Nowe leki przeciwpłytkowe – które, u kogo i jak długo stosować?

i klopidogrelu pozostaje nadal standardem postępowania u pacjentów z różnymi postaciami choroby niedokrwiennej serca (tabela)

Tabela. Klasa zaleceń i poziom dowodów dla antagonistów receptora P2Y12 u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (NSTEACS) oraz zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI)

^{1, 2, 3, 4, 5} . Mimo zalet takie postępowanie lecznicze ma również ograniczenia. Wydają się one wynikać głównie z metabolizmu klopidogrelu, wymagającego do przekształcenia się w postać aktywną dwuetapowego procesu w obrębie układu cytochromu P-450. Uwarunkowana genetycznie zmienność aktywności układu cytochromu P-450 determinuje dużą międzyosobniczą zmienność aktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu. W skrajnych wypadkach działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu może być bardzo słabe, a nawet nieobecne – tzw. oporność lub zmienna odpowiedź na leczenie klopidogrelem ⁶ . Jej wystąpienie może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem powikłań niedokrwiennych, w tym zakrzepicy w stencie w obserwacji odległej u pacjentów leczonych interwencyjnie. Również w grupach wysokiego ryzyka powikłań niedokrwiennych, na przykład u pacjentów z OZW, cukrzycą, niewydolnością nerek, charakteryzujących się wyjściowo zwiększoną aktywnością agregacyjną płytek krwi stosowanie standardowych dawek ASA i klopidogrelu (75 mg na dobę) wiąże się z niedostatecznym hamowaniem ich aktywności. Ta grupa chorych jest zagrożona zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. W celu poprawy wyników leczenia poszukuje się nowych leków przeciwpłytkowych lub schematów terapeutycznych, które pozwoliłyby zmniejszyć ryzyko powikłań niedokrwiennych przy akceptowalnym ryzyku krwawień. Obecnie dominują trzy kierunki badań: zwiększenie dawki klopidogrelu (w tym na podstawie wyników oceny stopnia zahamowania agregacji płytek krwi lub badań genetycznych), dołączenie do podwójnej terapii przeciwpłytkowej dodatkowego leku przeciwpłytkowego o innym mechanizmie działania (inhibitory receptora trombinowego [PAR-1] – atopaksar, worapaksar lub inhibitory fosfodiesterazy – cilostazol) czy też najbardziej obiecujący kierunek, czyli zastąpienie klopidogrelu innymi lekami hamującymi zależną od ADP agregację płytek krwi (prasugrel, tikagrelor, kangrelor, elinogrel).

W niniejszym opracowaniu omawiana jest rola nowych leków przeciwpłytkowych w leczeniu pacjentów z OZW, ze szczególnym uwzględnieniem możliwości ich zastosowania u pacjentów kierowanych do pilnej diagnostyki lub leczenia inwazyjnego.

Wyniki badań z zastosowaniem nowych leków przeciwpłytkowych

Pochodna tienopirydyny trzeciej generacji – prasugrel

Prasugrel jest lekiem z grupy pochodnych tienopirydyny, który podobnie jak klopidogrel wymaga przekształcenia do aktywnego metabolitu przez układ cytochromu P-450. W porównaniu z klopidogrelem ta aktywacja zachodzi jednak szybciej i wykazuje słabą zależność od aktywności samego układu cytochromu ⁷ . W konsekwencji działanie prasugrelu jest zdecydowanie szybsze (aktywny metabolit pojawia się w krążeniu już w ciągu 15 minut po przyjęciu dawki leku) i mocniejsze. Badania oceniające stopień zahamowania agregacji płytek krwi jednoznacznie potwierdziły, że prasugrel charakteryzuje się silniejszym i mniej zmiennym działaniem przeciwpłytkowym w porównaniu z klopidogrelem (zarówno w dawce 75 mg, jak i 150 mg) ^{8, 9} . Również odsetek pacjentów opornych na stosowane leczenie przeciwpłytkowe był mniejszy w przypadku leczenia prasugrelem niż klopidogrelem ^{9, 10} . Może to mieć szczególne znaczenie dla pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), u których stwierdza się mniejszą biodostępność i osłabienie aktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu nawet stosowanego w dawce nasycającej 600 mg ¹¹ .

Zastosowanie prasugrelu u pacjentów poddawanych PCI w badaniu JUMBO-TIMI-26 wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka zakrzepicy w naczyniu poddawanym PCI i tendencją do redukcji innych powikłań niedokrwiennych w porównaniu z grupą leczoną klopidogrelem ¹² . Częstość wystąpienia powikłań krwotocznych była zbliżona między grupami. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania prasugrelu (dawka nasycająca 60 mg, dawka podtrzymująca 10 mg na dobę) w porównaniu z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg, dawka podtrzymująca 75 mg na dobę) w grupie 13 608 pacjentów z OZW poddawanych PCI oceniono w badaniu TRITON-TIMI-38 ¹³ . Obydwa leki podawano jednocześnie z ASA i innymi stosowanymi standardowo lekami. Zastosowanie prasugrelu wiązało się z istotnym zmniejszeniem częstości pierwszorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem łącznie (9,4 vs 11,5%, iloraz zagrożeń [HR] 0,81, 95% przedział ufności [PU] 0,73-0,90, p <0,001). Korzyści ze stosowania prasugrelu były zauważalne już w pierwszych trzech dniach przyjmowania leku i utrzymywały się do zakończenia badania ¹⁴ . Stosowanie prasugrelu wiązało się z 50% ograniczeniem ryzyka zakrzepicy w stencie (1,1 vs 2,4%, HR 0,48, 95% PU 0,36-0,64, p <0,001) podczas 15-miesięcznego okresu obserwacji. Zmniejszenie częstości występowania zakrzepicy w stencie obserwowano zarówno w okresie wczesnym, jak i po 30 dniach niezależnie od rodzaju implantowanego stentu ¹⁵ . Większej skuteczności prasugrelu towarzyszyło zwiększenie częstości występowania ciężkich krwawień niezwiązanych z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) (2,4 vs 1,8%, HR 1,32, 95% PU 1,03-1,68, p=0,03), przy czym dotyczyło ono głównie chorych po przebytym udarze mózgu lub epizodzie przemijających zaburzeń krążenia mózgowego (TIA) oraz chorych w wieku ≥75 lat lub z małą wagą (<60 kg) ¹³ . Z badania TRITON-TIMI-38 wiadomo również, że obserwowana różnica w częstości krwawień między grupami dotyczy obserwacji odległej. W pierwszych 30 dniach podawanie prasugrelu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem krwawień w odniesieniu do standardowej terapii klopidogrelem ^{13, 14} . Co ważne, zastosowanie prasugrelu istotnie zmniejszało częstość powikłań niedokrwiennych, a obserwowana korzyść przewyższała ryzyko jego zastosowania ^{13, 15} . Subanaliza dotycząca grupy pacjentów ze STEMI, czyli chorych o potencjalnie największym ryzyku włączonych do badania TRITON-TIMI-38, wykazała 1% bezwzględną redukcję śmiertelności (z 2,6 do 1,6%, HR 0,62, 95% PU 0,39-0,99, p=0,0445) związaną z zastosowaniem prasugrelu, bez towarzyszącego jakiegokolwiek istotnego wzrostu ryzyka powikłań krwotocznych (1,3 vs 1,0%, HR 0,74, 95% PU 0,39-1,38, p=0,34) ¹⁶ . Inną grupą odnoszącą znaczącą korzyść ze stosowania prasugrelu są chorzy z cukrzycą, zarówno leczeni insuliną, jak i lekami doustnymi. W tej grupie pacjentów redukcja ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego badania przewyższała ryzyko krwawień związanych z terapią (istotny zysk kliniczny netto) ¹⁷ . Wykazano ponadto, że działanie prasugrelu jest niezależne od efektu podania dożylnego inhibitora receptora GPIIb/IIIa.

