Nadciśnienie tętnicze uwarunkowane hormonalnie

nadciśnienia hormonozależnego. Dzięki nim możliwy jest również postęp w leczeniu przyczynowym i opracowanie optymalnych schematów postępowania zapewniających właściwą odległą obserwację.

Wspomniane powyżej powody sprawiły, że konieczna jest zmiana podejścia, zwłaszcza do chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem oraz z guzem chromochłonnym, stanowiącymi model wtórnego nadciśnienia tętniczego wywołanego odpowiednio nadmiarem aldosteronu i katecholamin. Autorzy przedstawili najważniejsze aspekty dotyczące patogenezy, diagnostyki i leczenia tych dwóch postaci wtórnego nadciśnienia tętniczego – ze względu na ograniczone ramy niniejszego opracowania w zarysie.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Częstość występowania

Pierwotny hiperaldosteronizm (primary aldosteronism, PA) stanowi najczęstszą postać nadciśnienia tętniczego hormonalnie uwarunkowanego – jest więc zrozumiałe, że w światowym piśmiennictwie wiele uwagi poświęca się aspektom patogenetycznym i klinicznym tej postaci nadciśnienia wtórnego.

Zalecenia Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESH/ESC) z 2007 r. podkreślają, że hiperaldosteronizm pierwotny stał się w ostatnich latach istotnym przedmiotem kontrowersji w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Wynika to z różnej częstości jego występowania podawanej w piśmiennictwie – według różnych źródeł dotyczy 1-11% niewyselekcjonowanych chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym  ¹ . Wciąż toczy się dyskusja wokół oceny rzeczywistej częstości występowania PA, którą w prowadzonych w ostatnich latach badaniach oceniano na 6-13% w ogólnej populacji chorych z nadciśnieniem tętniczym  ^{2, 3, 4, 5} . W dużym badaniu prospektywnym PAPY (Primary aldosteronism prevalence in Italy) pierwotny hiperaldosteronizm stwierdzono u 11% chorych z nowo wykrytym nadciśnieniem tętniczym. W raporcie Endocrine Society Clinical Guidelines z 2008 r. wyrażono opinię w oparciu o badania przekrojowe i prospektywne, że częstość występowania PA w ogólnej populacji chorych z nadciśnieniem tętniczym i leczonych w ośrodkach specjalistycznych przekraczała 10%  ^{2, 3, 4, 5} . W piśmiennictwie podkreśla się, że PA często występuje u chorych z opornym na leczenie hipotensyjne nadciśnieniem tętniczym – szacuje się, że w tej populacji chorych z PA występuje u ok. 20% z nich.

Na łamach czasopisma Journal of Hypertension ukazała się ostatnio interesująca debata dotycząca PA prowadzona przez dwóch wybitnych znawców problematyki nadciśnienia tętniczego – Normana Kaplana i Johna Fundera  ^{6, 7} . Kaplan pisze o dwóch fazach „epidemii” PA – pierwsza znajdowała wytłumaczenie w obserwacjach chorych w klinicznym ośrodku uniwersyteckim w Michigan w Stanach Zjednoczonych kierowanym przez Conna, w którym częstość występowania PA oceniano na 20%. Drugą fazę zapoczątkowały badania Gordona i wsp. na początku lat 90. ubiegłego stulecia i trwające do teraz. W oparciu o oznaczenie wskaźnika aldosteronowo-reninowego częstość występowania PA oszacowano na 8,5% badanej populacji chorych z nadciśnieniem tętniczym. Kaplan uważa, że rzeczywista częstość występowania PA jest jednak znacznie mniejsza, niż się obecnie sądzi. Jego zdaniem przyczynia się do tego fakt, że niektóre badania oceniające częstość występowania PA są prowadzone w ośrodkach specjalistycznych i nie odzwierciedlają częstości PA w ogólnej populacji chorych z nadciśnieniem tętniczym. Uważa też, że wiele czynników może wpływać na stosowane obecnie metody diagnostyczne, co utrudnia ich właściwą interpretację. Natomiast Funder dostrzega uzasadnione i słabe punkty w wywodzie Kaplana i uważa, że częstość PA w oparciu o dotychczasowe badania można ocenić na 8%  ^{6, 7} .

Patogeneza

Pierwotny hiperaldosteronizm jest postacią nadciśnienia tętniczego (NT) o niejednorodnej patogenezie – różnice obserwuje się w charakterze zmian w nadnerczach, obrazie klinicznym i odmiennych uwarunkowaniach genetycznych.

W ostatnich dekadach rozwijane dynamicznie badania wykazały różne właściwości biologiczne aldosteronu wykraczające poza jego klasyczne działania na gospodarkę wodno-elektrolitową. Wykazano, że aldosteron działa prozapalnie, sprzyja włóknieniu serca, naczyń i nerek, aktywuje czynniki TNFβ₁ i PAI-1, a także wpływa na układ odpornościowy. Pierwotny hiperaldosteronizm pozwala prześledzić w warunkach klinicznych wpływ wytwarzanego w nadmiarze aldosteronu na organizm  ² .

