Powikłania sercowo-naczyniowe chemioterapii stosowanej w oddziale hematologicznym na przykładzie chłoniaka nieziarniczego

nowotworu, a także przyczyną umieralności spowodowanej chorobami nowotworowymi u dorosłych  ¹ . W Polsce w ciągu roku rejestruje się ponad 2500 nowych zachorowań na chłoniaki nieziarnicze, w tym ponad 1700 na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe. Zapadalność na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe w ostatnich latach wzrosła dwukrotnie. Rocznie z powodu NHL umiera blisko 1500 chorych. Dokładne dane dotyczące zachorowalności i liczby zgonów na NHL z uwzględnieniem chłoniaków nieziarniczych B-komórkowych w Polsce zawiera tabela 1  ^{2, 3} . Obserwowany wzrost nowych zachorowań wynika w dużej mierze ze starzenia się populacji, wiąże się również z udoskonaleniem metod diagnostycznych, zwiększoną zapadalnością wśród osób zakażonych wirusem HIV oraz innymi wirusami  ⁴ . Przy obecnym stanie wiedzy nadal nie wiadomo, dlaczego u niektórych chorych zakażenie wirusowe przebiega bezobjawowo, u innych pod postacią łagodnej choroby zakaźnej lub przewlekłego zakażenia, a u pewnych osób dochodzi do rozwoju choroby nowotworowej. Do onkogennych wirusów należą: wirus Epsteina-Barr (EBV) oraz ludzki wirus T-limfotropowy typu 1 (HTLV-1). Dla wielu innych wirusów nie uzyskano dowodów na ich onkogenność, jednak niewątpliwie predysponują one do rozwoju chłoniaków nieziarniczych. Są to: ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV-1, HIV-2), wirus cytomegalii (CMV), wirus opryszczki typu 8 (HHV-8), wirus opryszczki typu 6 (HHV-6), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), SV-40, HTLV-2, a także wirus TTV (Torque teno virus) i JCV  ⁵ . W związku z przewidywanym dalszym wzrostem zachorowalności na nowotwory w Polsce i na świecie coraz więcej pacjentów będzie wymagało zastosowania chemioterapii. 

Tabela 2. Klasyfikacja nowotworów wywodzących się z obwodowych komórek B według WHO z 2008 r.

Podział chłoniaków

Chłoniaki złośliwe nieziarnicze są heterogenną grupą nowotworów wywodzącą się z limfocytów, ich prekursorów lub komórek, które powstają w następstwie różnicowania albo transformacji limfocytów B lub T, rzadko histiocytów. Zdecydowaną większość stanowią chłoniaki wywodzące się z linii B (86% zachorowań), pozostałe stanowią chłoniaki z linii T (12%) i z komórek NK (2%)  ⁴ . Tabela 2 przedstawia obecnie obowiązującą klasyfikację WHO chłoniaków nieziarniczych z komórek B  ^{6, 7, 8} .

W zależności od typu histologicznego chłoniaka przebieg kliniczny choroby jest różny  ⁴ . Wyróżnia się chłoniaki o przebiegu powolnym (indolentnym), chłoniaki agresywne oraz wysoce agresywne. Przebieg kliniczny implikuje sposób postępowania diagnostycznego i intensywność terapii. Należy jednak zastrzec, że chłoniak o ustalonym typie histologicznym może wykazywać różną ekspresję kliniczną  ⁹ .

Do chłoniaków o przebiegu powolnym należą m.in.: chłoniak grudkowy, węzłowy chłoniak strefy brzeżnej, chłoniak z małych limfocytów. Choroby te są rzadko rozpoznawane w fazie początkowej (tylko 10-15%), co powoduje, że leczenie ma charakter paliatywny, nie prowadzi do pełnego wyleczenia, a jedynie do zmniejszenia nasilenia objawów i uzyskania stabilizacji choroby. Chłoniaki z tej grupy występują najczęściej u osób starszych i charakteryzują się wieloletnim przebiegiem.

Najczęstszym chłoniakiem agresywnym jest chłoniak rozlany z dużych limfocytów B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL). Wymaga szybkiej diagnostyki i zastosowania wysokodawkowanej polichemioterapii, co z jednej strony pozwala na uzyskanie 5-letniego przeżycia u ponad 50% pacjentów, ale z drugiej zwiększa ryzyko powikłań, w tym ze strony układu krążenia.

