Problemy kardiologiczne chorych z dystrofiami nerwowo-mięśniowymi

rezultacie których w 2010 r. w Lancet Neurology opublikowano wytyczne dotyczące opieki nad tymi chorymi ^{2, 3} . Podkreślono, że wymagają oni podejścia interdyscyplinarnego, z udziałem specjalistów różnych dziedzin koordynowanych przez jeden ośrodek nadrzędny. Również w Polsce powstały specjalistyczne ośrodki zapewniające fachową opiekę nad dziećmi z chorobami nerwowo-mięśniowymi. Zapewniają one opiekę rehabilitacyjną, pulmonologiczną, gastrologiczną, kardiologiczną i psychologiczną. Znaczny postęp w zakresie opieki i leczenia dzieci sprawił, że w ostatnich latach zwiększyła się liczba dorosłych, u których często dochodzi do powikłań kardiologicznych choroby podstawowej. Chorzy ci wymagają stałego monitorowania ⁴ . Zwłaszcza leczenie niewydolności oddechowej za pomocą domowej respiratoroterapii zaowocowało znacznym zmniejszeniem umieralności z powodu tej choroby, natomiast zwiększył się w tej grupie chorych odsetek zgonów związanych z niewydolnością serca w przebiegu kardiomiopatii. Aktualnie wynosi on ok. 10-40% u pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD) i wykazuje tendencję rosnącą ⁵ .

Dystrofia mięśniowa (z gr. dys – źle, trophei – odżywiony) to ogólne określenie grupy przewlekłych chorób uwarunkowanych genetycznie, charakteryzujących się postępującym osłabieniem i zanikiem mięśni szkieletowych. Zależnie od rodzaju defektu genetycznego dystrofie dzieli się na 9 grup ⁶ :

• dystrofię mięśniową Duchenne’a,

• dystrofię mięśniową Beckera (BMD),

• dystrofię mięśniową obręczowo-kończynową (LGMD),

• dystrofię twarzowo-łopatkowo-ramieniową,

• dystrofię mięśniową miotoniczną,

• dystrofię miotoniczną wrodzoną,

• dystrofię mięśniową oczną lub oczno-gardłową,

• dystrofię mięśniową dystalną,

• dystrofię Emery’ego-Dreifussa (EDMD).

Dystrofie mogą mieć przebieg ostry, gdy proces chorobowy obejmuje mięśnie oddechowe, lub łagodny – ogranicza się do mięśni rąk i nóg. Wiek, w którym ujawniają się pierwsze objawy choroby, zależy od jej typu. W niektórych postaciach pierwsze objawy występują w dzieciństwie, w innych w wieku młodzieńczym lub dorosłym, bardzo rzadko ok. 60 r.ż. ⁷ . Wszystkie postacie dystrofii mięśniowych są dziedziczne. Stanowią nieustające wyzwanie dla nauk podstawowych i klinicznych, ponieważ ze względu na brak leczenia przyczynowego należy skupić się na leczeniu powikłań choroby zasadniczej. Proces chorobowy postępuje i zależnie od postaci choroby stan pacjenta jest w różnym stopniu zaawansowany i ciężki.

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) to najlepiej poznana i najczęstsza dystrofia mięśniowa. Występuje ona z częstością 13-33 przypadków na 100 000 urodzonych żywych chłopców. Choroba jest wynikiem mutacji w genie kodującym dystrofinę zlokalizowanym na krótkim ramieniu chromosomu X (prążek Xp21). DMD dziedziczy się w sposób recesywny sprzężony z płcią, co oznacza, że nosicielkami genu dystrofii są kobiety, natomiast chorują chłopcy. Prawdopodobieństwo przekazania wadliwego genu potomstwu wynosi 50%, a prawdopodobieństwo zachorowania u syna – 25%. Okazuje się jednak, że u ok. połowy chorujących chłopców gen jest wadliwy wskutek mutacji, a nie pochodzi od matki nosicielki. Gen kodujący dystrofinę jest największym genem występującym w organizmie ludzkim i zajmuje ok. 0,1% genomu ⁸ .