Nowych faktów dotyczących patofizjologii PA dostarczyły badania, które miały na celu zweryfikowanie hipotezy postulującej wpływ aldosteronu na sekrecję parathormonu (PTH). Pilz i wsp. stwierdzili wyższe stężenie PTH oraz niższe stężenie wapnia w surowicy u chorych z PA w porównaniu z chorymi z pierwotnym NT, a stężenie PTH istotnie się obniżyło w wyniku leczenia PA (operacja lub podanie antagonisty receptora mineralokortykoidów). Natomiast w innym badaniu z udziałem 44 chorych z PA w przebiegu gruczolaka kory nadnerczy i 61 pacjentów z NT pierwotnym stwierdzono u chorych z PA również istotnie zwiększone stężenie PTH w osoczu (o ponad 30%) w porównaniu z chorymi z nadciśnieniem pierwotnym. Operacyjne usunięcie gruczolaka spowodowało normalizację stężenia PTH w osoczu i zwiększenie stężenia wapnia zjonizowanego w surowicy. Wyniki innego badania tej samej grupy wskazują również, że podwyższone stężenie PTH w surowicy może być przydatne w różnicowaniu postaci PA  ^{2, 3, 4, 5} .

Warto wspomnieć prace poświęcone występowaniu nadciśnienia złośliwego u chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem – nasuwa się pytanie o patomechanizm rozwoju nadciśnienia złośliwego u chorych z nadciśnieniem i niską aktywnością reninową osocza.

Na uwagę zasługuje opublikowany w 2012 r. na łamach Journal of Human Hypertension przypadek 22-letniego chorego z pierwotnym hiperaldosteronizmem i nadciśnieniem złośliwym, hospitalizowanego w Klinice Nadciśnienia Tętniczego Instytutu Kardiologii w Warszawie. Operacyjne usunięcie gruczolaka nadnerczy spowodowało normalizację ciśnienia tętniczego, regresję przerostu lewej komory i poprawę funkcji skurczowej. Autorzy uważają, że zarówno ciężkie nadciśnienie tętnicze, jak i bezpośredni uszkadzający wpływ aldosteronu – jako dwa niezależnie działające czynniki – spowodowały wybitny przerost lewej komory  ⁵ .

Postacie hiperaldosteronizmu

Pierwotny hiperaldosteronizm nie stanowi jednolitego zespołu pod względem patogenetycznym, a w zależności od profilu zmian hormonalnych i sposobu leczenia wyróżnia się kilka postaci:

• obustronny przerost kory nadnerczy,
• gruczolak kory nadnerczy,
• rodzinny hiperaldosteronizm typu I,
• rodzinny hiperaldosteronizm typu II,
• rodzinny hiperaldosteronizm typu III,
• rak nadnerczy wytwarzający aldosteron,
• ektopowe wytwarzanie aldosteronu (przez tkankę nowotworową).

W ostatnio opublikowanych badaniach autorzy obserwowali częstsze rozpoznawanie obustronnego przerostu kory nadnerczy niż gruczolaka, należy więc przypuszczać, że jest to najczęstsza postać pierwotnego hiperaldosteronizmu, występująca u ponad połowy chorych. Do tej pory gruczolak kory nadnerczy uważany był za najczęstszą postać pierwotnego hiperaldosteronizmu, występującą u ok. 60% chorych, jednak w dużych badaniach przesiewowych wykazano, że ta postać pierwotnego hiperaldosteronizmu występuje u mniej niż połowy chorych.

Chorzy z pierwotnym hiperaldosteronizmem uwarunkowanym gruczolakiem cechują się bardziej nasiloną hipokaliemią i większym stężeniem aldosteronu w osoczu w porównaniu z chorymi z obustronnym przerostem kory nadnerczy. Ostatnio wykazano obecność somatycznych mutacji w genie KCNJ5 dla kanału potasowego Kir 3.4 u stosunkowo dużego odsetka gruczolaków kory nadnerczy wydzielających aldosteron. Wyrażany jest pogląd, że te mutacje mogą odgrywać istotną rolę w patogenezie gruczolaków kory nadnercza  ^{2, 3, 4, 5} .

Podłoże genetyczne

Bardzo rzadką postacią hiperaldosteronizmu jest pierwotny hiperaldosteronizm typu I określany również mianem hiperaldosteronizmu poddającego się leczeniu glikokortykosteroidami (glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA). Jest to genetycznie uwarunkowany, dziedziczony autosomalnie dominująco zespół, którego istotą jest mutacja dwóch genów: CYP11B1, kodującego syntazę aldosteronu, oraz CYP11B2, kodującego 11-hydroksylazę przekształcającą 11-deoksykortyzol w kortyzol. W mechanizmie crossing-over dochodzi do połączenia odcinka promotorowego CYP11B1 z odcinkiem kodującym CYP11B2. Powstaje w ten sposób hybrydowa 11-hydroksylaza-syntaza mająca zdolność do syntezy aldosteronu, ale podlegająca wpływowi ACTH. Wytwarza ona również 18-oksy- oraz 18-hydroksykortyzol (tzw. hybrydowe steroidy) z kortyzolu i 11-deoksykortyzolu. Aktywność tego hybrydowego enzymu zależy od ACTH, zatem podawanie glikokortykosteroidów hamuje wytwarzanie aldosteronu  ^{2, 3, 4, 5} .

W 2012 r. ukazały się prace istotne dla poznania podłoża genetycznego PA. Jak już wspomniano, wiele z nich poświęcono mutacji genu KCNJ5 kodującego kanał potasowy Kir3.4, którego mutacje somatyczne stwierdzono w gruczolakach u chorych z PA oraz którego mutacje germinalne stwierdzono w nowo wyodrębnionej ciężkiej postaci PA – rodzinnym PA typu III.

