonego kwasem nikotynowym i laropiprantem, statyną i kwasem nikotynowym lub statyną i fibratem. W dalszej kolejności eksperci zalecają rozważenie leczenia skojarzonego z n-3 PUFA.

Małe stężenie lipoprotein o dużej gęstości

Małe stężenie HDL jest silnym, niezależnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. W praktyce skuteczność dostępnych obecnie leków hipolipemizujących jest ograniczona. Z drugiej strony wielokierunkowa zmiana stylu życia jest nie mniej ważna i równie skuteczna jak farmakoterapia i pozwala zwiększyć stężenie HDL-C o 10% (przy typowym wzroście ok. 5-10% pod wpływem statyn). Najskuteczniejszym dostępnym lekiem w przypadku małego stężenia HDL-C jest kwas nikotynowy. W długoterminowych badaniach skuteczność fibratów jest podobna do statyn, z wyjątkiem pacjentów z cukrzycą typu 2, u których ich skuteczność jest mniejsza ^{10, 11} .

Inhibitory białka transportującego estry cholesterolu zwiększają stężenie HDL-C nawet o ≥100%. Torcetrapid został wycofany z powodu niekorzystnego wpływu na śmiertelność, który wynikał najprawdopodobniej z aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Natomiast dalcetrapid i anacetrapid są przedmiotem badań klinicznych i obiecującą alternatywą, o ile dalsze badania potwierdzą ich bezpieczeństwo. Nową grupą leków mogą być peptydy zwiększające stężenie HDL-C przez wpływ na apolipoproteinę A1 (apo A1).

Pierwszorzędowym celem leczenia dyslipidemii mieszanej pozostaje LDL-C, a statyny są lekami pierwszego wyboru. Zmniejszenie ryzyka rezydualnego można osiągnąć, stosując leczenie skojarzone statyną i fibratem (monitorowanie bezpieczeństwa, preferowany fenofibrat) lub kwasem nikotynowym. n-3 PUFA w dawkach dobowych ≥2-3 g/24 h stanowią alternatywę u pacjentów, u których powyższe leczenie jest nieskuteczne.

Dyslipidemia w wybranych sytuacjach klinicznych

Aktualne wytyczne ESC/EAS przedstawiają odrębności i modyfikacje postępowania w dyslipidemii w szczególnych sytuacjach klinicznych i przy współistnieniu chorób układu krążenia, co podnosi wartość zaleceń dla klinicystów. Populacja pacjentów z chorobą wieńcową jest również niejednorodna, a leczenie dyslipidemii wymaga indywidualizacji terapii.

W większości przypadków indywidualne stężenie lipidów jest warunkowane genetycznie, a dziedziczenie jest najczęściej wielogenowe. Genetyczną dyslipidemią o największej chorobowości (1/100) jest rodzinna hiperlipidemia mieszana (familial combined hyperlipidemia, FCH) fenotypowo współwystępująca z zespołem metabolicznym. Przedwczesne wystąpienie chorób układu krążenia (mężczyźni <50 r.ż. i kobiety <60 r.ż.) u pacjenta lub krewnych oraz dodatni wywiad rodzinny w kierunku FH wymaga wykluczenia heterozygotycznej FH (heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH) (chorobowość 1/500) przez kryteria kliniczne (tab. 4),

Tabela 4. Zalecane kryteria diagnostyczne do rozpoznania klinicznego heterozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii wg MedPed i WHO [2]

a najlepiej analizę DNA. Rozpoznanie HeFH obliguje do przeprowadzenia badań przesiewowych wśród krewnych oraz intensywnego leczenia statyną lub terapii skojarzonej z inhibitorem wchłaniania cholesterolu lub lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Celem leczenia u osób z ciężką hipercholesterolemią (HeFH) jest LDL <2,5 mmol/l (<100 mg/dl) lub <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) u osób z chorobą układu krążenia (klasa IIa). Pacjent z genetycznie uwarunkowaną dyslipidemią wymaga ścisłego nadzoru terapii oraz aktywnej diagnostyki w kierunku powikłań choroby. Diagnostykę w kierunku HeFH należy rozpocząć możliwie najwcześniej, a wdrożenie leczenia statyną jest zalecane nie wcześniej niż przed 10 r.ż., zwłaszcza u chłopców z wywiadem rodzinnym wczesnej manifestacji klinicznej choroby układu krążenia. Postać homozygotyczna wymaga specjalistycznej opieki od 1 r.ż. z leczniczą aferezą LDL włącznie. Z wyjątkiem FH podstawą leczenia dyslipidemii u dzieci jest modyfikacja stylu życia i korekta współistniejących zaburzeń metabolicznych.