Dystrofina jest białkiem strukturalnym, zapewniającym wytrzymałość błony komórkowej mięśni. Jej rola polega na uszczelnianiu błony komórkowej, dzięki czemu zachowuje ona selektywną przepuszczalność. Najnowsze wyniki badań sugerują także jej rolę w przekazywaniu sygnałów w komórce. Dystrofina występuje w postaci izoform, których budowa zależy od miejsca występowania – izoformy długie występują w tkance mięśniowej, krótkie w pozostałych tkankach. Dystrofina, będąca wynikiem mutacji, jest niestabilna, co zaburza prawidłowe interakcje między dystrofiną a aktyną, a zmiany w budowie błony biologicznej przyczyniają się do destabilizacji struktury całego cytoszkieletu ⁹ . W dystrofii mięśniowej Duchenne’a w ogóle nie stwierdza się dystrofiny lub jej ilość jest znacznie zmniejszona. Dochodzi zatem do przechodzenia na zewnątrz błony komórkowej takich enzymów, jak kinaza kreatynowa, aldolaza i transaminazy. Do komórki wnikają natomiast w nadmiarze jony wapnia, powodując ich martwicę, stymulację fibroblastów i rozrost tkanki włóknistej w miejsce mięśniowej. Prowadzi to nieuchronnie do degeneracji tkanki mięśniowej, która ma ograniczone zdolności odbudowy włókien. Z upływem lat włókna mięśniowe są zastępowane tkanką łączną i tłuszczową, co jest przyczyną osłabienia mięśni.

DMD po raz pierwszy została opisana przez francuskiego neurologa Guillaume’a Duchenne’a w 1860 r. Chłopcy po urodzeniu i we wczesnym okresie niemowlęcym, poza niekiedy obserwowaną wiotkością, rozwijają się prawidłowo. Zmiany genetyczne zaczynają być widoczne zwykle dopiero ok. 2 r.ż. Do najwcześniejszych objawów należy opóźnienie chodzenia i biegania oraz przerost określonych grup mięśniowych, zazwyczaj mięśni brzuchatych łydki, naramiennych i podgrzebieniowych. W surowicy krwi stwierdza się wzrost aktywności kinazy kreatynowej, w moczu zwiększa się ilość kreatyny. W badaniach mikroskopowych widać przerost tkanki łącznej i nagromadzenie komórek tłuszczowych. Najwcześniej proces ten dotyka mięśni proksymalnych, czego charakterystycznym objawem jest zwiększenie lordozy lędźwiowej spowodowane symetrycznym osłabieniem mięśni obręczy biodrowej. Chód staje się kołyszący, kaczkowaty. Obserwuje się tendencję do chodzenia na palcach, trudności w chodzeniu po schodach i wstawaniu z pozycji leżącej. W miarę postępującego osłabienia mięśni dziecko jest zmuszone wstawać, „wspinając się po sobie” (objaw Gowera). Jednocześnie powstają przykurcze zgięciowe w stawach biodrowych i kolanowych, a przykurcz ścięgna Achillesa znacznie ogranicza mechanikę utrzymania postawy. U dziecka z dystrofią stwierdza się nadmierną ruchomość w stawach ramiennych, natomiast pojawiają się u niego przykurcze zgięciowe łokci ⁸ . Do nagłego pogorszenia dochodzi zwykle około 6-7 r.ż., a w wieku 9-10 lat w wyniku postępu choroby dziecko traci zdolność samodzielnego chodzenia. Z czasem w odpowiedzi na osłabienie mięśni grzbietu pojawia się także boczne skrzywienie kręgosłupa. Wraz z osłabieniem mięśni oddechowych kaszel staje się nieproduktywny, co sprzyja powstawaniu zakażeń dróg oddechowych. Główną przyczyną rozwoju niewydolności oddechowej jest postępujące osłabienie mięśni oddechowych i kyfoskolioza. U 40-60% dzieci z dystrofią typu Duchenne’a stwierdza się upośledzenie umysłowe w stopniu lekkim. Średni czas życia wynosi ok. 30 lat. Do zgonu dochodzi najczęściej w następstwie niewydolności oddechowej lub krążeniowej ¹⁰ .

