Hiponatremia w codziennej pracy kardiologa

niewydolnością serca, marskością wątroby i chorobami neurologicznymi. Prawidłowe diagnozowanie hiponatremii, uwzględniające jej różne postacie i przyczyny, jest niezbędną umiejętnością w codziennej pracy kardiologa klinicysty.

Patogeneza hiponatremii

W warunkach fizjologicznych objętość przestrzeni pozakomórkowej i osmolalność osocza utrzymywane są dzięki ścisłej kontroli stężenia sodu w surowicy. Mechanizmami odpowiedzialnymi za utrzymanie tej równowagi są z jednej strony ilość przyjmowanych płynów, którą reguluje uczucie pragnienia, z drugiej strony wydalanie wody przez nerki, które reguluje m.in. przysadkowy hormon antydiuretyczny – wazopresyna. Zaburzenie tej równowagi, wynikające z nadmiernej podaży płynów czy też częściej upośledzenia nerkowego wydalania wody, może prowadzić do rozwoju hiponatremii. Inną przyczyną dyselektrolitemii może być także nadmierna utrata jonów sodowych drogą nerkową i pozanerkową (np. w przebiegu biegunek) ^{3, 4} .

Hiponatremia, w przeciwieństwie do hipernatremii zawsze związanej ze wzrostem osmolalności (tonii), może być związana zarówno z obniżoną (hiponatremia hipotoniczna), prawidłową (hiponatremia izotoniczna), jak i podwyższoną efektywną osmolalnością osocza (hiponatremia hipertoniczna).

Hiponatremia hipotoniczna, tzw. z rozcieńczenia, z którą najczęściej spotykamy się w praktyce klinicznej, wynika z nadmiernej retencji wody w ustroju. Jeśli podaż wody przewyższa możliwość jej usunięcia przez nerki, dochodzi do rozcieńczenia płynów ustrojowych, a zatem ich hipoosmolalności, zwanej też hipotonią. W rezultacie dochodzi do przesunięć płynów między przestrzenią zewnątrz- i wewnątrzkomórkową, prowadzących do obrzęku komórek. Szczególnie groźnym powikłaniem hiponatremii, będącym stanem zagrożenia życia, jest wynikający z niej obrzęk mózgu.

Rzadziej spotyka się hiponatremię hipertoniczną – dochodzi do niej, gdy w osoczu obecne są inne, czynne osmotycznie substancje nieprzechodzące przez błony komórkowe (np. glukoza w hiperglikemii czy mannitol podczas podawania dożylnego). Dochodzi wówczas do wzrostu efektywnej osmolalności osocza, przesunięcia płynów z przestrzeni wewnątrzkomórkowej do pozakomórkowej, co w efekcie prowadzi do odwodnienia komórek. Podaż parenteralna i utrzymywanie się w przestrzeni pozakomórkowej znacznych objętości płynów izotonicznych, niezawierających jonów sodowych (np. roztworów izotonicznych stosowanych podczas zabiegów przezcewkowej resekcji prostaty) prowadzi natomiast do hiponatremii izotonicznej, która nie wiąże się z przesunięciami płynów i zmianą uwodnienia komórek.

Ze względu na odmienny patomechanizm i postępowanie lecznicze, istotny jest inny podział hiponatremii zależny od objętości płynów w przestrzeni pozakomórkowej, ocenianej badaniem klinicznym chorego.

Z hiponatremią hipowolemiczną mamy do czynienia, gdy utrata wody i jonów sodu jest jedynie częściowo wyrównywana płynami bezelektrolitowymi. Najczęstszymi jej przyczynami są nadmierne pocenie, masywne biegunki lub wymioty, niedobór glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów, diureza osmotyczna spowodowana mannitolem lub hiperglikemią, stosowanie diuretyków, ucieczka płynów do trzeciej przestrzeni (np. w przebiegu niedrożności jelit, zapalenia otrzewnej czy oparzeń).

Hiponatremia izowolemiczna (bez cech przewodnienia) spowodowana jest najczęściej zespołem nadmiernego wydzielania hormonu antydiuretycznego (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone hypersecretion, SIADH) w przebiegu nowotworów (przede wszystkim płuc), chorób ośrodkowego układu nerwowego (udary mózgu, krwawienia, urazy), infekcji płucnych, ostrej niewydolności oddechowej lub okresu okołooperacyjnego. Rozwój SIADH może być także indukowany przez niektóre leki. W stanach tych wydzielanie wazopresyny nie jest hamowane mimo zmniejszenia się osmolalności osocza. Rzadszymi przyczynami hiponatremii izowolemicznej są: niedoczynność tarczycy, niedoczynność nadnerczy, stosowanie diuretyków tiazydowych i dieta ubogosolna.

Do hiponatremii hiperwolemicznej dochodzi w przebiegu niewydolności serca, marskości wątroby, zespołu nerczycowego, ostrej i przewlekłej niewydolności nerek. W stanach tych, mimo przewodnienia organizmu, obserwuje się zmniejszone wypełnienie łożyska tętniczego z następczą aktywacją układu współczulnego, układu renina-angiotensyna-aldosteron i wydzielaniem wazopresyny niezależnie od bodźców osmotycznych.

Rola wazopresyny w rozwoju hiponatremii w niewydolności serca

Rycina 1. Mechanizmy prowadzące do rozwoju hiponatremii w niewydolności serca. Na podstawie [5].