W badaniu TRITON-TIMI-38 prasugrel nie był stosowany u pacjentów, u których przed przyjęciem do pracowni hemodynamiki zastosowano dawkę nasycającą klopidogrelu. Z badań opartych na ocenie agregacji płytek krwi wiadomo natomiast, że nawet podanie 10 mg prasugrelu (bez wstępnej dawki nasycającej) wiąże się z silniejszym działaniem przeciwpłytkowym w stosunku do dawki podtrzymującej 150 mg klopidogrelu u pacjentów z OZW, którzy otrzymali dawkę nasycającą 900 mg klopidogrelu ¹⁸ . Dane z ogłoszonego w trakcie kongresu EuroPCR w 2012 r. badania TRIPLET wskazują, że wśród pacjentów z OZW poddawanych PCI efekt przeciwpłytkowy określony w 6 godzinie od podania dawki wysycającej prasugrelu (60 lub 30 mg) po wcześniejszym zastosowaniu 600 mg klopidogrelu jest zbliżony do obserwowanego w przypadku chorych nieleczonych klopidogrelem, a otrzymujących jedynie 60 mg prasugrelu. Tym samym wydaje się, że wcześniejsze zastosowanie klopidogrelu może nie wpływać na efekt przeciwpłytkowy dawki wysycającej prasugrelu. Badanie to ze względu na małą liczebność badanych grup (około 300 chorych) nie pozwoliło na pełną ocenę bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej podania prasugrelu u pacjentów uprzednio leczonych klopidogrelem.

Dane z badania TRITON-TIMI-38 potwierdziły zwiększone ryzyko dużych krwawień u pacjentów leczonych prasugrelem poddawanych zabiegowi CABG w porównaniu z klopidogrelem (13,4 vs 3,2%, HR 4,73, 95% PU 1,90-11,82, p <0,001). Powyższa różnica w częstości krwawień może wskazywać na konieczność opóźnienia decyzji o podaniu prasugrelu do momentu potwierdzenia rozpoznania STEMI. Z drugiej strony wśród pacjentów poddawanych CABG śmiertelność ogólna była mniejsza wśród chorych leczonych prasugrelem niż klopidogrelem. Wyniki powyższej analizy powinny być jednak interpretowane z ostrożnością ze względu na małą liczebność badanych grup. Zgodnie z zarejestrowaną charakterystyką produktu leczniczego oraz zaleceniami towarzystw kardiologicznych odstawienie prasugrelu powinno nastąpić 7 dni przed operacją ^{2, 5} .

Leki nietienopirydynowe

Nietienopirydynowe inhibitory płytkowego receptora P2Y₁₂ w przeciwieństwie do tienopirydyn blokują ten receptor w sposób odwracalny. Powrót podstawowej funkcji agregacyjnej płytek następuje szybciej niż po zaprzestaniu podawania tienopirydyn. Do leków z tej grupy należą: tikagrelor, kangrelor i elinogrel.