W dużym badaniu opartym na danych zgromadzonych w dziewięciu ośrodkach klinicznych we Francji, Niemczech i Włoszech mutacje somatyczne genu KCNJ5 stwierdzono w 34% guzów kory nadnerczy, częściej u chorych w młodszym wieku i u kobiet. U chorych z somatyczną mutacją genu KCNJ5 w obrębie gruczolaka obserwowano większe stężenie aldosteronu w osoczu niż u chorych z gruczolakiem bez stwierdzonej mutacji, a u żadnego z chorych z gruczolakiem, jak i obustronnym przerostem w przebiegu PA nie stwierdzono germinalnych mutacji w genie KCNJ5.

W badaniach prowadzonych w Australii i Anglii z udziałem 73 chorych z PA i gruczolakami kory nadnercza w 41% guzów stwierdzono somatyczne mutacje genu KCNJ5. Guzy z mutacjami somatycznymi KCNJ5 były istotnie większe, a obecność tych mutacji związana była z brakiem odpowiedzi stężenia aldosteronu na pionizację, co zdaniem autorów może wskazywać na odmienny fenotyp guzów z mutacjami KCNJ5  ^{2, 3, 4, 5}

Powikłania narządowe i w układzie krążenia

W świetle badań doświadczalnych i klinicznych wskazujących na niekorzystne oddziaływanie aldosteronu na układ krążenia istotne znaczenie ma ocena wpływu tego hormonu na powikłania narządowe i epizody sercowo-naczyniowe u chorych z PA. Wykazano, że u chorych z PA powikłania narządowe są bardziej zaawansowane niż u chorych z nadciśnieniem pierwotnym i obejmują:

• przerost mięśnia lewej komory i upośledzenie czynności rozkurczowej,
• zmniejszoną perfuzję mięśnia lewej komory w spoczynku i podczas wysiłku,
• zmieniony układ kardiomiocytów, wskazujący na zwiększenie syntezy kolagenu w mięśniu sercowym oceniany za pomocą analizy fali ultradźwiękowej i badania metodą rezonansu magnetycznego,
• większą grubość kompleksu intima-media (IMT) tętnic szyjnych,
• częstsze występowanie zmian miażdżycowych w obrębie tętnic szyjnych,
• bardziej nasiloną przebudowę tętniczek oporowych,
• bardziej wyrażoną sztywność tętnic ocenianą za pomocą prędkości fali tętna,
• bardziej nasiloną albuminurię.

Wykazano, że u chorych na pierwotny hiperaldosteronizm przesączanie kłębuszkowe wyjściowo jest zwiększone lub porównywalne z przesączaniem u chorych na nadciśnienie tętnicze pierwotne. W toku leczenia dochodzi jednak do jego zmniejszenia, co przemawia za uszkodzeniem nerek przez nadmiar aldosteronu maskowany wcześniej przez hiperfiltrację związaną z podwyższonymi wartościami ciśnienia tętniczego  ⁸ .

Wyniki badań, zwłaszcza retrospektywnych, wskazują na częstsze występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych i chorób układu krążenia u chorych na PA w porównaniu z chorymi na nadciśnienie tętnicze pierwotne. Dotyczy to zwłaszcza zawałów mięśnia sercowego, udarów mózgu, niewydolności serca, migotania przedsionków czy innych zaburzeń rytmu serca.

Diagnostyka biochemiczna

Hipokaliemia

Nadmierne wydzielanie aldosteronu u chorych z PA prowadzi do hipokaliemii i zwiększenia dobowego wydalania potasu z moczem. U niektórych chorych stężenie potasu w osoczu bywa okresowo prawidłowe i w tej grupie pacjentów hipokaliemia ujawnia się w toku leczenia nadciśnienia tętniczego diuretykami. W ostatnio opublikowanych pracach obserwowano znaczny odsetek chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem, u których nie występowała hipokaliemia  ^{1, 2, 3, 4, 5} .

Zasady wykonywania oznaczeń hormonalnych w kierunku pierwotnego hiperaldosteronizmu

Chorzy, u których prowadzi się diagnostykę w kierunku tej wtórnej postaci nadciśnienia tętniczego, 4-6 tygodni przed wykonaniem badań diagnostycznych nie powinni otrzymywać spironolaktonu. Przyjmuje się, że jedyne leki niewpływające na wyniki oznaczeń biochemicznych to dihydropirydynowi antagoniści wapnia i alfa-adrenolityki. Stosowanie innych leków zależy od nasilenia nadciśnienia i schematu diagnostycznego stosowanego w danym ośrodku. Dwa tygodnie przed badaniem należy unikać podawania beta-adrenolityków, klonidyny i metylodopy (wyniki fałszywie dodatnie), a także diuretyków, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) i antagonistów receptora angiotensyny II (wyniki fałszywie ujemne). Należy jednak zaznaczyć, że często ze względu na wysokie wartości ciśnienia krwi odpowiednia modyfikacja leczenia hipotensyjnego nie jest możliwa – przy interpretacji wyników należy wówczas uwzględnić stosowane leki hipotensyjne.

Badania przesiewowe

Podstawowymi badaniami biochemicznymi wykonywanymi w celu rozpoznania pierwotnego hiperaldosteronizmu są: oznaczenie stężenia aldosteronu w osoczu i aktywności reninowej osocza lub ocena stężenia reniny i obliczenie wskaźnika aldosteronowo-reninowego (aldosterone/renin ratio, ARR)  ⁵ .