Ogólne korzyści z leczenia statyną wydają się nie zależeć od płci, chociaż w większości badań klinicznych kobiety stanowiły niewielką grupę badaną. Leczenie statyną w ramach prewencji pierwotnej zaleca się u kobiet o dużym ryzyku, a w prewencji wtórnej zgodnie z zasadami jak u mężczyzn. Znaczenie innych leków hipolipemizujących u kobiet jest mniej udowodnione. W przypadku kobiet z hipercholesterolemią lub licznymi czynnikami ryzyka i dużym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, eksperci nie zalecają stosowania doustnych leków antykoncepcyjnych III generacji. Estrogenowa terapia zastępcza nie wpływa na ograniczenie ryzyka sercowo-naczyniowego i obecne wytyczne ESC/EAS również nie zalecają jej w prewencji sercowo-naczyniowej. U kobiet planujących ciążę stosowanie statyny należy przerwać już na 3 miesiące przed planowaną ciążą, a leczenie należy odroczyć do zakończenia karmienia piersią.

Dyslipidemia jest szeroko rozpowszechniona wśród osób powyżej 65 r.ż., które charakteryzują się dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym i mogą odnieść korzyści z leczenia hipolipemizującego ¹² . Stosowanie takiego leczenia u osób w wieku powyżej 80-85 r.ż. wymaga natomiast indywidualnego podejścia klinicznego, wiąże się z potencjalnie większym ryzykiem działań niepożądanych i mniejszym prawdopodobieństwem przestrzegania zaleceń. Rozpoczynanie leczenia statyną w ramach prewencji wtórnej wymaga stopniowego zwiększania małej dawki leku w dążeniu do realizacji ogólnych celów leczenia. Wdrażanie terapii statyną w ramach prewencji pierwotnej w podeszłym wieku jest również zalecane, zwłaszcza jeśli rozpoznano czynniki ryzyka inne niż wiek.

Ogólnym celem leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 jest LDL-C <2,5 mmol/l (<100 mg/dl) oraz nie-HDL-C <3,3 mmol/l (130 mg/dl) i apo B <100 mg/dl. Natomiast w przypadku pacjentów po 40 r.ż., współistnienia czynników ryzyka lub obecności choroby układu krążenia lub PChN, cele leczenia są bardziej restrykcyjne: LDL-C <1,8 mmol/l (<70 mg/dl), nie-HDL-C <2,6 mmol/l (100 mg/dl) i apo B <80 mg/dl. Drugorzędowym celem leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 lub zespołem metabolicznym jest stężenie nie-HDL-C <3,3 mmol/l (<130 mg/dl) lub apo B <100 mg/dl. Natomiast rozpoznanie dyslipidemii mieszanej u pacjenta z cukrzycą typu 2 uzasadnia wprowadzenie leczenia skojarzonego.

Lekiem pierwszego wyboru u pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 1 z mikroalbuminurią i chorobą nerek są statyny – zaleca się redukcję LDL-C o ≥30% bez względu na wyjściowy profil lipidowy.

Pacjenci po ostrym zespole wieńcowym wymagają szczególnej uwagi i wielokierunkowego ograniczenia całkowitego ryzyka. Leczenie hipolipemizujące obejmuje rutynowe, możliwie wczesne (pierwsze 4 dni hospitalizacji) i intensywne leczenie statyną z docelowym stężeniem LDL-C <1,8 mmol/l (<70 mg/dl). Kontrolny profil lipidowy wykonany po 4-6 tygodniach pozwoli zoptymalizować terapię i ocenić jej bezpieczeństwo.

Korzyści kliniczne opisane w dużych badaniach klinicznych ¹³ wynikające z przyjmowania wysoko oczyszczonych estrów etylowych kwasów n-3 u pacjentów po OZW wynikają głównie z pozalipidowych właściwości n-3 PUFA.

Najnowsze badania sugerują, że krótkotrwała terapia dużą dawką statyny przed zabiegiem PCI wykazuje korzyści w okresie okołozabiegowym (uszkodzenie mięśnia sercowego, nefropatia indukowana kontrastem) bez względu na sytuację kliniczną (stabilna dławica piersiowa, ostry zespół wieńcowy) czy wcześniejsze stosowanie statyn.