Tikagrelor

Lekiem przeciwpłytkowym nowej generacji jest tikagrelor, będący doustnym nietienopirydynowym odwracalnym bezpośrednim antagonistą receptora płytkowego P2Y₁₂. W przeciwieństwie do klopidogrelu nie jest on metabolizowany przy udziale cytochromu P-450, a tym samym czynniki genetyczne i środowiskowe wpływające na działanie cytochromu P-450, będące potencjalnie jedną z przyczyn oporności na leczenie klopidogrelem, nie oddziałują na efekt przeciwpłytkowy tikagreloru ¹⁹ . Lek ten może być tym samym pomocny w przełamywaniu oporności na leczenie klopidogrelem ²⁰ . W badaniu PLATO wykazano istotne zmniejszenie częstości występowania łącznego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar mózgu w grupie 18 624 pacjentów z OZW (z uniesieniem lub bez uniesienia odcinka ST) poddawanych PCI lub leczonych zachowawczo w przypadku zastosowania tikagreloru (dawka nasycająca 180 mg, dawka podtrzymująca 90 mg dwa razy dziennie) w porównaniu z klopidogrelem (dawka nasycająca od 300 do 600 mg, dawka podtrzymująca 75 mg na dobę) (tikagrelor vs klopidogrel: 9,8 vs 11,7%, HR 0,84, 95% PU 0,77-0,92, p <0,001) ²¹ . Podanie nasycającej dawki klopidogrelu nie wykluczało udziału w badaniu i otrzymało ją 47,1% chorych w grupie tikagreloru. Stosowanie tikagreloru wiązało się również z istotnym zmniejszeniem ryzyka zgonu (odpowiednio 4,5 vs 5,9%, p <0,001), zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (4,0 vs 5,1%, p=0,001), zawału mięśnia sercowego (5,8 vs 6,9%, p=0,005) oraz pewnej lub prawdopodobnej zakrzepicy w stencie (2,2 vs 2,9%, p=0,02). Strategia inwazyjna w czasie randomizacji planowana była u 13 408 chorych (72%). PCI wykonano u 64,1% chorych w grupie tikagreloru i 64,6% w grupie klopidogrelu. Nie wykazano istotnej różnicy w częstości wystąpienia dużych krwawień między grupami (11,6 vs 11,2%, p=0,43), przy czym należy podkreślić, że ryzyko krwawienia było większe u chorych leczonych tikagrelorem u pacjentów niepoddawanych leczeniu kardiochirurgicznemu (4,5 vs 3,8%, p=0,03). Obserwowano zwiększone ryzyko duszności związanej z przyjmowaniem tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem (13,8 vs 7,8%, p <0,001), przy czym zjawisko to miało charakter przejściowy. Stwierdzono zwiększoną częstość działań niepożądanych pod postacią zaburzeń przewodnictwa (bez różnic pod względem częstości zasłabnięć i konieczności wszczepienia stymulatora) oraz podwyższenia osoczowego stężenia kreatyniny i kwasu moczowego. Zwiększona częstość działań niepożądanych wiązała się z częstszym przerywaniem leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem (7,4 vs 6,0%, p <0,001). Konieczność stosowania leku dwukrotnie w ciągu dnia może zwiększać ryzyko pominięcia dawki lub ograniczenia w przyjmowaniu leku, a tym samym wystąpienia następstw przerwania terapii – zakrzepicy w stencie lub nowego incydentu wieńcowego. Podobne do całej populacji badania PLATO wyniki uzyskano w STEMI i NSTEMI u pacjentów leczonych inwazyjnie i zachowawczo, u chorych z cukrzycą niezależnie od rodzaju cukrzycy i kontroli glikemii, a także u chorych z niewydolnością nerek ^{22, 23, 24} . Podobnie jak w przypadku prasugrelu, obserwowany korzystny wpływ kliniczny nie zależał od efektu podania inhibitora GPIIb/IIIa.
W badaniu PLATO wykazano wyraźną przewagę tikagreloru nad klopidogrelem w zmniejszaniu częstości powikłań niedokrwiennych, w tym śmiertelności, kosztem jedynie wzrostu częstości poważnych powikłań krwotocznych niezwiązanych z CABG. Do CABG zakwalifikowano 1 889 chorych, u 1 261 wykonano operację w czasie krótszym niż 7 dni od ostatniej dawki leku. Obserwowano zmniejszenie częstości zgonów z 9,7 do 4,7% (HR 0,49, 95% PU 0,32-0,77, p <0,01) oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych z 7,9 do 4,1% (HR 0,52, 95% PU 0,32-0,85, p <0,001) w grupie pacjentów leczonych tikagrelorem ²⁵ . Częstość krwawień była zbliżona wśród pacjentów leczonych klopidogrelem i tikagrelorem. Zgodnie z zarejestrowaną charakterystyką produktu leczniczego odstawienie tikagreloru powinno nastąpić 5-7 dni przed planowaną operacją. Takie postępowanie jest ponadto zgodne z aktualnymi wytycznymi towarzystw kardiologicznych rekomendującymi przerwanie terapii 3-5 dni przed zabiegiem ^{2, 3, 5} .

Kangrelor

Kolejnym lekiem przeciwpłytkowym, niedostępnym komercyjnie jest kangrelor (AR-C69931MX) – dożylny nietienopirydynowy odwracalny inhibitor receptora płytkowego P2Y₁₂ o krótkim czasie półtrwania (3-5 minut). W związku z tym, że kangrelor jest lekiem niewymagającym przemiany do postaci aktywnej, pozwala na bardzo szybkie osiągnięcie niemal całkowitego zahamowania zależnej od ADP agregacji płytek krwi ²⁶ . Jego działanie ustaje w krótkim czasie po zaprzestaniu infuzji dożylnej.

Dwa badania III fazy z zastosowaniem kangreloru w trakcie PCI u pacjentów z OZW – CHAMPION-PCI ²⁷ i CHAMPION-PLATFORM ²⁸ – zostały przerwane przed zakończeniem rekrutacji w związku z brakiem spodziewanej korzyści dotyczącej redukcji ryzyka pierwotnego punktu końcowego badania (zgon, zawał mięśnia sercowego, ponowna rewaskularyzacja związana z niedokrwieniem łącznie w okresie 48 godzin) wykazanej w analizie etapowej wyników badania. W badaniu CHAMPION-PLATFORM łącznie 5362 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS) losowo przydzielono do leczenia kangrelorem lub placebo przed PCI. Wszyscy chorzy otrzymali po zabiegu klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg ²⁸ . W powyższym badaniu leczenie kangrelorem nie obniżało istotnie ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego badania. Użycie kangreloru wiązało się natomiast z istotnym zmniejszeniem ryzyka zakrzepicy w stencie (odpowiednio 0,2 vs 0,6%, HR 0,31, 95% PU 0,11-0,85, p=0,02) i zgonu (0,2 vs 0,7%, HR 0,33, 95% PU 0,13-0,83, p=0,02) w okresie 48 godzin. Z drugiej strony kangrelor zwiększał ryzyko dużych krwawień. U podstaw ograniczonej korzyści z zastosowania kangreloru w przypadku powyższych badań może leżeć jego interakcja farmakologiczna z klopidogrelem – wyniki badań laboratoryjnych wskazują, że łączne podanie kangreloru i klopidogrelu może ograniczyć działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu przez blokowanie możliwości wiązania jego postaci aktywnej do receptora P2Y₁₂ przez kangrelor. Sugeruje się zatem, aby dawka nasycająca klopidogrelu była podawana już po zakończeniu infuzji kangreloru ²⁹ . Szybkie ustąpienie działania kangreloru może prowadzić jednak do braku zabezpieczenia chorych w okresie do ujawnienia się pełnego efektu przeciwpłytkowego wolno działającego klopidogrelu. Zakwestionowano ponadto definicję zawału okołozabiegowego użytą do określenia pierwotnego punktu końcowego w obu powyższych badaniach. Późniejsza łączna analiza wyników badań CHAMPION-PCI i CHAMPION-PLATFORM oparta na uniwersalnej definicji zawału mięśnia sercowego wykazała istotne zmniejszenie częstości występowania pierwotnego punktu końcowego badania (zgon, zawał mięśnia sercowego, pilna rewaskularyzacja związana z niedokrwieniem, OR 0,82, 95% PU 0,68-0,99, p=0,037) w przypadku zastosowania kangreloru przy braku różnic między grupami, gdy użyto definicji badania ³⁰ . Zastosowanie kangreloru wiązało się ponadto z mniejszym niż w przypadku placebo ryzykiem zakrzepicy w stencie przy braku różnic w częstości krwawień. Obecnie prowadzone jest kolejne badanie, CHAMPION PHOENIX, porównujące skuteczność kangreloru ze skutecznością placebo u 10 900 pacjentów poddawanych rewaskularyzacji ³¹ .

