Rozkład objętości erytrocytów nowym parametrem rokowniczym u chorych z niewydolnością serca

u chorych z niewydolnością serca (ostrą i przewlekłą), chorobą niedokrwienną serca i nadciśnieniem płucnym. Są to obiecujące obserwacje, ponieważ RDW jest parametrem podawanym w każdym wyniku badania morfologii krwi. Jest to więc badanie proste, ogólnie dostępne i tanie.

RDW jako marker rokowniczy

Choroby układu krążenia stanowią obecnie główną przyczynę zgonów w Polsce. Rośnie liczba chorych z niewydolnością serca, będącą końcowym etapem wielu chorób układu krążenia ¹ . W procesie diagnostycznym i leczniczym niewydolności serca wykonywane są liczne badania, mające na celu określenie etiologii choroby, ocenę jej zaawansowania oraz wykrycie chorób towarzyszących i określenie rokowania, co pozwala na zaplanowanie postępowania u poszczególnych chorych ¹ . W ocenie rokowniczej w praktyce klinicznej wykorzystywane są liczne parametry czynności serca, wydolności fizycznej, a także elektrokardiograficzne, echokardiograficzne, laboratoryjne ^{2, 3} . Określenie wielu z tych parametrów wymaga wykonania czasochłonnych i (lub) drogich badań. Podejmowane są próby określenia prostego i łatwego w użyciu wskaźnika rokowniczego.

W ostatniej dekadzie wiele badań potwierdziło przydatność oznaczania stężeń peptydów natriuretycznych (BNP i NT-proBNP) w praktyce klinicznej przy rozpoznawaniu i określaniu rokowania u osób z chorobami układu krążenia, zwłaszcza z niewydolnością serca ^{3, 4, 5} . Dyskusyjna pozostaje przydatność peptydów natriuretycznych w prowadzeniu leczenia NS. Przy posługiwaniu się tymi parametrami należy uwzględniać ich zależność m.in. od wieku, płci, BMI i czynności nerek ^{3, 6, 7} .

Niedawno zwrócono uwagę na związek między niedokrwistością i stężeniem żelaza a stanem klinicznym i rokowaniem u pacjentów z niewydolnością serca ^{8, 9, 10} . Te obserwacje były podstawą założenia, że niedokrwistość może być celem terapeutycznym w NS ¹¹ . Wzrosło też zainteresowanie patofizjologicznymi mechanizmami łączącymi NS i układ hematopoetyczny. Jego wynikiem są m.in. doniesienia wskazujące, że nowym obiecującym markerem rokowniczym w chorobach układu krążenia może być rozkład objętości erytrocytów.

Rozkład objętości erytrocytów jest miarą zróżnicowania wielkości erytrocytów (anizocytozy). Prawidłowy RDW wynosi 11,5-14,5%. Znacznie zwiększony RDW świadczy o dużej różnorodności erytrocytów i stanowi kryterium podziału niedokrwistości na jednorodne i niejednorodne oraz służy łącznie z parametrem MCV (średnia objętość erytrocytów) do klasyfikacji niedokrwistości. Rozkład objętości erytrocytów jako pierwszy pokazuje zmiany w wielkości populacji erytrocytów. Na przykład pojawienie się niewielkiej liczby małych erytrocytów powoduje zwiększenie RDW, zanim zmianie ulegnie MCV. Zwiększony RDW jest typowy dla niedokrwistości z niedoboru żelaza, witaminy B₁₂ i kwasu foliowego. Poza niedokrwistościami RDW ulega zwiększeniu po przetoczeniu krwi, w przypadku hemolizy, a także w chorobach wątroby, niewydolności nerek, alkoholizmie oraz przewlekłych stanach zapalnych ^{12, 13, 14} .