U pacjentów w niewydolnością serca w klasie II-IV wg NYHA, leczonych optymalnie farmakologicznie, eksperci dopuszczają możliwość dodania n-3 PUFA w dawce 1 g/24 h. Mimo znacznego obniżenia stężenia LDL-C nie wykazano korzyści klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca w klasie III-IV wg NYHA leczonych statynami. Leczenie hipolipemizujące nie jest również zalecane u pacjentów z chorobą zastawkową, ale bez choroby wieńcowej ¹⁴ .

Mimo udowodnionego związku niektórych chorób autoimmunologicznych z większym nasileniem miażdżycy i większą śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych, obecnie nie zaleca się prewencyjnego leczenia hipolipemizującego, jeśli nie ma innych wskazań.

Przewlekła choroba nerek jest uznawana za równoważnik ryzyka choroby wieńcowej, więc pierwszorzędowym celem jest zmniejszenie stężenia LDL-C <1,8 mmol/l (70 mg/dl). Dodatkowym celem terapii statyną jest spowolnienie progresji PChN, zwłaszcza w 2-4 okresie choroby. Ze względu na farmakokinetykę preferowane są: fluwastatyna, atorwastatyna, pitawastatyna i ezetymib. Stadia 3-5 choroby wymagają uważnego monitorowania bezpieczeństwa i dostosowania dawki. U pacjentów z GFR <50 ml/min/1,73 m ² nie zaleca się stosowania fenofibratu, a w schyłkowej fazie niewydolności nerek (GFR <15 ml/min/1,73 m ² ) – gemfibrozilu.

Lekiem pierwszego wyboru u pacjentów po przeszczepie narządowym są statyny, które należy włączać stopniowo, zaczynając od małej dawki, ostrożnie ją modyfikując i monitorując bezpieczeństwo, zwłaszcza u osób przyjmujących cyklosporynę (preferowana prawastatyna lub fluwastatyna).

Rozpoznanie choroby tętnic obwodowych określa zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe i sugeruje stosowanie zasad prewencji wtórnej u pacjenta. Przyczyny udaru mózgu są różne, a miażdżyca tętnic szyjnych i dyslipidemia odgrywają rolę głównie w epizodach zakrzepowo-miażdżycowych. Leczenie intensywne statyną u pacjentów z PAD zmniejsza śmiertelność, ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, udaru mózgu i TIA ^{15, 16, 17} . Celem leczenia dyslipidemii u pacjentów z PAD powinno być obniżenie stężenia LDL-C <2,5 mmol/l (100 mg/dl), a najlepiej <1,8 mmol/l (70 mg/dl) lub zmniejszenie stężenia wyjściowego o 50% ¹⁸ . Rola pozostałych grup leków hipolipemizujących oraz innych niż LDL-C celów terapeutycznych w prewencji pierwotnej epizodów mózgowych jest słabiej udowodniona. Duże badania kliniczne i metaanalizy wykazują istotne zmniejszenie progresji miażdżycy tętnic szyjnych, kompleksu intima-media tętnicy szyjnej (CIMT), a nawet regresję CIMT u pacjentów przyjmujących statyny ¹⁹ .

Leczenie statyną w prewencji wtórnej nie tylko zmniejsza ryzyko ponownego udaru mózgu, ale również zawału mięśnia sercowego i zgonów z przyczyn naczyniowych. Najnowsze badania sugerują również korzystny wpływ kwasu nikotynowego w monoterapii i połączeniu ze statynami ²⁰ .

Pacjenci po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu oraz osoby, u których uwidoczniono blaszki miażdżycowe w tętnicach szyjnych (w USG), kwalifikują się do grupy bardzo dużego ryzyka sercowo-naczyniowego.

Tętniak aorty brzusznej jest również równoważnikiem ryzyka choroby wieńcowej, a leczenie statyną jest wskazane w zapobieganiu progresji choroby (klasa IC).

Wykonanie profilu lipidowego (TC, LDL, HDL, TG) jest zalecane u mężczyzn po 40 r.ż. i u kobiet po 50 r.ż. (klasa IIb/C) oraz bez względu na wiek u osób z rozpoznaną chorobą układu krążenia. Z drugiej strony oszacowanie całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego może wymagać wykonania badania USG tętnic szyjnych.