Przed oznaczeniem ARR należy u chorych z hipokaliemią wyrównać stężenie potasu, stosując odpowiednią suplementację. Należy również zmodyfikować leczenie hipotensyjne. Zwiększony ARR wskazuje na rozpoznanie pierwotnego hiperaldosteronizmu już we wczesnym okresie choroby, kiedy w obrazie klinicznym nie ujawniają się jeszcze typowe objawy. Wynika to z tego, że uwzględnia on hamujący wpływ zwiększonej wolemii na sekrecję reniny, gdy nie dochodzi jeszcze do wyraźnych zmian stężenia aldosteronu we krwi i nie pojawia się hipokaliemia.

Należy pamiętać, że u chorych na nadciśnienie tętnicze stwierdzenie zwiększonego stężenia aldosteronu we krwi nie przesądza o ostatecznym rozpoznaniu pierwotnego hiperaldosteronizmu. Stężenie aldosteronu we krwi może być również zwiększone w przebiegu nadciśnienia złośliwego, nadciśnienia naczyniowo-nerkowego oraz innych postaci wtórnego hiperaldosteronizmu przebiegającego z dużą aktywnością reninową osocza  ^{1, 2, 3, 4, 5} . Według wytycznych Endocrine Society z 2008 r. za najczęściej stosowaną wartość ARR wskazującą na możliwość występowania PA uznaje się:

• >30 (stężenie aldosteronu w ng/dl i aktywność reninowa osocza w ng/ml/h),
• >750 (stężenie aldosteronu w pmol/l i aktywność reninowa osocza w ng/ml/h).

Niektórzy eksperci uznają, że aby uznać podwyższony ARR za wskazujący na możliwość pierwotnego hiperaldosteronizmu, stężenie aldosteronu w osoczu musi być co najmniej umiarkowanie podwyższone (np. >15 ng/dl [416 pmol/l])  ³ .

Badania potwierdzające rozpoznanie

Za rozpoznaniem PA przemawia brak wpływu czynników zmniejszających stężenie aldosteronu w osoczu lub zwiększone jego dobowe wydalanie z moczem. W wytycznych Endocrine Society z 2008 r. uznano, że u chorych z podwyższonym ARR należy wykonać jedno z badań biochemicznych w celu ostatecznego potwierdzenia lub wykluczenia rozpoznania PA.

Do badań biochemicznych potwierdzających rozpoznanie PA zalicza się:

• test hamowania dietą z dużą zawartością sodu,
• test hamowania 0,9% roztworem NaCl,
• test z fludrokortyzonem,
• test z kaptoprylem.

W Polsce obecnie najczęściej stosowanymi testami są test hamowania 0,9% roztworem NaCl i test z kaptoprylem – pierwszy z nich jest najczęściej stosowanym testem w dużych badaniach przeprowadzanych w Niemczech, Holandii i Włoszech  ^{1, 2, 3, 4, 5} .

Lokalizacja zmian

Po ustaleniu rozpoznania pierwotnego hiperaldosteronizmu na podstawie objawów klinicznych i badań biochemicznych należy określić charakter i lokalizację zmian w nadnerczach.

Ultrasonografia

Ultrasonografię w diagnostyce PA cechuje mała zdolność rozdzielcza i mała przydatność. Wynika to z tego, że w przeciwieństwie do guza chromochłonnego gruczolaki kory nadnerczy wydzielające aldosteron osiągają zazwyczaj małe rozmiary.

Tomografia komputerowa

Zgodnie z zaleceniami grupy roboczej PTNT tomografia komputerowa „jest obecnie podstawową metodą w obrazowaniu zmian w nadnerczach. Jej czułość w wykrywaniu guzów nadnerczy przekracza 90%. Największą skuteczność osiąga wielorzędowa spiralna TK, cechująca się wysoką rozdzielczością przestrzenną. W piśmiennictwie podawane są różne normy dopuszczalnej grubości nadnerczy lub ich odnóg. Najczęściej przyjmuje się nieprawidłowe odcinkowe pogrubienie pojedynczej odnogi nadnercza >6-7 mm lub całego gruczołu >10 mm”. Podkreśla się, że „najważniejszym parametrem pozwalającym ocenić charakter zmiany w nadnerczu jest jej gęstość (densyjność), czyli współczynnik pochłaniania rentgenowskiego. Przyjmuje się, że guzy o gęstości poniżej +10 HU są w znacznej większości gruczolakami kory nadnerczy. Guzy o gęstości powyżej +10 HU są najczęściej ubogolipidowymi gruczolakami (stanowiącymi ok. 20-30% wszystkich gruczolaków), przerzutami, guzami chromochłonnymi lub rakami. Inną techniką pozwalającą różnicować guzy nadnerczy w TK jest ocena szybkości wypłukiwania podanego dożylnie środka kontrastowego. Gruczolaki cechują się szybkim wypłukiwaniem – współczynnik pochłaniania mierzony w 10-15 minucie po iniekcji osiąga wartości zbliżone do wyjściowych”  ⁵ .