Rycina 1. Częstość występowania chłoniaków z komórek B u dorosłych Polaków.

Wśród chłoniaków wysoce agresywnych wymienić należy chłoniaka Burkitta i chłoniaka limfoblastycznego. Pacjentów z tymi rozpoznaniami należy traktować jako hematologiczne stany nagłe. Wymagają natychmiastowej diagnostyki i włączenia intensywnej chemioterapii. Przy właściwym postępowaniu diagnostyczno-terapeutycznym są w dużym odsetku wyleczalne.

Częstość występowania poszczególnych chłoniaków nieziarniczych z komórek B w Polsce ilustruje rycina 1  ¹⁰ .

Ogólne zasady leczenia chłoniaków nieziarniczych z komórek B

Tabela 3. Wybrane schematy leczenia chłoniaków złośliwych nieziarniczych

Planując leczenie, należy do każdego chorego podchodzić indywidualnie, uwzględniając typ histologiczny chłoniaka, stadium zaawansowania w chwili wykrycia, czynniki prognostyczne, wiek pacjenta, choroby współistniejące, aktualne wyniki badań dodatkowych laboratoryjnych i obrazowych. Podstawową metodą leczenia chłoniaków nieziarniczych jest chemioterapia. Ze względu na udowodnioną skuteczność do standardowego leczenia NHL na stałe weszła immunochemioterapia  ^{9, 11, 12} . Leczeniem uzupełniającym, a w wybranych przypadkach podstawowym jest radioterapia stosowana sekwencyjnie lub jednocześnie z chemioterapią. W wyjątkowych przypadkach stosuje się leczenie chirurgiczne  ¹³ . Przykłady stosowanych schematów leczenia przedstawia tabela 3  ^{1, 4, 9} .

Powikłania sercowo-naczyniowe u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu NHL B-komórkowych

Ze względu na wpływ na układ krążenia chemioterapeutyki można podzielić na leki wywołujące zaburzenia rytmu i przewodzenia, o działaniu kardiodepresyjnym, powodujące zarówno nadciśnienie tętnicze, jak i hipotensję oraz prowadzące do niedokrwienia mięśnia sercowego, zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia, a także takie, które sprzyjają incydentom zakrzepowo-zatorowym  ^{14, 15} .

Tabela 4. Przykłady chemioterapeutyków wykazujących niekorzystne działanie na układ krążenia

Prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań, w tym powikłań ze strony układu krążenia, zależy m.in. od ciężkości przebiegu choroby podstawowej i w związku z tym konieczności stosowania mniej lub bardziej agresywnej chemioterapii. Przykłady niekorzystnego działania leków na układ krążenia obrazuje tabela 4  ¹⁴ .

Antracykliny

Grupa ta zajmuje ważne miejsce w najczęściej stosowanych schematach chemioterapii chłoniaków złośliwych nieziarniczych z komórek B oraz chemioterapii innych nowotworów (raka piersi, jajnika, drobnokomórkowego raka płuc). Antracykliny należą do najlepiej przebadanych chemioterapeutyków. Ich toksyczność zależy w dużym stopniu od zastosowanej dawki i wrażliwości osobniczej danego chorego. W przeszłości opisano wiele czynników ryzyka wystąpienia kardiomiopatii poantracyklinowej, do których zalicza się m.in. dawkę kumulacyjną, wcześniejszą lub planowaną radioterapię w obrębie klatki piersiowej, wcześniejsze przyjmowanie innych leków kardiotoksycznych (trastuzumab, cyklofosfamid, 5-fluorouracyl), wiek (<4 r.ż. i >65 r.ż.), choroby współistniejące, rasę czarną, zespół Downa  ¹⁶ . Współczesne poglądy omawiają znaczenie indywidualnej predyspozycji.