Możliwość szybkiego i całkowitego odwrócenia działania leku w ciągu 20-50 minut może mieć szczególne znaczenie dla pacjentów z OZW wymagających zastosowania leków przeciwpłytkowych przed badaniem koronarograficznym, a następnie poddawanych w trybie pilnym zabiegowi CABG, i pozwoli zmniejszyć ryzyko powikłań krwotocznych związanych z zabiegiem kardiochirurgicznym. Koncepcja ta była oceniana w niedawno zakończonym badaniu BRIDGE ³² , w którym wykazano, że podanie kangreloru u pacjentów, u których zaprzestano leczenia pochodnymi tienopirydyny 2-7 dni przed planowanym zabiegiem CABG pozwala na utrzymanie wysokiego stopnia zahamowania agregacji płytek krwi w okresie oczekiwania na zabieg, nie zwiększając jednocześnie ryzyka dużych krwawień (mediana czasu od zaprzestania podawania kangreloru do CABG wynosiła około 3 godzin).

Elinogrel

Elinogrel (PRT060128) jest bezpośrednim odwracalnym inhibitorem receptora płytkowego P2Y₁₂, dostępnym w postaci doustnej i parenteralnej, również niewprowadzonym jeszcze na rynek farmaceutyczny. Dostępność postaci parenteralnej i odwracalność działania leku stwarzają potencjał jego stosowania zarówno w sytuacjach, gdy trzeba szybko zahamować agregację, jak i ją szybko przywrócić w warunkach leczenia pilnego i przewlekłego. Dotychczas elinogrel był oceniany w dwóch badania fazy II ^{33, 34} . Stwierdzono szybsze i mocniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi w grupie leczonej dożylnie, a następnie doustnie elinogrelem w trzech różnych dawkach w porównaniu z klopidogrelem ³⁴ . Nie stwierdzono natomiast większej częstości poważnych powikłań krwotocznych, jedynie więcej krwawień związanych z dostępem do tętnicy. W grupie leczonej elinogrelem stwierdzono większą częstość wystąpienia duszności i wzrostu transaminaz, co samoistnie ustępowało bez konieczności przerywania podawania leku. Planowane jest badanie III fazy z udziałem 24 000 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, w którym elinogrel z ASA podawany doustnie będzie porównany z placebo i ASA u chorych, którzy byli przez pierwsze 6 miesięcy leczeni połączeniem ASA i klopidogrelu.

Inhibitory receptora trombinowego – PAR-1

Nowe leki z grupy inhibitorów receptora P2Y₁₂ wykazują większą skuteczność w zmniejszaniu częstości powikłań niedokrwiennych w porównaniu z klasycznym połączeniem ASA z klopidogrelem. Jednak sam mechanizm blokowania aktywności płytek pozostaje głównym ograniczeniem działania wszystkich wymienionych leków, ponieważ każdy z nich blokuje pojedynczy szlak aktywacji – inhibitory P2Y₁₂ hamują jedynie ADP-zależną agregację płytek, pozwalając na ich aktywację przez inne mechanizmy (np. przez trombinę). Ostatnio opublikowano dane dotyczące nowych leków przeciwpłytkowych o odmiennym mechanizmie blokowania aktywności płytek – inhibitorów receptora trombinowego PAR-1 (worapaksar, atopaksar) – z nadzieją na hamowanie aktywności płytek stymulowanej przez trombinę i tym samym zmniejszenie ryzyka niedokrwiennego bez podnoszenia ryzyka krwawień. Co istotne, trombina jest uważana za najsilniejszy aktywator płytek krwi i odgrywa główną rolę w tworzeniu zakrzepów na owrzodziałej lub pękniętej blaszce miażdżycowej.