Dystrofia mięśniowa Beckera

Dystrofia mięśniowa Beckera (BMD) jest bliźniaczą odmianą DMD, związaną z innymi mutacjami w obrębie tego samego genu. Mutacje te umożliwiają produkcję dystrofiny, jednak jej jakość i ilość nie wystarcza do prawidłowego funkcjonowania komórek mięśniowych. Ponieważ funkcja dystrofiny jest częściowo zachowana, objawy kliniczne pojawiają się później, a przebieg choroby jest łagodniejszy ¹¹ . Chorobę po raz pierwszy opisał w 1950 r. niemiecki lekarz Peter Becker. Częstość występowania BMD ocenia się na 1 przypadek na 18 000 urodzeń chłopców. Pierwsze objawy kliniczne pojawiają się między 5 a 25 r.ż. u osób płci męskiej, zwykle około 11 r.ż., i są analogiczne do tych w DMD, jednak znacznie mniej nasilone. Rzekomy przerost łydek jest częstszy, zaś stężenie kinazy kreatynowej w surowicy krwi może być równie duże. Postęp choroby jest stosunkowo powolny, choć przebiega podobnie. Dochodzi do osłabienia i postępującego zaniku mięśni obręczy biodrowej, a następnie mięśni piersiowych. Pacjenci są długo samodzielni, do zgonu zazwyczaj dochodzi w piątej dekadzie życia. Sposób dziedziczenia choroby jest analogiczny do dziedziczenia DMD – recesywny związany z chromosomem X ¹² .

Powikłania kardiologiczne u chorych z dystrofiami mięśniowymi

Budowa 30% włókien mięśniowych w mięśniach szkieletowych jest podobna do budowy włókien mięśnia sercowego, co powoduje, że w przebiegu chorób nerwowo-mięśniowych pojawiają się różne problemy kardiologiczne. Powikłania kardiologiczne mogą być spowodowane defektem w kardiomiocytach, w układzie bodźcoprzewodzącym lub być skutkiem zmian w mięśniach szkieletowych. Dwa zasadnicze problemy kardiologiczne to kardiomiopatia rozstrzeniowa z zastoinową niewydolnością serca oraz zaburzenia rytmu i przewodzenia. Można zaobserwować zależność między rodzajem powikłań kardiologicznych a typem dystrofii. Kardiomiopatie występują częściej w chorobach związanych z uszkodzeniem genów kodujących dystrofinę (DMD, BMD), laminę A/C i emerynę (EDMD) oraz sarkoglikan, tytynę i teletoninę (LGMD). Ok. 96% pacjentów z DMD ma objawy rozwijającej się kardiomiopatii rozstrzeniowej. W przypadku łagodnie przebiegającej BMD objawy związane z kardiomiopatią mogą nawet wyprzedzać dolegliwości wynikające z dysfunkcji mięśni szkieletowych. W niektórych z wymienionych wyżej defektów stwierdza się dodatkowo zaburzenia rytmu serca (DMD, BMD, EDMD). Dość wcześnie pojawiają się też zaburzenia rytmu i przewodnictwa w miotoniach ¹³ .

Diagnostyka powikłań kardiologicznych

Coraz częściej przeżycie chorych z dystrofiami mięśniowymi zależy od właściwego i wczesnego rozpoznania powikłań kardiologicznych oraz ich odpowiedniego leczenia. Kontrola układu krążenia powinna się zatem odbywać systematycznie, nawet jeśli nie występują żadne niepokojące objawy.

U ok. 25% chorych z dystrofiami mięśniowymi już w wieku dziecięcym pojawiają się nieprawidłowości w zapisie EKG, np. wysoki załamek R w V₁, patologiczny załamek q w I, aVL, aVF, V₆ lub II, III, a u ¼ nastolatków dochodzi do ujawnienia się cech dysfunkcji skurczowej mięśnia lewej komory ¹⁴ .

Początkowe objawy kliniczne kardiomiopatii rozstrzeniowej i związanej z nią niewydolności serca mogą być bardzo dyskretne. Ze względu na siedzący, nieaktywny tryb życia chorych brakuje naturalnego testu wysiłkowego, jakim jest ruch, który ujawniłby duszność wysiłkową i zmniejszenie tolerancji wysiłku – objawy typowe dla niewydolności serca w początkowym jej okresie. Wczesne rozpoznanie powikłań kardiologicznych jest utrudnione także z powodu często nietypowych początkowo objawów, takich jak zaburzenia snu, osłabienie, zmęczenie, spadek masy ciała. Mimo skrytego początku dochodzi do powolnej progresji objawów klinicznych. Rozpoznanie zaawansowanej niewydolności serca jest łatwe ze względu na charakterystyczne objawy: duszność typu ortopnoe, napadowa duszność nocna lub cechy zastoju w krążeniu płucnym w badaniu fizykalnym. Później dodatkowo dołączają się objawy niewydolności prawokomorowej: obrzęki kończyn dolnych, przepełnienie żył szyjnych, hepato- i splenomegalia czy wodobrzusze ¹⁵ .