Monitorowanie leczenia

Obecne wytyczne szczegółowo przedstawiają zalecenia dotyczące monitorowania skuteczności i bezpieczeństwa terapii. Mimo dużej liczby badań klinicznych w dyslipidemii zasady te są jednak wynikiem przyjętego konsensusu i ustaleń arbitralnych. Wpływ takiego schematu monitorowania na bezpieczeństwo i skuteczność leczenia, ale również stopień przestrzegania zaleceń czy korzystne zmiany stylu życia nie są poparte dowodami naukowymi.

Z wyjątkiem sytuacji klinicznych wymagających niezwłocznego wdrożenia farmakoterapii, dyslipidemię należy potwierdzić w co najmniej dwóch oznaczeniach w odstępie 1-12 tygodni. Skuteczność terapii ocenia się nie wcześniej niż po 6-8 tygodniach od początku leczenia i każdej jego modyfikacji z zastrzeżeniem, że terapia fibratami, a przede wszystkim interwencje niefarmakologiczne mogą wymagać dłuższego czasu (np. 8-12 tygodni). Po osiągnięciu wyznaczonego indywidualnego celu leczenia kolejne oznaczenia stężenia lipidów mogą być planowane co 12 miesięcy.

Terapia hipolipemizująca zawsze wymaga wykluczenia przeciwwskazań i monitorowania bezpieczeństwa, co najdokładniej określono w przypadku statyn. U każdego pacjenta zaleca się rutynową ocenę aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) przed włączeniem leczenia, po 8 tygodniach od rozpoczęcia lub zwiększenia dawki. Zwiększenie aktywności AlAT nie większe niż trzykrotność górnej granicy normy (upper limit normal, ULN) wymaga ponownej kontroli enzymów wątrobowych po 4-6 tygodniach bez zmiany leczenia. Natomiast większe stężenia AlAT (≥3 × ULN) obligują do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia statyną i kontroli AlAT za 4-6 tygodnie. Wytyczne dopuszczają możliwość wznowienia leczenia statyną po normalizacji enzymów wątrobowych, ale ze szczególną ostrożnością i monitorowaniem.

Rabdomioliza jest poważnym, ale rzadkim powikłaniem terapii statyną, określonym objawami klinicznymi oraz nieprawidłowym stężeniem kinazy kreatynowej (CK). U pacjentów ze znacznym zwiększeniem stężenia CK (>5 × ULN) nie należy rozpoczynać leczenia do czasu weryfikacji stężenia CK (przejściowy wzrost CK) lub wyjaśnienia innych przyczyn. Znaczenie rutynowej oceny stężenia CK w zapobieganiu i przewidywaniu rabdomiolizy jest nieznane, dlatego nie jest konieczna rutynowa ocena CK, o ile pacjent neguje objawy ze strony mięśni. Niewielkie podwyższenie stężenia CK (≤5 × ULN) u pacjenta bez objawów pozwala na kontynuowanie leczenia, ale wymaga dokładnego poinformowania o konieczności niezwłocznego zgłaszania objawów mięśniowych. Większe stężenia CK podczas terapii obligują do przerwania leczenia, niezwłocznej oceny funkcji nerek i monitorowania CK co 2 tygodnie.

Najnowsze badania potwierdzają bezpieczeństwo przewlekłego leczenia statyną ²¹ bez jednoznacznych dowodów potwierdzających różny stopień toksyczności między dostępnymi przedstawicielami grupy. Ponadto w przypadku nieprawidłowych stężeń CK lub AlAT niezbędne jest poszukiwanie innych lub współistniejących czynników hepato- i miotoksycznych.

Podsumowanie

Aktualne wytyczne ESC/EAS powinny być rozpowszechnione wśród lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej i poradni specjalistycznych. Wczesne rozpoznawanie dyslipidemii i adekwatna terapia to najważniejsze, ale nie jedyne elementy skutecznej profilaktyki. Bezobjawowy przebieg kliniczny choroby, wiek i edukacja pacjenta, zrozumienie oraz akceptacja choroby, świadomość korzyści z leczenia, aktywny udział w ustalaniu postępowania, złożona terapia lub skomplikowane dawkowanie czy organizacja służby zdrowia mają największy wpływ na przestrzeganie zaleceń i przerywanie terapii hipolipemizującej. Przestrzeganie zaleceń i odpowiednia modyfikacja leczenia to najważniejsze czynniki determinujące prawdopodobieństwo osiągnięcia celu leczenia.