Jednym z patomechanizmów kardiotoksyczności antracyklin jest powstawanie wolnych rodników, które zaburzają metabolizm żelaza w komórkach, a zwiększone stężenie toksycznej frakcji wolnego żelaza indukuje apoptozę kardiomiocytów, przyczyniając się stopniowo do rozwoju kardiomiopatii. Wynikiem jest upośledzenie funkcji skurczowej i rozkurczowej oraz postępujące zwykle nieodwracalne uszkodzenie mięśnia sercowego  ¹⁷ . Po leczeniu antracyklinami zagrożenie rozwojem zastoinowej niewydolności serca wynosi według niektórych danych do 16%, a przebiegającej bez objawów klinicznych kardiomiopatii nawet do 57%  ¹⁸ . Prawdopodobieństwo trwałego uszkodzenia serca wzrasta gwałtownie po przekroczeniu łącznej dawki antracyklin wynoszącej dla doksorubicyny 550 mg/m ² (450 mg/m ² , gdy występuje inny czynnik ryzyka), dla daunorubicyny 600 mg/m ² , epirubicyny 1000 mg/m ² , asorubicyny 1900 mg/m ² , aklarubicyny 2000-3000 mg/m ² , a dla mitoksantronu 160 mg/m ^{2   16} .

Kardiotoksyczność antracyklin może mieć charakter ostry, podostry lub przewlekły. Objawy ostrego uszkodzenia serca występują w ciągu 24 godzin od podania leku, nie zależą od jego dawki, mogą ujawnić się w postaci zaburzeń rytmu, nieprawidłowości w zapisie EKG, zawału mięśnia sercowego, zapalenia osierdzia i mięśnia sercowego, obrzęku płuc i hipotensji, a nawet nagłego zgonu. Postać podostra pojawia się w pierwszym roku leczenia i jest wynikiem trwałego uszkodzenia kardiomiocytów. Objawia się najczęściej niewydolnością serca, ale mogą pojawić się również zaburzenia rytmu i niedokrwienie mięśnia sercowego.

Polskie wieloośrodkowe badanie, przeprowadzone przez Jurczaka i wsp., dowodzi, że wśród chorych na chłoniaki otrzymujących standardową chemioterapię z wykorzystaniem antracyklin jatrogenna niewydolność serca jest drugą przyczyną zgonu wśród tych chorych. Statystycznie co trzeci Polak z chłoniakiem leczony antracyklinami umiera z powodu niewydolności serca  ¹⁹ .

Przewlekłe uszkodzenie serca ujawniające się po 12 miesiącach od ostatniego kursu chemioterapii wiąże się z włóknieniem mięśnia sercowego i ściśle zależy od dawki leku. Rozwijająca się kardiomiopatia rozstrzeniowa objawia się zaburzeniami funkcji skurczowo-rozkurczowej i zaburzeniami rytmu  ^{16, 20} . Dane z piśmiennictwa i obserwacje własne wskazują, że przewlekła tzw. odległa kardiotoksyczność może pojawić się nawet wiele lat od zakończenia leczenia antracyklinami. Według niektórych danych późna odległa kardiotoksyczność antracyklin stanowi trzecią przyczynę zgonu w niektórych grupach chorych.

Pewną alternatywą w celu zminimalizowania ryzyka powikłań kardiologicznych jest stosowanie liposomalnej doksorubicyny (zarejestrowanej w terapii przerzutowego raka piersi, a we Włoszech w terapii chłoniaków) lub pegylowanej liposomalnej doksorubicyny (zarejestrowanej w terapii szpiczaka, raka jajnika i piersi). Skuteczność przeciwnowotworowa jest porównywalna, a ryzyko niewydolności serca kilkukrotnie mniejsze, co wynika z farmakodynamiki leku, jego bardziej celowanego działania na tkanki patologiczne, a mniejszego oddziaływania na tkanki zdrowe, w tym mięsień sercowy  ^{21, 22, 23} .

Leki alkilujące

Przedstawicielami leków alkilujących stosowanych w leczeniu chłoniaków nieziarniczych są cyklofosfamid, ifosfamid, melfalan, bendamustyna. Za kardiotoksyczność cyklofosfamidu odpowiedzialne są jego aktywne biologicznie metabolity, czyli 4-hydroksy-cyklofosfamid, o-karboksyetylo-iperyt azotowy, deschloroetylo-cyklofosfamid, 4-keto-cyklofosfamid i hydroksypropylo-iperyt azotowy  ²⁴ . Kardiotoksyczność cyklofosfamidu może objawiać się nieprawidłowościami EKG pod postacią niskiego woltażu załamków QRS, postępującą niewydolnością mięśnia sercowego (7-28%)  ²⁵ lub zapaleniem mięśnia sercowego z zajęciem osierdzia. W skrajnych przypadkach zapalenie osierdzia prowadzić może do tamponady serca, wymagającej pilnej perikardiocentezy. W większości przypadków (90%) toksyczny wpływ cyklofosfamidu na mięsień sercowy nie prowadzi do istotnych klinicznie objawów, ponieważ toksyczność ujawnia się najczęściej przy dużych dawkach leku, zazwyczaj w przypadku przygotowywania chorego do przeszczepu szpiku  ²⁴ .