Z badań laboratoryjnych pomocne w ustaleniu rozpoznania może być oznaczenie stężenia peptydu natriuretycznego typu B – nowoczesnego markera o uznanej roli w rozpoznawaniu i monitorowaniu leczenia niewydolności serca. Z innych badań biochemicznych należy zwrócić uwagę na ewentualne zwiększenie stężenia kreatyniny, transaminaz, troponiny T i I, co może świadczyć o postępującym uszkodzeniu mięśnia sercowego i niekorzystnym rokowaniu ¹⁶ .

Decydujące dla rozpoznania kardiomiopatii jest badanie echokardiograficzne, które pozwala na ocenę wielkości jam serca i ocenę funkcji skurczowej. Często jest to dość trudne z uwagi na kyfoskoliozę i inne deformacje klatki piersiowej ¹⁷ , jednak jest to dla oceny kardiologicznej narzędzie najszerzej dostępne i najtańsze. Dzięki echokardiografii można również wykluczyć inne przyczyny niewydolności serca – wady zastawkowe, obecność płynu w osierdziu, a w przypadku starszych pacjentów (zwykle z BMD po 40 r.ż.) chorobę niedokrwienną serca. Badanie echokardiograficzne bardzo dobrze sprawdza się przy badaniach seryjnych wykonywanych w celu oceny postępu dysfunkcji mięśnia sercowego ¹⁸ .

Do identyfikacji powiększenia lewej komory z upośledzeniem jej funkcji skurczowej można wykorzystać tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny. U pacjentów z istotnymi deformacjami klatki piersiowej i złym oknem echokardiograficznym jest to czasem jedyna technika umożliwiająca zobrazowanie struktur serca i określenie jego wydolności ¹⁹ .

Na śmiertelność chorych z dystrofiami mięśniowymi mają także wpływ zaburzenia rytmu serca. W badaniach holterowskich tych chorych często zwracają uwagę zaburzenia funkcji układu autonomicznego pod postacią spoczynkowej tachykardii i obniżonej zmienności rytmu zatokowego ²⁰ .

Profilaktyka i leczenie powikłań kardiologicznych u osób z dystrofiami mięśniowymi

Niewydolność serca

Dysfunkcja mięśnia sercowego w kardiomiopatii rozstrzeniowej u chorych z dystrofiami nerwowo-mięśniowymi jest nieodwracalna i postępująca. Leczenie niewydolności serca służy poprawie jakości życia pacjentów i przedłużeniu czasu ich życia. W przypadku ujawnionej dysfunkcji skurczowej należy włączyć leczenie oparte na ogólnie przyjętych standardach postępowania terapeutycznego. Zaleca się stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny II (ACE-I) i leków beta-adrenolitycznych u wszystkich chorych, a u wybranych pacjentów również antagonistów aldosteronu i antagonistów receptora dla angiotensyny. Chorzy z objawami retencji płynów wymagają podawania leków moczopędnych. Przy migotaniu przedsionków dla kontroli częstości rytmu komór celowe jest podawanie naparstnicy ²¹ .

ACE-I mają ochronny wpływ na rozwój niewydolności serca, zaleca się zatem stosowanie tej grupy leków nie tylko we wczesnym okresie kardiomiopatii, ale także włączenie tych preparatów jako środków o działaniu zapobiegającym i opóźniającym rozwój niewydolności serca u pacjentów z DMD i BMD. Pojedyncze prace potwierdzają skuteczność takiego postępowania w zmniejszaniu ryzyka rozwoju dysfunkcji skurczowej w tej populacji chorych ^{22, 23} .

Nie można zapominać o zaleceniach ogólnych, takich jak optymalizacja nawyków żywieniowych, monitorowanie gospodarki wodnej i rehabilitacja ruchowa.

Zaburzenia lipidowe

Szczególnym zagadnieniem wśród chorych z dystrofiami mięśniowymi jest leczenie zaburzeń lipidowych. Do najczęściej stosowanych leków hipolipemizujących należą statyny, uważane za leki bezpieczne, ale niepozbawione działań niepożądanych. Jednym z nich jest miopatia postatynowa. Występuje u ok. 10% pacjentów przyjmujących statyny, a klinicznie manifestuje się bólami i osłabieniem siły mięśniowej. Powszechnie przyjętą praktyką jest rutynowe oznaczanie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) u pacjentów z dystrofiami mięśniowymi stosujących statyny. Jeżeli nie przekracza ona 3-5-krotnie aktywności wyjściowej (która zwykle przekracza górny zakres normy), zaleca się kontynuowanie terapii, zgodnie z założeniem, że nie stwierdzenie istotnie zwiększonej aktywności CPK oznacza, że nie doszło do istotnego uszkodzenia mięśni przez statyny. Należy również pamiętać, że uszkadzające mięśnie działanie statyn jest potęgowane przez niektóre leki (fibraty, warfaryna, antybiotyki makrolidowe, preparaty przeciwgrzybiczne, leki immunosupresyjne) ^{24, 25} .