Rezonans magnetyczny

Zgodnie z zaleceniami grupy roboczej PTNT rezonans magnetyczny „cechuje się podobną do TK czułością w wykrywaniu guzów nadnerczy (>90%). Ocena charakteru wykrytych zmian opiera się na badaniu tak zwaną metodą przesunięcia chemicznego, która umożliwia potwierdzenie obecności lipidów w gruczolakach kory nadnerczy. Jednak czułość MR w ich wykrywaniu jest większa (ok. 90%) – obecność lipidów można stwierdzić nawet w większości gruczolaków ubogolipidowych (o gęstości od +10 do +30 HU w TK). Uważa się, że metoda ta jedynie nieznacznie ustępuje ocenie wypłukiwania środka kontrastowego w TK w różnicowaniu zmian nadnerczowych. Rezonans magnetyczny jest badaniem drugiego wyboru stosowanym w ocenie guzów nadnerczy, których nie udało się scharakteryzować w TK”  ⁵ .

Cewnikowanie żył nadnerczowych

Według większości autorów cewnikowanie żył nadnerczowych jest metodą z wyboru w różnicowaniu postaci PA. Można je wykonywać jedynie w ośrodkach mających odpowiednie doświadczenie – wówczas skuteczność tego badania, określana na podstawie diagnostycznie przydatnych wyników, sięga 90%. U niektórych chorych cewnikowanie żył nadnerczowych i stwierdzenie „lateralizacji” wydzielania aldosteronu pozwala na rozpoznanie gruczolaka kory nadnerczy mniejszego niż 1 cm, niewidocznego w TK. Podczas cewnikowania pobiera się próbki krwi z obu żył nadnerczowych i z żyły głównej dolnej poniżej odejścia żył nerkowych. W pobranych próbkach oznacza się stężenie aldosteronu i kortyzolu. Właściwe pobranie próbek wykazuje większe stężenie kortyzolu w próbkach z żył nadnerczowych niż w próbce z żyły głównej dolnej. Oznaczenie to jest wykonywane śródzabiegowo, co umożliwia pobranie kolejnych próbek w przypadku nieuzyskania próbek z żył nadnerczowych. Właściwa ocena stężenia aldosteronu wymaga określenia współczynnika stężenia aldosteronu do stężenia kortyzolu w danej próbce. Szeroko akceptowany jest obecnie pogląd, że „lateralizację” sekrecji aldosteronu potwierdza stosunek współczynników z próbek z żył nadnerczowych 4:1. Część autorów zaleca podanie ACTH podczas badania  ^{1, 2, 3, 4, 5, 9} .

Zdaniem autorów wytycznych Endocrine Society z 2008 r. u chorych z biochemicznie potwierdzonym rozpoznaniem pierwotnego hiperaldosteronizmu powinno się wykonać:

• tomografię komputerową jako początkowe badanie różnicujące postaci pierwotnego hiperaldosteronizmu i pozwalające wykluczyć duże guzy, które mogą mieć charakter raka kory nadnerczy,
• gdy leczenie chirurgiczne jest możliwe i chory wyraża na nie zgodę, różnicowanie między jedno- a dwustronną chorobą nadnerczy należy przeprowadzić za pomocą badania cewnikowania żył nadnerczowych wykonanego przez doświadczonego radiologa.

Scyntygrafia nadnerczy

Zgodnie z zaleceniami grupy roboczej PTNT badania izotopowe nadnerczy są obecnie coraz częściej wypierane przez TK i MR.

Leczenie

Celem leczenia pierwotnego hiperaldosteronizmu jest zmniejszenie chorobowości i śmiertelności związanych z nadciśnieniem tętniczym, hipokaliemią i powikłaniami w układzie krążenia.

Leczenie operacyjne

Leczeniem z wyboru chorych z gruczolakiem kory nadnercza jest adrenalektomia, ostatnio wykonywana coraz częściej metodą laparoskopową. Niekiedy podejmuje się również próby wyłuszczenia gruczolaka z oszczędzeniem pozostałej części nadnercza (tzw. adrenalektomia oszczędzająca).

W okresie przedoperacyjnym oprócz diety niskosodowej i bogatopotasowej wskazane jest kilkutygodniowe stosowanie spironolaktonu, umożliwiające normalizację stężenia potasu w surowicy i wyrównanie gospodarki kwasowo-zasadowej. Leczenie przyczynowe tej wtórnej postaci nadciśnienia tętniczego powoduje ustąpienie zaburzeń metabolicznych i prowadzi na ogół do normalizacji lub lepszej kontroli ciśnienia tętniczego.

Leczenie farmakologiczne

W przypadku idiopatycznego przerostu kory nadnerczy metodą z wyboru jest leczenie farmakologiczne, polegające na podawaniu spironolaktonu w dawce 100-400 mg/d. Zazwyczaj po kilku miesiącach leczenia można dawkę leku zmniejszyć, najczęściej do 50 mg/d. Niektórzy autorzy stosują obecnie mniejsze dawki w trakcie rozpoczynania i kontynuacji leczenia (12,5-25 mg/d) z dobrym efektem ocenianym w kilkumiesięcznej obserwacji. Wyniki niektórych badań wskazują, że w trakcie długotrwałej terapii spironolaktonem zwiększanie dobowej dawki powyżej 100 mg nie zwiększa wpływu hipotensyjnego  ^{1, 2, 3, 4, 5, 10} .

Należy pamiętać o działaniach niepożądanych podczas przewlekłego leczenia spironolaktonem. Nowym lekiem z grupy kompetycyjnych antagonistów aldosteronu jest eplerenon. W niedawno opublikowanym badaniu wykazano, że stosowanie spironolaktonu w zakresie dawek 75-225 mg w porównaniu ze stosowaniem eplerenonu (100-300 mg) u chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem związane jest z lepszym wpływem hipotensyjnym i częstszym występowaniem ginekomastii (21,2 vs 4,5%).