Ifosfamid, strukturalny izomer cyklofosfamidu, również nie jest pozbawiony działań niepożądanych. W trakcie jego stosowania mogą wystąpić zaburzenia rytmu pod postacią tachykardii nadkomorowej, migotania lub trzepotania przedsionków, pojawić się mogą złośliwe postacie arytmii komorowych. Ponadto obserwuje się niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Przyczyną zaburzeń rytmu mogą być zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia) obserwowane w trakcie leczenia tym cytostatykiem. Zastoinowa niewydolność krążenia (od łagodnego zastoju w krążeniu płucnym do wstrząsu kardiogennego) występuje po 6 do 23 dniach od rozpoczęcia terapii. Poprawę stwierdza się po około tygodniu od odstawienia cytostatyku i po włączeniu leków stosowanych w niewydolności krążenia. Tamponada serca lub wysięk w worku osierdziowym występują bardzo rzadko  ²⁴ .

Alkaloidy barwinka różowatego (Vinca rosea)

Leki te należą do grupy leków antymikrotubulinowych o właściwościach antymitotycznych. Wiążąc się z tubuliną, zapobiegają tworzeniu mikrotubulin, czyli białek niezbędnych do powstawania wrzeciona mitotycznego  ^{13, 26} . Do alkaloidów barwnika różowatego zalicza się: winkrystynę, winblastynę oraz ich półsyntetyczne pochodne – windezynę i winorelbinę. Są stosowane w leczeniu skojarzonym wielu chorób nowotworowych układu krwiotwórczego, w tym chłoniaków nieziarniczych. Charakterystycznym objawem niepożądanym tej grupy leków jest neurotoksyczność, która dotyczy zarówno układu nerwowego autonomicznego, jak i somatycznego. Uszkodzenie autonomicznego układu nerwowego przez alkaloidy może być przyczyną hipotensji upośledzającej przepływ przez naczynia wieńcowe, co klinicznie manifestuje się bólami dławicowymi. W kilka godzin po dożylnym podaniu leku obserwowano ostre niedokrwienie, a nawet zawał mięśnia sercowego, czasem o bezbólowym przebiegu. Do nasilenia choroby wieńcowej i zawału mięśnia sercowego dochodziło częściej podczas chemioterapii zawierającej winkrystynę u pacjentów wcześniej poddawanych radioterapii okolicy śródpiersia  ^{14, 27, 28} .

Analogi platyny

Cisplatyna i karboplatyna mogą powodować groźne zaburzenia rytmu, wyzwolić ból w klatce piersiowej z podwyższeniem troponin sugerujący ostry zespół wieńcowy. Są to jednak powikłania rzadkie. Dowiedziono, że cisplatyna zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowych pod postacią zakrzepicy żył głębokich oraz przyczynia się do wystąpienia zatorowości płucnej  ^{17, 25} . Mechanizmami prowadzącymi do powikłań zakrzepowo-zatorowych jest bezpośrednie oddziaływanie leku na śródbłonek, zwiększające jego przepuszczalność oraz interakcje między komórkami śródbłonka a leukocytami i płytkami krwi, co wzmaga reakcję zapalną w ścianie naczyń  ¹⁷ . Dane z wieloletnich obserwacji wskazują, że kilka lat po zastosowaniu terapii cisplatyną rozwijają się zaawansowane zmiany miażdżycowe w naczyniach wieńcowych, co jest odległą manifestacją uszkodzenia śródbłonka.