Worapaksar

Worapaksar (wcześniej SCH530348) jest syntetyczną pochodną himbacyny stosowaną w postaci doustnej, charakteryzującą się wysoką biodostępnością. Działanie leku w stosunku do receptora PAR-1 jest kompetytywne, selektywne i odwracalne. W badaniach przedklinicznych nie obserwowano znaczącego wpływu tego leku na szlak koagulacji oraz parametry krzepnięcia, które mogłyby wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. W badaniu TRA-PCI (badanie II fazy) waropaksar stosowany w połączeniu z ASA i klopidogrelem nie zwiększał ryzyka krwawienia określanego skalą TIMI u pacjentów poddawanych planowej PCI ³⁵ . Obserwowano korzystny trend w zmniejszaniu ryzyka zgonów i incydentów sercowo-naczyniowych (szczególnie zawałów) w grupie stosującej worapaksar. W badaniu nie obserwowano także zwiększonego ryzyka krwawień u pacjentów poddawanych CABG. Worapaksar hamował aktywację płytek indukowaną przez trombinę, nie wpływając na agregację na skutek stymulacji ADP, kwasem arachidonowym i kolagenem. Podobnie w japońskiej populacji pacjentów z OZW bez uniesienia odcinka ST poddawanych zabiegom PCI potwierdzono korzyści wynikające ze stosowania worapaksaru bez zwiększania ryzyka krwawień ³⁶ . Ostatnio opublikowano badania III fazy – TRACER ³⁷ i TRA 2P-TIMI50 ³⁸ . Badanie TRACER było ukierunkowane na prewencję łącznie zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów serca, udarów mózgu, nawrotowego niedokrwienia serca czy potrzeby pilnej rewaskularyzacji u pacjentów z OZW bez uniesienia odcinka ST leczonych połączeniem ASA i klopidogrelu. Opublikowane pod koniec 2011 r. dane nie potwierdziły jednak korzyści z dodatkowego zastosowania worapaksaru (mediana czasu trwania terapii 502 dni) w porównaniu ze standardowym leczeniem: pierwotny punkt końcowy nie został istotnie statystycznie zredukowany (worapaksar vs placebo: 18,5 vs 19,9%, HR 0,92, 95% PU 0,85-1,01, p=0,07), natomiast obserwowano zwiększone ryzyko umiarkowanych i dużych krwawień (7,2 vs 5,2%, HR 1,35, 95% PU 1,16-1,58, p <0,001), w tym krwawień wewnątrzczaszkowych (1,1 vs 0,2%, HR 3,39, 95% PU 1,78-6,45, p <0,001) ³⁷ . W badaniu TRA 2P-TIMI50 oczekiwano, że worapaksar stosowany w ramach prewencji wtórnej u 26 000 pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego, udarem niedokrwiennym mózgu czy miażdżycą naczyń obwodowych przyniesie korzyści kliniczne ³⁸ . Jednak po dwóch latach obserwacji badanie zostało przerwane w grupie pacjentów z wcześniej przebytym udarem mózgu z powodu zwiększonego ryzyka krwawień wewnątrzczaszkowych. Badanie kontynuowano do 3 lat w grupach pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego i miażdżycą naczyń obwodowych, wykazując jednocześnie korzyści kliniczne – zmniejszenie częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i incydentów niedokrwiennych. Mimo istotnej redukcji pierwotnego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu (worapaksar vs placebo: 9,3 vs 10,5%, HR 0,87, 95% PU 0,80-0,94, p <0,001), zastosowanie worapaksaru w celu prewencji wtórnej incydentów sercowo-naczyniowych wiązało się ze zwiększonym ryzykiem umiarkowanych i dużych krwawień (4,2 vs 2,5%, HR 1,66, 95% PU 1,43-1,93, p <0,001), w tym krwawień wewnątrzczaszkowych (1,0 vs 0,5%, p <0,001). W związku z metabolizmem leku przez układ cytochromu P-450 jego działanie może być modulowane przez inne leki, będące silnymi inhibitorami (np. ketokonazol) lub induktorami (np. ryfampicyna) układu cytochromu P-450.

Atopaksar

Atopaksar (wcześniej E5555), podobnie jak worapaksar, jest doustnym, selektywnym i odwracalnym antagonistą receptora PAR-1. W porównaniu z worapaksarem charakteryzuje się dłuższym czasem do rozpoczęcia działania i krótszym czasem półtrwania. Nie wpływa na czas krzepnięcia i krwawienia. Do tej pory jego skuteczność i bezpieczeństwo oceniano w trzech badaniach II fazy. Pierwsze z nich, J-LANCELOT, objęło 241 pacjentów z OZW bez uniesienia odcinka ST (obserwacja 12-miesięczna) oraz 263 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca dużego ryzyka (obserwacja 24-miesięczna) ³⁹ . Pacjentów losowo przydzielono do 4 grup (3 grupy leczone aktywnie 50, 100 lub 200 mg atopaksaru oraz grupa placebo). W badaniu nie wykazano istotnych różnic między grupami w częstości krwawień i incydentów sercowo-naczyniowych. Zwiększanie dawki atopaksaru nasilało wpływ antyagregacyjny leku, jednak prowadziło do narastania ryzyka powikłań krwotocznych. W grupie pacjentów przyjmujących największą dawkę leku (200 mg) stwierdzano ponadto zwiększenie ryzyka wystąpienia zaburzeń funkcji wątroby związanych z przyjmowaniem leku.

Kolejnymi badaniami oceniającymi skuteczność leczenia atopaksarem w porównaniu z placebo były LANCELOT-ACS (603 pacjentów) i LANCELOT-CAD (720 pacjentów) ^{40, 41} . W obu zastosowanie atopaksaru wiązało się z nieistotnym statystycznie wzrostem ryzyka krwawień, bez istotnego wpływu na częstość incydentów sercowo-naczyniowych. W podgrupie pacjentów z OZW stosowanie inhibitora receptora trombinowego istotnie zmniejszało częstość incydentów niedokrwienia zarejestrowanych w monitorowaniu EKG metodą Holtera. W związku z krótszym czasem półtrwania atopaksar może być preferowany u pacjentów, u których istnieje ryzyko konieczności pilnego zabiegu operacyjnego.

W łącznej analizie przedstawionych badań z zastosowaniem worapaksaru i atopaksaru, zastosowanie inhibitora receptora trombinowego wiązało się z istotnym zmniejszeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz obniżeniem ryzyka ponownego zawału mięśnia sercowego, ale przy wydatnym wzroście ryzyka powikłań krwotocznych ⁴² . Perspektywa kliniczna dla powyższych leków nie jest jednoznaczna. Są to skuteczne leki, hamujące dodatkowy mechanizm aktywacji płytek, ale zwiększający ryzyko krwawienia, w tym krwawień wewnątrzczaszkowych (worapaksar) u chorych przyjmujących podwójną terapię przeciwpłytkową. Zablokowanie kilku szlaków aktywacji płytek przez kilka równolegle przyjmowanych leków przeciwpłytkowych (ASA, inhibitory P2Y₁₂, inhibitor PAR-1) może dawać efekt podobny do całkowitego blokowania płytek przez inhibitory receptora płytkowego GP IIb/IIIa,
które w postaci doustnej nie znalazły zastosowania klinicznego właśnie z powodu zwiększonego ryzyka krwawień. Aktualne badania będą nakierowane prawdopodobnie na określenie przydatności tej grupy leków nie jako dodatku do standardowej terapii przeciwpłytkowej, a jej alternatywy. Trwają również prace nad nowymi cząsteczkami działającymi na receptor PAR-1. Na przykład cząsteczka F121958 oprócz wpływu na trombinowy szlak aktywacji płytek krwi wykazuje działanie hamujące na inne szlaki oraz dzięki wpływowi na mięśniówkę gładką naczynia zapobiega jego obkurczaniu w następstwie jego uszkodzenia, limitując w ten sposób niedokrwienie mięśnia sercowego.