Przegląd doniesień naukowych

Ostatnio pojawiły się pojedyncze doniesienia, w których wykazano, że zwiększony RDW wiąże się z gorszym rokowaniem u pacjentów z ostrą i przewlekłą niewydolnością serca ^{15, 16, 17, 18, 19} . W wytycznych ESC z 2012 roku RDW został po raz pierwszy wymieniony jako parametr rokowniczy w NS ³ .

Pierwszym dużym badaniem, w którym uznano RDW za potencjalny nowy laboratoryjny marker prognostyczny w przewlekłej niewydolności serca, była praca Felkera i wsp. ¹⁷ , która ukazała się w 2007 roku. Badacze przeprowadzili analizę danych dwóch dużych populacji pacjentów: uczestników badania CHARM (2679 pacjentów) i Duke Databank (2140 pacjentów). W populacji badania CHARM oceniano związek 36 parametrów (m.in. RDW, stężenia hemoglobiny, kwasu moczowego, wieku pacjenta, klasy niewydolności wg NYHA oraz frakcji wyrzutowej lewej komory) z częstością występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca). Stwierdzono, że RDW należał do parametrów, które najsilniej korelowały z częstością występowania złożonego punktu końcowego, a ten związek był silniejszy niż w przypadku wielu tradycyjnych parametrów, takich jak klasa niewydolności wg NYHA czy frakcja wyrzutowa lewej komory. Spośród 36 badanych parametrów tylko wiek pacjenta i powiększenie jam serca miało silniejszy od RDW niezależny związek z częstością występowania złożonego punktu końcowego. W populacji badania Duke Databank oceniano zależność między RDW a wystąpieniem zgonu ze wszystkich przyczyn. Wykazano, że RDW było drugim (po wieku) najsilniejszym czynnikiem prognostycznym ogólnej śmiertelności.

W kolejnym badaniu analizowano dane dwóch grup chorych z niewydolnością serca: uczestników badania STAMINA-HFP (1082 pacjentów), w którym oceniano związek między RDW a rokowaniem, oraz uczestników badania UNITE-HF (291 pacjentów), w którym oceniano zależność między RDW a parametrami gospodarki żelazowej, odczynu zapalnego oraz aktywacji neurohormonalnej ¹⁸ . W trwającej średnio rok (±0,3 roku) obserwacji zmarło 77 pacjentów, a 292 co najmniej raz hospitalizowano. Stwierdzono, że RDW było silnym niezależnym czynnikiem prognostycznym zgonu z wszystkich przyczyn oraz wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgonu i [lub] hospitalizacji).

Znaczenie rokownicze RDW w przewlekłej niewydolności serca zostało potwierdzone w kolejnych badaniach ^{16, 19, 20} , w których porównano wartość rokowniczą RDW w odniesieniu do peptydów natriuretycznych. Al-Najjar i wsp. ¹⁶ udowodnili, że RDW ma istotne znaczenie w określeniu rokowania u pacjentów z NS, a jego wartość rokownicza jest porównywalna z NT-proBNP. Förhécz i wsp. ¹⁹ stwierdzili natomiast, że wartość rokownicza RDW u pacjentów z niewydolnością serca jest nawet większa niż NT-proBNP. Zwrócono uwagę, że RDW jest tanim i ogólnie dostępnym testem, w przeciwieństwie do NT-pro-BNP, którego badanie jest stosunkowo drogie i nie zawsze dostępne.

Znaczenie RDW w określeniu rokowania potwierdzono także u pacjentów z ostrą NS ^{15, 21, 22, 23} . Jackson i wsp. ²¹ analizowali, czy ten nowy biomarker dostarcza dodatkowych informacji prognostycznych w porównaniu z stężeniem BNP i hemoglobiny. Badanie przeprowadzono z udziałem 707 pacjentów z ostrą niewydolnością serca i zwiększonym stężeniem BNP (>100 pg/ml). Pacjentów podzielono na dwie grupy w zależności od RDW: ≥14,5 i <14,5%. W obserwacji, która wynosiła średnio 421 dni, zmarło 212 pacjentów. Zaobserwowano, że w grupie pacjentów ze zwiększonym RDW ryzyko zgonu było istotnie statystycznie zwiększone w porównaniu z ryzykiem zgonu pacjentów z mniejszym RDW. W przeprowadzonej analizie jednoczynnikowej badacze wykazali wartość prognostyczną wszystkich trzech analizowanych parametrów: RDW, BNP i hemoglobiny. W modelu wieloczynnikowym wartość prognostyczną potwierdzono tylko w przypadku RDW i BNP.