Inne leki wykorzystywane w leczeniu pierwotnego hiperaldosteronizmu to amiloryd (w dawce 5-40 mg/d) i triamteren (początkowo 300 mg, następnie 100-200 mg/d), których działanie polega na zmniejszeniu wydalania potasu przez nerki niezależnie od receptora dla aldosteronu  ^{1, 2, 3, 4, 5, 10} .

Obecnie prowadzone są badania kliniczne nad potencjalnym zastosowaniem nowej grupy leków – inhibitorów syntazy aldosteronu.

Guz chromochłonny

Częstość występowania

Różnorodność objawów klinicznych i współistnienie guza chromochłonnego (pheochromocytoma) z innymi zespołami chorobowymi powoduje, że diagnostyka w kierunku tej postaci nadciśnienia wtórnego jest niekiedy trudna. W klasycznej monografii Mangera i Gifforda zatytułowanej „Clinical and Experimental Pheochromocytoma” podkreśla się, że guz chromochłonny ze względu na niezwykle bogatą symptomatologię kliniczną zyskał w języku angielskim miano wielkiego naśladowcy (great mimic)  ¹¹ .

Pheochromocytoma jest guzem zbudowanym z komórek chromochłonnych, najczęściej wywodzącym się z nadnercza, wytwarzającym w nadmiarze katecholaminy i wywierającym silny wpływ na układ krążenia i procesy metaboliczne. Wzajemna proporcja między uwalnianymi przez guz chromochłonny noradrenaliną a adrenaliną decyduje o bogatej symptomatologii klinicznej – odmienność obrazu klinicznego zależy od tego, czy guz chromochłonny wydziela naczyniozwężającą noradrenalinę, czy przeważa wytwarzanie adrenaliny  ⁵ .

W ostatnich latach podkreśla się odrębności biochemiczne i kliniczne guza chromochłonnego w zależności od podłoża genetycznego, może on bowiem mieć charakter sporadyczny lub być składową zespołu uwarunkowanego genetycznie.

Definicja

Guz chromochłonny to zlokalizowany w nadnerczach nowotwór rozwijający się z komórek chromochłonnych, który daje objawy związane z nadmiernym wytwarzaniem i uwalnianiem katecholamin.

Nerwiaki przyzwojowe, czyli przyzwojaki (paraganglioma), to guzy wywodzące się z ciałek przyzwojowych rozmieszczonych wzdłuż przywspółczulnych nerwów głowy, szyi i śródpiersia, wzdłuż pnia przywspółczulnego przed- i przykręgosłupowo, poza zwykłą lokalizacją zwojów współczulnych i przywspółczulnych oraz wzdłuż współczulnych włókien nerwowych. Przyzwojaki mogą wydzielać katecholaminy, wykazując reakcję chromafinową. Przyzwojaki, które nie wykazują reakcji chromafinowej i są nieczynne hormonalnie, określa się mianem przyzwojaków niechromochłonnych  ⁵ .

W niniejszym opracowaniu termin guz chromochłonny zastosowano w odniesieniu do guzów wydzielających katecholaminy, wykazujących reakcję chromafinową, niezależnie od lokalizacji (nadnerczowa czy pozanadnerczowa)  ⁵ .

Postacie

Guz chromochłonny może występować sporadycznie albo rodzinnie, wchodząc w skład zespołów mnogich nowotworów układu wydzielania wewnętrznego, a zwłaszcza:

• zespołu gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2A i 2B (multiple endocrine neoplasia type 2A i 2B, MEN2A i MEN2B),
• zespółu von Hippla i Lindaua (VHL),
• nerwiakowłókniakowatości typu 1,
• zespołu guza chromochłonnego i przyzwojaków (pheochromocytoma/paraganglioma, PGL).

Należy podkreślić, że w przebiegu zespołów rodzinnych do ujawnienia się guza chromochłonnego dochodzi wcześniej niż w przypadku guzów sporadycznych  ^{5, 12} .

Nowe geny związane z rozwojem guza chromochłonnego

W ostatnim czasie zidentyfikowano cztery nowe geny należące do rodziny genów supresorowych nowotworów. Należą do nich geny SDHA, SDHAF2, TMEM127 oraz MAX. Należy podkreślić, że geny SDHA i SDHAF2 są kolejnymi genami związanymi z dehydrogenazą bursztynianową. Do niedawna sądzono, że mutacje genu SDHA nie predysponują do rozwoju pheochromocytoma/paraganglioma. U homozygot z mutacją genu SDHA opisywano jedynie występowanie zaburzeń neurodegeneracyjnych nazwanych zespołem Leigha i prowadzących do zgonu najczęściej w pierwszym roku życia  ^{5, 13, 14} .

W 2010 r. Burnichon i wsp. opisali pozanadnerczowy guz chromochłonny u 32-letniej chorej z mutacją genu SDHA oraz wykazali obecność mutacji tego genu w tkankach dziewięciu guzów chromochłonnych z 202 badanych (zespół PGL5). Po długich latach badań nad wielopokoleniową rodziną z dziedzicznymi przyzwojakami głowy i szyi (po raz pierwszy opisano ją w 1982 r., a zespół nazwano PGL2) w 2009 r. wykazano obecność patogennej mutacji w genie SDHAF2. W przypadku genu TMEM127 opisano wyłącznie nadnerczowe guzy chromochłonne, często obustronne (50%), natomiast w przebiegu mutacji genu MAX stwierdzono nadnerczowe (również często obustronne) oraz złośliwe guzy chromochłonne  ^{5, 13, 14} .