Nowe leki przeciwpłytkowe – które i u kogo stosować?

Spośród omówionych leków nowej generacji jedynie prasugrel i tikagrelor są lekami zarejestrowanymi przez EMA i dopuszczonymi do obrotu w Unii Europejskiej. Są one ponadto lekami rekomendowanymi przez wytyczne towarzystw kardiologicznych do rutynowego stosowania u pacjentów z OZW (tabela) ^{1, 2, 3, 4, 5} . Zostały również wskazane do szerszego zastosowania w Polsce w stanowisku Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego z września 2011 r. ^{43, 44} .

Rycina. Schemat wyboru antagonisty receptora P2Y12 w zależności od charakterystyki klinicznej pacjenta z ostrym zespołem wieńcowym.

Terapia prasugrelem może być alternatywą dla klopidogrelu u chorych z OZW z uniesieniem i bez uniesienia odcinka ST z klasą zaleceń I i poziomem dowodów B. Brakuje wskazań dotyczących stosowania tego leku u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, w tym również chorych poddawanych zabiegowi PCI. Prasugrel stosuje się łącznie z ASA w dawce nasycającej 60 mg i podtrzymującej 10 mg, a u osób <60 kg lub>75 r.ż. zaleca się zmniejszenie dawki do 5 mg. Jest on szczególnie zalecany w STEMI, u chorych z cukrzycą i po przebytym, mimo leczenia klopidogrelem, incydencie zakrzepicy w stencie. Prasugrel jest przeciwwskazany u osób po przebytym udarze (niedokrwiennym lub krwotocznym) lub epizodzie TIA. Ze względu na większe ryzyko krwawień jego zastosowanie u pacjentów >75 r.ż. powinno być rozpatrywane indywidualnie po ocenie spodziewanych korzyści i ryzyka terapii (rycina). Pewne wątpliwości budzi moment podania leku (przed badaniem koronarograficznym czy po nim). Zgodnie z protokołem badania TRITON-TIMI-38 u pacjentów z OZW bez uniesienia odcinka ST był on stosowany dopiero po badaniu angiograficznym u chorych kwalifikowanych do PCI. Natomiast w przypadku pacjentów ze STEMI mógł on być stosowany przed koronarografią. Wytyczne europejskie nie precyzują dokładnie czasu podania prasugrelu u pacjentów z OZW ^{1, 2} . Zalecenia towarzystw amerykańskich wskazują natomiast, podobnie jak w przypadku klopidogrelu, by podanie leku u pacjentów ze STEMI kierowanych do PCI nastąpiło jak najwcześniej ⁴ . W przypadku pacjentów z OZW bez uniesienia odcinka ST dają one natomiast niższą klasę zaleceń dla podania leku przed angiografią (IIb/C) niż w przypadku pacjentów poddawanych PCI (I/B) (tabela) ⁵ . Dodatkowych informacji dostarczy z całą pewnością toczące się aktualnie badanie ACCOAST, porównujące możliwość wczesnego zastosowania prasugrelu przed badaniem koronarograficznym, do jego podania po badaniu koronarograficznym u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST ⁴⁵ . Kolejnym zagadnieniem pozostaje możliwość stosowania prasugrelu u pacjentów, którzy już otrzymali dawkę wysycającą klopidogrelu. Ta grupa chorych nie była włączana do badania TRITON-TIMI-38. W świetle danych z omówionego powyżej badania TRIPLET podanie dawki wysycającej prasugrelu u pacjentów już leczonych klopidogrelem wydaje się bezpieczne i daje mocniejszy efekt przeciwpłytkowy terapii.

Tikagrelor stosuje się w dawce nasycającej 180 mg, a następnie podtrzymującej 2 × 90 mg (w połączeniu z ASA). Jest on zalecany u chorych z OZW leczonych inwazyjnie i zachowawczo (klasa zaleceń I/B). Redukcja dawki u osób w wieku podeszłym lub małą wagą nie jest wymagana. Mimo braku jednoznacznych przeciwwskazań zaleca się ostrożność w przypadku stosowania leku u pacjentów po przebytym udarze niedokrwiennym lub epizodzie TIA ⁵ . W przypadku chorych po przebytym udarze krwotocznym jest on bezwzględnie przeciwwskazany. Może być stosowany przed badaniem angiograficznym, a także w przypadku chorych leczonych uprzednio klopidogrelem. Jednak podobnie jak w przypadku prasugrelu, wiedza o skuteczności i bezpieczeństwie takiego postępowania jest ograniczona, ponieważ w badaniu PLATO wśród pacjentów z STEMI dawkę wysycającą 600 i 300 mg przed randomizacją otrzymało odpowiednio 21,3 i 17,8% pacjentów przydzielonych do leczenia tikagrelorem. Należy pamiętać, że w Polsce prawie 1/3 pacjentów z rozpoznaniem STEMI kierowanych do diagnostyki i leczenia inwazyjnego nie otrzymuje dawki wysycającej klopidogrelu w fazie przedszpitalnej ⁴⁴ . W tej grupie chorych zaleca się stosowanie nowych leków przeciwpłytkowych (prasugrel, tikagrelor) w pracowni hemodynamiki w celu uzyskania szybszego i pełniejszego działania przeciwpłytkowego – zgodnie z modelem B przedstawionym w Kardiologii Polskiej w 2011 r. ⁴³ . Aktualnie toczą się badania dotyczące możliwości przesunięcia inicjacji leczenia nowymi lekami przeciwpłytkowymi do fazy przedszpitalnej. Badanie ATLANTIC ocenia na przykład skuteczność podania tikagreloru przed transportem do pracowni hemodynamiki w porównaniu z podaniem leku przy przyjęciu u pacjentów z STEMI leczonych pierwotną PCI.