Ostatnio opublikowano także kilka prac, w których oceniono wpływ na rokowanie w niewydolności serca, nie tylko podwyższonego RDW, ale także zmianę jego wartości w czasie. Jedną z nich jest badanie Cauthena i wsp. ²⁴ , w którym stwierdzono, że zarówno wyjściowy duży RDW, jak i jego zwiększenie w czasie wiążą się z częstszymi zgonami lub koniecznością przeszczepienia serca. Pacjenci, u których zaobserwowano zmniejszenie RDW, istotnie rzadziej osiągnęli punkt końcowy (zgon lub transplantacja serca).

W piśmiennictwie dostępna jest także praca, która porównuje RDW z parametrami badania spiroergometrycznego u pacjentów z niewydolnością serca ²⁵ . Van Craenenbroeck i wsp. przeanalizowali wpływ regularnego wysiłku fizycznego na wartość szczytowego zużycia tlenu (peakVO₂) oraz RDW. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzili, że regularny 6-miesięczny wysiłek powoduje istotny wzrost wartości peakVO₂ (+11%, p <0,0001) oraz istotny spadek RDW (-5%, p <0,0001). Wyniki tej pracy wskazują na istotny związek wzrostu RDW z upośledzoną tolerancją wysiłku u pacjentów z NS.

W piśmiennictwie pojawiły się pojedyncze doniesienia o znaczeniu prognostycznym RDW także w innych chorobach układu krążenia. W badaniu z udziałem pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego Dabbah i wsp. ²⁶ zaobserwowali, że zarówno duży RDW, jak i jego wzrost w trakcie hospitalizacji wiążą się ze wzrostem śmiertelności po wypisie ze szpitala. Związek ten stwierdzono u chorych z niedokrwistością i bez niej. Nabais i wsp. ²⁷ stwierdzili natomiast, że RDW jest wskaźnikiem prognostycznym wystąpienia zawału mięśnia sercowego lub zgonu w ciągu 6 miesięcy od epizodu ostrego zespołu wieńcowego. Przydatność RDW w ocenie rokowania została opisana w niestabilnej chorobie wieńcowej ^{28, 29} , jak również w jej postaci stabilnej ³⁰ .

Wyniki jednego badania wskazują, że RDW jest niezależnym prognostycznym czynnikiem zgonu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym, o silniejszym statystycznie znaczeniu niż NT-proBNP ³¹ . Podwyższony RDW jest także wskaźnikiem wystąpienia udaru mózgu oraz zgonu z wszystkich przyczyn i przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z udarem ^{32, 33} . Jest to również marker ryzyka zgonu w populacji ogólnej ^{34, 35} .