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Pacjenci z zaawansowaną postacią dystrofii mięśniowej są zagrożeni powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi wynikającymi ze zmian degeneracyjnych w mięśniach, siedzącego trybu życia i dodatkowo często z ciężkiej dysfunkcji lewej komory. Należy zatem rozważyć włączenie terapii przeciwzakrzepowej, chociaż dotychczas nie przeprowadzono badań naukowych wykazujących korzyści z takiego postępowania ²⁶ .

W przeszłości powszechnie w leczeniu chorych z dystrofiami mięśniowymi stosowano steroidy. Ze względu na ryzyko rozwoju otyłości, nadciśnienia tętniczego i zaburzeń elektrolitowych jako powikłań tej terapii obecnie nie zaleca się stosowania tej grupy leków ²⁷ .

Zaburzenia przewodzenia

Chorzy z dystrofiami nerwowo-mięśniowymi w związku z objawowymi zaburzeniami przewodzenia często wymagają implantacji kardiostymulatora. Zgodnie z wytycznymi, podobnie jak w innych przypadkach niewydolności serca, należy wszczepiać tym chorym kardiowertery-defibrylatory w prewencji wtórnej oraz rozważyć to w prewencji pierwotnej u pacjentów ze znacznie upośledzoną funkcją skurczową lewej komory. Nie można też wykluczać tych chorych jako potencjalnych kandydatów do stymulacji resynchronizującej w celu zmniejszenia objawów i przedłużenia życia. W skrajnych przypadkach chorych objawowych, u których zostały wyczerpane wszelkie możliwości leczenia farmakologicznego i zabiegowego, należy rozważyć konsultację z ośrodkiem transplantacyjnym – takie decyzje budzą jednak pewne kontrowersje ²² .

Odrębnym zagadnieniem jest niebezpieczeństwo związane z przeprowadzaniem u tych chorych zabiegów operacyjnych, zwłaszcza w znieczuleniu ogólnym. Nie powinno się stosować w tej populacji chorych sukcynylocholiny i wziewnych anestetyków ze względu na ryzyko wywołania zagrażającej życiu hiperkaliemii i stanów hipermetabolicznych (złośliwa hipertermia) ²⁸ .

Podsumowanie

By ujednolicić i poprawić jakość opieki kardiologicznej nad chorymi z dystrofiami mięśniowymi, zespół roboczy konsultanta krajowego w dziedzinie kardiologii opracował rekomendacje dotyczące postępowania w tej grupie. Poniżej przedstawiamy końcowe ogólne zalecenia z tego dokumentu.

1. Pacjent z DMD/BMD po 18 r.ż. powinien być konsultowany kardiologicznie przynajmniej raz w roku, jeżeli nie występują objawy sercowe. Konsultacja powinna obejmować badanie kliniczne, EKG i echokardiograficzne.

2. U osób z objawami niewydolności serca należy przynajmniej raz do roku przeprowadzić 24-godzinne monitorowanie EKG metodą Holtera.

3. W ramach oceny rokowniczej należy poszerzyć diagnostykę kardiologiczną o ocenę parametrów biochemicznych, w tym BNP lub NT-proBNP.

4. Niewydolność serca powinna być leczona zgodnie z wytycznymi postępowania w przewlekłej niewydolności serca.

5. Członkom rodziny chorego należy zaproponować ambulatoryjną diagnostykę kardiologiczną.

6. Konieczna jest edukacja chorego i opiekuna w trakcie przebiegu choroby na temat diety, unikania czynników ryzyka, konieczności szczepień i samokontroli ²⁹ .

Wykaz sieci poradni dla osób powyżej 18 r.ż. z problemami kardiologicznymi w przebiegu dystrofii nerwowo-mięśniowych znajduje się na stronie konsultanta krajowego w dziedzinie kardiologii ³⁰ .