Objawy kliniczne

Guz chromochłonny rozwija się zwykle u osób w czwartej i piątej dekadzie życia. Nierzadkie jest jednak również występowanie pheochromocytoma u młodszych (postacie rodzinne) i starszych chorych. Głównym objawem guza chromochłonnego jest nadciśnienie tętnicze o charakterze napadowym lub utrwalonym. Chorzy z nadciśnieniem utrwalonym wykazują duże wahania ciśnienia. Napadowym wzrostom ciśnienia towarzyszą bóle głowy, nadmierne pocenie się, bladość skóry, tachykardia i uczucie niepokoju. Dolegliwości te mają różne nasilenie i występują z różną częstością – epizody mogą pojawiać się bardzo rzadko, co parę tygodni lub miesięcy, lub bardzo często kilka razy w ciągu dnia. U większości chorych trwają one zwykle krócej niż godzinę i powoli ustępują. Po napadzie chorzy odczuwają znużenie i wyczerpanie. Napadowe dolegliwości mogą występować bez uchwytnej przyczyny. Mogą je wywołać: ucisk jamy brzusznej, obfity posiłek, bodźce stresowe czy nadmierny wysiłek fizyczny. Ostatnio podkreśla się, że charakterystyczne objawy towarzyszące napadowym zwyżkom ciśnienia tętniczego występują znacznie rzadziej, niż na to wskazują wcześniejsze obserwacje. Niekiedy guz chromochłonny przebiega z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Dotyczy to zwykle chorych z przyzwojakami w obrębie głowy i szyi, które częściej występują u chorych z rodzinnie uwarunkowanym nadciśnieniem tętniczym. Rzadko obserwuje się bezobjawowy przebieg choroby u chorych z rodzinnymi zespołami i u ok. 5% pacjentów z przypadkowo wykrytym guzem nadnercza (incidentaloma)  ^{5, 12} .

Podkreśla się, że przy ocenie ciśnienia tętniczego krwi guz chromochłonny należy podejrzewać zwłaszcza u chorych:

• z nadciśnieniem tętniczym i dużą zmiennością ciśnienia tętniczego,
• z naprzemiennie występującymi wzrostami ciśnienia tętniczego i hipotensją,
• z hipotonią ortostatyczną lub tachykardią po pionizacji,
• z dużą zmiennością rytmu serca,
• z paradoksalną reakcją m.in. ciśnienia krwi na niektóre leki hipotensyjne (m.in. beta-adrenolityki) lub podczas wprowadzania do znieczulenia ogólnego.

Różnicowanie

Ustalając rozpoznanie, należy uwzględnić: pierwotne nadciśnienie z objawami wzmożonej aktywności współczulnej, napady lęku, nadczynność tarczycy, cukrzycę (epizody hiper- lub hipoglikemii), objawy menopauzy, zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym, przyjmowanie niektórych leków lub narkotyków. Szczególne trudności może sprawiać różnicowanie ze stanem łudząco przypominającym guz chromochłonny określanym mianem pseudopheochromocytoma. Guz ujawniający się w przebiegu ciąży może sprawiać duże trudności z różnicowaniem stanu przedrzucawkowego  ^{5, 12} .

Powikłania w układzie krążenia

Doświadczenie kliniczne i przedstawione w piśmiennictwie opisy wskazują, że różne powikłania w układzie krążenia mogą dominować w obrazie klinicznym i stanowić pierwszą manifestację omawianej postaci wtórnego nadciśnienia tętniczego  ¹⁵ . Objawy ze strony układu krążenia związane są z niekorzystnym wpływem nadmiaru katecholamin na mięsień sercowy. U niektórych chorych dochodzi do rozwoju zmian o charakterze kardiomiopatii. W obrazie klinicznym można zaobserwować różne nasilenie objawów niewydolności serca. W przypadku kardiomiopatii katecholaminowej zmiany w badaniu echokardiograficznym odpowiadają niekiedy kardiomiopatii przerostowej, rozstrzeniowej czy kardiomiopatii takotsubo  ¹⁵ . Obserwuje się także zaburzenia rytmu i przewodzenia od tachykardii zatokowej, sporadycznej ekstrasystolii nadkomorowej lub komorowej, migotania przedsionków czy częstoskurczu napadowego do ciężkich zaburzeń przewodzenia. U niektórych chorych występują objawy ostrego zespołu wieńcowego.

Znaczący wzrost ciśnienia tętniczego występuje w niektórych przypadkach zespołu chorobowego określanego mianem przełomu wielonarządowego, który jest stanem zagrażającym życiu. Stwierdza się wówczas ciężkie nadciśnienie tętnicze, wysoką gorączkę, zaburzenia świadomości, obrzęk płuc, rozlane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe oraz ostrą niewydolność nerek. Zespół ten u chorych z nierozpoznanym pheochromocytoma wywołują różne czynniki zewnętrzne, takie jak np. znieczulenie ogólne lub podanie niektórych leków  ¹⁵ .

Guz chromochłonny może się po raz pierwszy ujawnić w okresie ciąży, stanowiąc duże zagrożenie dla życia matki i płodu  ¹⁵ .