Przeciwciała monoklonalne

Wprowadzenie rytuksymabu do leczenia chłoniaków było zdecydowanym postępem w leczeniu tej grupy chorób. Jako przeciwciało monoklonalne w sposób celowany wiąże się z powierzchniowym antygenem CD20 obecnym na komórkach preB i dojrzałych limfocytach B i indukuje ich apoptozę na drodze cytotoksyczności zależnej od przeciwciał oraz aktywacji układu dopełniacza  ¹² . W połączeniu z chemioterapią wchodzi w skład podstawowego schematu leczenia chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL) i chłoniaka grudkowego. U około 10% pacjentów po zastosowaniu leku dochodzi do hipotensji oraz skurczu oskrzeli z dusznością i hipoksemią  ¹⁴ . Sporadycznie w pierwszych godzinach po rozpoczęciu wlewu leku opisywano ciężki zespół uwolnienia cytokin przejawiający się naciekami płucnymi, ostrą niewydolnością oddechową, zawałem mięśnia sercowego, wstrząsem kardiogennym i migotaniem komór  ²⁹ .

Rycina 2. Echokardiogramy chorych poddanych chemioterapii.

Rycina 2. Echokardiogramy chorych poddanych chemioterapii.

Rycina 3. Echokardiogramy rejestrowane u mężczyzny z podejrzeniem zawału mięśnia serca [A, B] oraz u ciężarnej z podejrzeniem zatoru płucnego [C].

Rycina 3. Echokardiogramy rejestrowane u mężczyzny z podejrzeniem zawału mięśnia serca [A, B] oraz u ciężarnej z podejrzeniem zatoru płucnego [C].

Rola echokardiografii w monitorowaniu pacjentów leczonych chemioterapią

Echokardiografia jest najszerzej dostępną nieinwazyjną metodą obrazowania serca i naczyń wykorzystywaną w celu wczesnego wykrycia zmian w trakcie stosowania chemioterapii (ryc. 2, 3).

W monitorowaniu kardiotoksyczności obowiązują standardy wykonywania badań echokardiograficznych opracowane przez Sekcję Echokardiografii PTK  ³⁰ .

Polskie rekomendacje zaproponowane przez grupę roboczą konsultantów krajowych w dziedzinie kardiologii i onkologii klinicznej proponują, aby badanie echokardiograficzne wykonać  ^{17, 25} :

• przed włączeniem leczenia onkologicznego antracyklinami i przeciwciałami monoklonalnymi,

• u pacjentów w wieku powyżej 60 lat lub z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie tętnicze, niewydolność krążenia, cukrzyca, otyłość, zaburzenia gospodarki lipidowej),

• u pacjentów wcześniej poddawanych radioterapii w obrębie klatki piersiowej,

• u pacjentów bez objawów po podaniu połowy planowanej dawki antracyklin albo po podaniu dawki całkowitej doksorubicyny 300 mg/m ² , epirubicyny 450 mg/m ² lub mitoksantronu 60 mg/m ² ,

• po 3, 6 i 12 miesiącach po zakończeniu leczenia antracyklinami.

W ocenie echokardiograficznej serca uwzględnić należy przede wszystkim funkcję skurczowo-rozkurczową lewej komory, w tym zwłaszcza frakcję wyrzutową. Zmniejszenie LVEF o co najmniej 20% wartości wyjściowej mimo prawidłowej czynności skurczowej lewej komory, lub zmniejszenie LVEF <50% wymaga powtórnej oceny echokardiograficznej, a w przypadku powtarzalności wyniku poszerzenia diagnostyki lub zastosowania leczenia kardiologicznego. Dalsze leczenie przeciwnowotworowe zależy od oceny korzyści terapeutycznej względem ryzyka powikłań  ^{17, 25} .

Podsumowanie

Powikłania sercowo-naczyniowe chemioterapii to nie tylko upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory, ale również dysfunkcja rozkurczowa, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze, niedokrwienie mięśnia sercowego i powikłania zakrzepowo-zatorowe. Pacjenci poddani tego typu leczeniu to chorzy szczególnej troski. Opieka kardiologiczna nad nimi staje się niezwykle istotna, a opracowanie wspólnych wytycznych postępowania, wczesnej diagnostyki i zapobiegania powikłaniom ma kluczowe znaczenie dla ich rokowania. Nie tylko wyleczenie choroby nowotworowej, ale jakość dalszego życia bez obciążeń wynikających z powikłań po leczeniu są dla pacjenta bardzo istotne. Jednym z kluczowych zadań International Cardioncology Society jest poszukiwanie metod wczesnego wykrywania kardiotoksyczności oraz identyfikowanie możliwości pierwotnej i wtórnej celowanej prewencji.