Brakuje badań bezpośrednio porównujących prasugrel i tikagrelor w terapii OZW. Dane z metaanalizy etapowej wskazują na większą skuteczność prasugrelu niż tikagreloru w zapobieganiu zakrzepicy w stencie wśród pacjentów poddawanych PCI, lecz także na większe ryzyko wystąpienia wszystkich poważnych powikłań krwotocznych, w tym tych związanych z CABG. Ryzyko powikłań krwotocznych wśród pacjentów niepoddawanych leczeniu kardiochirurgicznemu kształtowało się na zbliżonym poziomie ⁴⁶ . Oba leki natomiast wykazują większą niż klopidogrel skuteczność w zapobieganiu wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych. Warto podkreślić, że prasugrel i tikagrelor posiadają obecnie wyższy (I/B) niż klopidogrel (I/C) poziom rekomendacji, oparty na wynikach badań randomizowanych, a nie jedynie na opinii ekspertów ^{1, 2, 3, 4, 5} . Ostateczny wybór leku powinien opierać się na ocenie spodziewanego ryzyka powikłań krwotocznych (rycina). Warto jednak podkreślić, że różnica w rekomendacji dla poszczególnych leków nie jest wynikiem różnicy ich skuteczności potwierdzonej w badaniach randomizowanych, ale głównie odmiennością kryteriów włączenia i wyłączenia w poszczególnych protokołach już przeprowadzonych badań.

Zgodnie z przedstawionymi danymi połączenie ASA z prasugrelem lub tikagrelorem powinno być zalecane w szerokiej populacji pacjentów z OZW. Leki te mogą również znaleźć zastosowanie u pacjentów po przebytym incydencie zakrzepicy w stencie w trakcie leczenia klopidogrelem. Należy pamiętać również o możliwości łączenia ich z dożylnymi inhibitorami receptora płytkowego GPIIb/IIIa (efekt inhibitora GPIIb/IIIa nie zależy od działania nowych doustnych leków przeciwpłytkowych). Pozostałe omówione leki z grupy inhibitorów P2Y₁₂ (kangrelor, elinogrel) oraz inhibitorów receptora trombinowego pozostają nadal w fazie badań klinicznych i nie znalazły się jeszcze w zaleceniach.

Nowe leki przeciwpłytkowe – jak długo stosować?

U pacjentów po przebytym OZW (zarówno z uniesieniem, jak i bez uniesienia odcinka ST) aktualne wytyczne zalecają stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej (ASA w połączeniu z jednym z leków – klopidogrel [75 mg na dobę], prasugrel [10 lub 5 mg na dobę], tikagrelor [2 × 90 mg na dobę]) przez 12 miesięcy od wystąpienia OZW. Zalecany czas terapii nie jest uwarunkowany modelem leczenia (rewaskularyzacja vs leczenie zachowawcze) ani rodzajem implantowanego stentu ^{1, 2, 3, 4, 5} , przy czym w przypadku pacjentów leczonych zachowawczo preferowanymi lekami będą tikagrelor i klopidogrel, nie prasugrel. Czas terapii może być skrócony w przypadku chorych, u których spodziewane ryzyko krwawienia przewyższa korzyść wynikającą z ryzyka powikłań niedokrwiennych ⁵ . Wydłużenie leczenia ponad 12 miesięcy może pozwolić na dodatkowe zmniejszenie ryzyka powikłań niedokrwiennych przy jednoczesnym wzroście ryzyka krwawień. Potwierdzają to dane z badania CHARISMA, w którym przedłużona (mediana czasu trwania terapii 27,6 miesięcy) podwójna terapia przeciwpłytkowa ASA i klopidogrelem wiązała się z istotnym zmniejszeniem częstości incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z miażdżycą objawową, w tym chorych po przebytym zawale mięśnia sercowego ⁴⁷ . Terapia ta obarczona była jednak zwiększonym ryzykiem powikłań krwotocznych. Toczące się badanie PEGASUS ocenia, czy korzyść z przedłużonego stosowania tikagreloru u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego (1-3 lat po zawale) z dodatkowym czynnikiem ryzyka (m.in. podeszły wiek, cukrzyca, niewydolność nerek, choroba wielonaczyniowa) będzie przewyższała ryzyko krwawień związanych z jego podawaniem.

Biorąc pod uwagę nadal stosunkowo wysoką cenę leku dla pacjentów, mogą zdarzyć się sytuacje wymagające zamiany prasugrelu lub tikagreloru na klopidogrel w terapii przewlekłej. Takie postępowanie nie powinno być zalecane, ponieważ brakuje danych klinicznych pozwalających na ocenę bezpieczeństwa takiej zamiany leków. Z danych z badań oceniających stopień zahamowania agregacji płytek krwi możemy spodziewać się osłabienia efektu przeciwpłytkowego terapii przy zamianie prasugrelu lub tikagreloru na klopidogrel ¹⁸ . Z drugiej strony do zakrzepicy w stencie dochodzi najczęściej w okresie kilkunastu dni od jego implantacji, więc nawet krótkotrwała (przez miesiąc) terapia prasugrelem lub tikagrelorem może wiązać się z istotnym zmniejszeniem ryzyka powikłań niedokrwiennych w porównaniu z terapią klopidogrelem. Mimo braku danych naukowych dotyczących zamiany leków przeciwpłytkowych w przypadku konieczności przerwania przez pacjenta leczenia prasugrelem lub tikagrelorem ze względów finansowych należy kontynuować leczenie przeciwpłytkowe, stosując połączenie ASA i klopidogrelu przez zalecany czas (nie można akceptować przerwania podwójnej terapii przeciwpłytkowej).