W cytowanych pracach, poza określeniem wartości rokowniczej RDW u pacjentów z niewydolnością serca, dokonano także analizy możliwych mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw zależności między podwyższonym RDW a niekorzystnym rokowaniem w tej grupie chorych. Omawiane były takie możliwe patomechanizmy jak: współwystępowanie niedokrwistości, niedoborów pokarmowych, upośledzonej czynności nerek i wątroby, a także przewlekłego procesu zapalnego ^{18, 19} . Allen i wsp. ¹⁸ przeprowadzili analizę wartości RDW w odniesieniu do parametrów gospodarki żelazowej. Stwierdzili, że u pacjentów z NS i zwiekszonym RDW konfiguracja parametrów gospodarki żelazowej jest typowa dla niedokrwistości chorób przewlekłych (zmniejszenie stężenia hemoglobiny, MCV i stężenia żelaza, zwiększenie stężenia ferrytyny, spadek TIBC). Podobne wyniki uzyskali Forhécz i wsp. ¹⁹ . Dodatkowo wykazali, że w grupie pacjentów ze zwiększonym RDW stwierdza się istotnie większe stężenie erytropoetyny. W kilku badaniach analizowano korelacje między parametrami zapalnymi a RDW ^{14, 18, 19} . W tych pracach wykazano, że wzrost RDW koreluje ze wzrostem stężenia CRP, IL-6 oraz rozpuszczalnych receptorów TNFα (TNF-RI i TNF-RII). Tym samym potwierdzono związek zwiększonego RDW z przewlekłym procesem zapalnym.

Kolejnymi omawianym mechanizmem patofizjologicznym, który może odpowiadać za związek podwyższonego RDW z niekorzystnym rokowaniem w NS, jest upośledzona funkcja nerek lub wątroby ^{12, 13, 19} . Förhecz i wsp. ¹⁹ zaobserwowali, że w grupie chorych ze zwiększonym RDW stężenie kreatyniny było istotnie statystycznie większe, a eGFR – mniejsze. W tej grupie chorych stwierdzono także wyższe stężenia bilirubiny. Hammarsten i wsp. ²⁰ zasugerowali jednak, że podwyższone stężenie bilirubiny u chorych z NS może nie tylko wynikać z upośledzonej czynności wątroby i zastoju w krążeniu wrotnym, ale także odzwierciedlać współistniejący proces hemolityczny, a tym samym wpływać na wzrost RDW.

Zasadne wydaje się stwierdzenie, że wzrost RDW u chorych z niewydolnością serca jest odzwierciedleniem nakładania się wszystkich wymienionych mechanizmów. Tym samym RDW może być wskaźnikiem integrującym liczne mechanizmy w jeden prognostyczny parametr, łatwy do wykorzystania w codziennej praktyce klinicznej.

Podsumowanie

Wyniki przedstawionych prac dowodzą przydatności RDW w określaniu rokowania u chorych z przewlekłą niewydolnością serca. Znalazło to odzwierciedlenie w wytycznych ESC z 2012 roku ³ , w których RDW został po raz pierwszy wymieniony jako parametr rokowniczy w NS. Doniesienia te są znaczące ze względu na dostępność RDW jako elementu badania morfologii krwi. Oznaczenie RDW nie jest więc związane z dodatkowymi kosztami, w przeciwieństwie do innych nowych czynników rokowniczych w NS, których oznaczenie jest stosunkowo drogie, a także nie zawsze dostępne.

Nadal niejasne są mechanizmy patofizjologiczne leżące u podstaw zależności zwiększonego RDW i niekorzystnego rokowania u chorych z niewydolnością serca. Na podstawie dotychczasowych badań nie można odpowiedzieć na pytanie, czy RDW bierze udział w patogenezie NS czy tylko odzwierciedla zaawansowanie choroby. Wydaje się, że wzrost RDW może być wynikiem nakładania się wielu procesów, takich jak zaburzenia gospodarki żelazowej, przewlekły proces zapalny, niedobory pokarmowe oraz występowanie chorób współistniejących. Rozkład objętości erytrocytów może więc być szeroko dostępnym wskaźnikiem integrującym te liczne mechanizmy w jeden prognostyczny parametr, wykorzystywany do oceny rokowania chorych z NS. Zanim jednak ten nowy marker zostanie włączony do szerokiej praktyki klinicznej, niezbędne jest potwierdzenie jego przydatności oraz określenie wartości wskazującej na niekorzystne rokowanie w wieloośrodkowych badaniach z udziałem dużych grup chorych. Konieczne są także dalsze badania umożliwiające zrozumienie procesów patofizjologicznych leżących u podstaw tej zależności.