Rozpoznanie

Podstawowym kryterium rozpoznania klinicznego jest stwierdzenie znacznie zwiększonego stężenia katecholamin lub ich metabolitów w moczu i osoczu oraz wykrycie guza w badaniach obrazowych. Ostateczne rozpoznanie ustala się na podstawie badania patomorfologicznego guza  ^{5, 12} .

Diagnostyka biochemiczna

Podstawowe znaczenie w diagnostyce guza chromochłonnego mają badania biochemiczne, które wykonuje się w celu wykazania nadmiernego wytwarzania katecholamin w organizmie. W praktyce klinicznej, ze względu na trudności związane z oznaczaniem metoksykatecholamin we krwi (metoda referencyjna), do podstawowych badań zalicza się oznaczanie metoksykatecholamin i katecholamin w moczu. W przypadkach, w których nie uzyskuje się jednoznacznych wyników biochemicznych, stosuje się – choć bardzo rzadko – test hamujący z klonidyną. U chorych, u których testy biochemiczne są niejednoznaczne, a obraz kliniczny sugeruje pheochromocytoma, wykonuje się od razu badania obrazowe w celu uwidocznienia guza chromochłonnego. Uzyskanie miarodajnych wyników metod biochemicznych wymaga uwzględnienia czynników mogących na nie wpływać  ^{5, 16} . Na wynik badań biochemicznych wpływają liczne leki i inne czynniki (w zależności od metody): metylodopa, labetalol, sotalol, chinidyna, beta-adrenolityki, buspiron, acetaminofen, niektóre antybiotyki (np. tetracyklina, erytromycyna, sulfonamidy), leki sedatywne, niektóre leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne (np. inhibitory MAO, chlorpromazyna, imipramina), leki przeciwhistaminowe, jodowe środki cieniujące używane do badań radiologicznych, spożycie w czasie badania orzechów, bananów, owoców cytrusowych, czarnej herbaty, kawy lub słodyczy zawierających wanilinę. Zaniżone fałszywie wyniki mogą być spowodowane stosowaniem rezerpiny. Inhibitory konwertazy angiotensyny, leki z grupy antagonistów wapnia i małe dawki diuretyków nie wpływają znacząco na wyniki badań biochemicznych.

Należy podkreślić, że żadna z metod biochemicznych nie charakteryzuje się 100% czułością i swoistością. Na uzyskany wynik mogą wpływać dieta, stosowane leki i epizodyczny charakter wydzielania katecholamin. Wynik badania musi być oceniany indywidualnie  ^{5, 16} .

Lokalizacja

U chorych, u których próby biochemiczne wskazują na obecność guza chromochłonnego, następnym etapem postępowania diagnostycznego jest ustalenie jego lokalizacji  ^{5, 12} . W diagnostyce obrazowej guza chromochłonnego przydatne są następujące metody obrazowe:

• ultrasonografia,
• tomografia komputerowa,
• rezonans magnetyczny,

a także metody czynnościowe:

• scyntygrafia z podaniem ¹³¹ I-MIBG i ¹²³ I-MIBG,
• scyntygrafia receptorów somatostatynowych,
• pozytronowa tomografia emisyjna z podaniem ¹⁸ F-DOPA, ¹⁸ F-dopaminy lub ¹¹ C-hydroksytryptofanu.

Leczenie

Leczeniem z wyboru guza chromochłonnego jest adrenalektomia, a zasadniczą rolę w przygotowaniu chorego do operacji odgrywa normalizacja ciśnienia krwi i normowolemia. Zgodnie ze współczesnymi wytycznymi adrenalektomia laparoskopowa powinna być metodą referencyjną, lecz o wyborze metody leczenia operacyjnego, rodzaju dostępu do nadnercza powinno decydować doświadczenie zespołu kwalifikującego i operującego. Podczas kwalifikacji chorego do zabiegu adrenalektomii laparoskopowej należy pamiętać, że bardzo duże znaczenie ze względu na silną aktywność hormonalną pheochromocytoma ma przygotowanie chorego do zabiegu, polegające przede wszystkim na podawaniu leków blokujących receptory alfa-adrenergiczne  ^{5, 17} . W tym celu stosuje się zazwyczaj przez 2-3 tygodnie leki blokujące receptory adrenergiczne alfa: fenoksybenzaminę (20-100 mg/d w 2-3 dawkach podzielonych), doksazosynę (1-8 mg/d w 1-2 dawkach podzielonych) lub prazosynę. U chorych ze znacznie przyśpieszoną czynnością serca lub zaburzeniami rytmu serca pożądane jest dołączenie beta-adrenolityku, ale bezwzględnie dopiero po zablokowaniu receptorów alfa. W przygotowaniu chorego do operacji istotne znaczenie ma również wyrównanie hipowolemii przez zapewnienie odpowiedniej podaży sodu i płynów, które może zapobiec ortostatycznym spadkom ciśnienia tętniczego  ^{5, 17} . Napadowy wzrost ciśnienia tętniczego w przebiegu guza chromochłonnego można opanować, podając fentolaminę i.v., zazwyczaj 2-5 mg, powtarzając wstrzyknięcie w razie potrzeby. Po zabiegu operacyjnym bezwzględnie zalecana jest bezterminowa obserwacja chorego, obejmująca kontrolę ciśnienia tętniczego oraz wydalania katecholamin lub ich metabolitów, w związku z możliwością wczesnego wykrycia wznowy guza lub pojawienia się hormonalnie czynnych przerzutów  ¹⁷ .