O ile rodzaj implantowanego stentu wieńcowego nie determinuje zalecanego czasu trwania podwójnej terapii przeciwpłytkowej, wpływa on jednak na minimalną długość czasu jej prowadzenia. W przypadku implantacji stentów metalowych (bare-metal stent, BMS) zaleca się ją przez co najmniej 4-6 tygodni. W przypadku stentów pokrywanych lekiem antymitotycznym (drug eluting stents, DES) zalecany okres stosowania leku jest wydłużony do 12 miesięcy, a dotyczy to szczególnie stentów typu DES I generacji. W przypadku stentów II i III generacji wydaje się, że czas stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej może być skrócony do 6 miesięcy. Dla stentów Xience – stentów kobaltowo-chromowych pokrywanych ewerolimusem – zgodnie z najnowszą rejestracją z 2012 r. podwójne leczenie przeciwpłytkowe musi być kontynuowane jedynie przez okres 3 miesięcy. Prawdopodobnie nowe wytyczne skrócą zalecany czas podwójnej terapii przeciwpłytkowej po implantacji DES nowej generacji. Przemawiają za tym również wyniki badań. W badaniu EXCELLENT nie wykazano różnic w rokowaniu pacjentów (ok. 50% pacjentów z OZW) leczonych podwójną terapią przeciwpłytkową po implantacji DES przez 6 vs 12 miesięcy ⁴⁸ . Podobnie w badaniu PRODIGY nie obserwowano różnic w częstości powikłań niedokrwiennych u pacjentów poddawanych PCI (ok. 75% pacjentów leczonych DES, ok. 75% z rozpoznaniem OZW) i leczonych terapią podwójną przez 6 vs 24 miesięcy ⁴⁹ . Co istotne, przedłużone leczenie przez 24 miesięcy obarczone było istotnie większym ryzykiem powikłań krwotocznych. Decyzja o rodzaju implantowanego stentu powinna być zawsze rozpatrywana indywidualnie w oparciu o spodziewane ryzyko powikłań krwotocznych związane z przedłużonym leczeniem przeciwpłytkowym. Powinno się unikać implantacji stentów typu DES u chorych planowanych do zabiegów chirurgicznych, których wykonanie nie można odroczyć do momentu zakończenia podwójnego leczenia przeciwpłytkowego. Gdy implantacja stentu jest konieczna, a wymagane jest znaczne skrócenie czasu trwania podwójnej terapii przeciwpłytkowej, można rozważyć implantację stentu Genous wychwytującego komórki progenitorowe śródbłonka ⁵⁰ . Charakteryzuje się on szybszym niż w przypadku stentów BMS śródbłonkowaniem. Pierwsze doniesienia wskazują, że skrócenie czasu trwania podwójnej terapii przeciwpłytkowej do 10 dni nie wiąże się w ich przypadku ze wzrostem ryzyka powikłań niedokrwiennych, w tym zakrzepicy w stencie. Należy pamiętać, że stent tego typu nie jest równoznaczny stentowi DES i jego implantacja wiąże się z większym niż w przypadku stentów DES ryzykiem konieczności ponownej rewaskularyzacji mięśnia sercowego w obserwacji odległej. W przypadku kardiologów interwencyjnych obserwuje się obecnie trend do skracania czasu podwójnej terapii przeciwpłytkowej, co jest związane z traktowaniem jej jedynie jako środka zapobiegania zakrzepicy w stencie. Z drugiej strony toczą się badania dotyczące możliwości przedłużenia terapii przeciwpłytkowej jako elementu prewencji wtórnej, zapobiegania incydentom sercowo-naczyniowym często niezwiązanym z samym miejscem poszerzenia naczynia. Tym samym w przypadku każdego pacjenta powinniśmy mówić o zalecanym (warunkowanym rozpoznaniem) i minimalnym (warunkowanym rodzajem implantowanego stentu) czasie trwania podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Czas rekomendowany i minimalny może być indywidualnie skrócony (wydłużony) w oparciu o ryzyko krwotoczne lub niedokrwienne pacjenta.

Specyficznym zagadaniem dotyczącym czasu trwania terapii przeciwpłytkowej jest postępowanie w przypadku konieczności jego zaprzestania przed zabiegiem chirurgicznym w obrębie układu krążenia. Jak wspomniano wcześniej, zgodnie z zarejestrowaną charakterystyką produktów leczniczych odstawienie klopidogrelu powinno nastąpić 5, tikagreloru 5-7, a prasugrelu 7 dni przed operacją. Takie postępowanie jest ponadto zgodne z aktualnymi wytycznymi towarzystw kardiologicznych (5 dni dla klopidogrelu, 3-5 dni dla tikagreloru i 7 dni dla prasugrelu) ^{2, 5} . Przedwczesne przerwanie terapii przeciwpłytkowej nie powinno być natomiast zalecane w przypadku planowych zabiegów chirurgii pozasercowej, szczególnie obarczonych stosunkowo małym ryzykiem powikłań krwotocznych.

Podsumowanie

Obecnie w Polsce nadal dominującym modelem leczenia przeciwpłytkowego jest kwas acetylosalicylowy, klopidogrel i niefrakcjonowana heparyna u chorych leczonych z powodu OZW oraz 12-miesięczna podwójna terapia przeciwpłytkowa tymi lekami ⁴³ . Penetracja nowych leków przeciwpłytkowych jest zadziwiająco niska, co może być trudno akceptowalne w świetle dostępnych danych naukowych i aktualnych wytycznych europejskich. Nowe leki przeciwpłytkowe – prasugrel i tikagrelor – wydają się równoważne. Decyzja o wyborze konkretnego preparatu powinna być podjęta głównie na podstawie jego dostępności i oceny przeciwwskazań do ich użycia. Powinny być one stosowane w coraz szerszej populacji pacjentów z OZW, po wykluczeniu podwyższonego ryzyka krwawień, zwłaszcza przebytego incydentu mózgowego. Należy zalecać terapię ASA i prasugrelem lub tikagrelorem przez 12 miesięcy od OZW. Czas jej trwania może być skrócony w przypadku zwiększonego ryzyka krwawień, ale nie powinien być krótszy niż czas terapii warunkowany rodzajem implantowanego stentu. Obecnie prowadzone są badania dotyczące nowych schematów leczenia przeciwpłytkowego (podwójna terapia przeciwpłytkowa vs pojedyncza z zastosowaniem wyłącznie leku nowej generacji) lub alternatywnych połączeń leków (inhibitor P2Y₁₂ i inhibitor receptora trombinowego). Miejmy nadzieję, że ich wyniki wpłyną na dalszą poprawę profilu skuteczności i bezpieczeństwa stosowanego leczenia przeciwpłytkowego oraz doprowadzą do dalszej redukcji śmiertelności w chorobach układu krążenia.