Uważa się, że utrzymanie wypełnienia łożyska tętniczego jest głównym wyznacznikiem nerkowego wydalania sodu i wody, zarówno w stanach fizjologicznych, jak i w patologii. Odbarczenie baroreceptorów tętniczych obecnych w lewej komorze, zatoce szyjnej i łuku aorty spowodowane zmniejszeniem rzutu serca, spadkiem oporu i ciśnienia tętniczego zmniejsza hamowanie (a więc aktywuje) ośrodka układu współczulnego znajdującego się w rdzeniu przedłużonym. Zwiększone napięcie układu współczulnego wydaje się mieć kluczową i pierwotną rolę w neurohormonalnej odpowiedzi na niedostateczne wypełnienie łożyska tętniczego. Dochodzi jednocześnie do aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) oraz wzmożonego wydzielania wazopresyny. Ta ostatnia pełni kluczową rolę w rozwoju hiponatremii (ryc. 1) ⁵ .

Wazopresyna jest 9-aminokwasowym peptydem produkowanym przez podwzgórze, magazynowanym przez tylny płat przysadki i wydzielanym przez niego pod wpływem aktywacji współczulnej lub wzrostu osmolalności osocza krwi. Działanie antydiuretyczne wykazuje przez aktywację receptora V2, obecnego w cewkach zbiorczych nerek. Uruchomienie kaskady sygnałów wewnątrzkomórkowych prowadzi do zwiększonej syntezy akwaporyny-2 i ekspresji jej cząstek na błonie komórek wyściełających cewki zbiorcze. Białka te, pełniące rolę kanałów wodnych, zwiększają przepuszczalność cewek zbiorczych dla wody ⁶ .

U pacjentów z niewydolnością serca wobec utrzymywania się błędnego koła neurohormonalnego na pierwszy plan wysuwa się tzw. nieosmotyczna regulacja wydzielania hormonu antydiuretycznego. W rezultacie obserwuje się stale podwyższone stężenie wazopresyny mimo prawidłowej lub nawet obniżonej osmolalności osocza.

Hiponatremia hipotoniczna a dalsze zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej ustroju

Hiponatremia hipotoniczna, niezależnie od przyczyny, prowadzi do dalszych zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej ustroju. Ich przebieg jest różny w zależności od czasu trwania hiponatremii. Jeżeli trwa ona krócej niż 48 godzin, mówimy o hiponatremii ostrej, jeżeli dłużej lub jej czas jest nieznany, rozpoznajemy hiponatremię przewlekłą. Hiponatremię przebiegającą bezobjawowo traktować należy również jako przewlekłą.

Ostra hiponatremia hipotoniczna prowadzi do gwałtownego przemieszczania się hipoosmolalnego płynu z przestrzeni zewnątrzkomórkowej do wnętrza komórek, co powoduje wzrost ich objętości. W przypadku komórek ośrodkowego układu nerwowego zajmujących przestrzeń ograniczoną pokrywą czaszki, przyrost objętości może prowadzić do obrzęku mózgu z objawami ciasnoty wewnątrzczaszkowej.

W hiponatremii hipotonicznej przewlekłej, zwłaszcza jeśli stężenie sodu spada powoli, ustrój uruchamia mechanizmy adaptacyjne. Adaptacja komórek do hipoosmolalnego środowiska zewnętrznego polega na aktywnym transporcie na zewnątrz różnych substancji osmotycznie czynnych, takich jak np. jony potasu, sodu, chlorku lub cząsteczki glutaminianu i asparaginianu. Zjawisko to prowadzi do zmniejszenia przezbłonowego gradientu osmotycznego, dzięki czemu komórki nie są tak bardzo narażone na obrzęk i uszkodzenie, stają się jednak bezbronne wobec nagłego wzrostu osmolalności płynu zewnątrzkomórkowego powodowanego np. przez szybki wlew dożylny dużych ilości roztworu NaCl. Ponieważ nie mają już rezerw cząstek czynnych osmotycznie, nie są w stanie zapobiec ucieczce wody ze swojego wnętrza, co prowadzi do ich odwodnienia. W ośrodkowym układzie nerwowym gwałtowne odwodnienie komórek prowadzi do demielinizacji struktur mózgowia.

Dane z badań klinicznych

Wiele rejestrów i badań klinicznych wykazało, że hiponatremia jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym u pacjentów z niewydolnością serca ⁷ .

W rejestrze ADHERE, największym dotyczącym ostrej zdekompensowanej niewydolności serca, obejmującym dane ponad 100 000 chorych, hiponatremia (Na⁺ ≤132 mmol/l) wiązała się z istotnym, dwukrotnie większym ryzykiem zgonu, zarówno wśród pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutową (OR 2,15), jak i zachowaną funkcją skurczową lewej komory serca (OR 1,72) ⁸ . Wśród pacjentów wymagających dożylnego podawania leków wazoaktywnych (nitrogliceryna, dobutamina, milrinon, nesiritid) stężenie sodu ≤134 mmol/l wiązało się z ponad dwukrotnie większym ryzykiem zgonu wewnątrzszpitalnego ⁹ .

W badaniu prospektywnym z udziałem 949 chorych leczonych milrinonem z powodu dekompensacji niewydolności serca (OPTIME-CHF) analizowano także przebieg hospitalizacji i okresu poszpitalnego u chorych, których podzielono na grupy kwartylowe według stężenia sodu. Wśród pacjentów z najmniejszym stężeniem sodu w surowicy (Na⁺ ≤135 mmol/l) w porównaniu z pacjentami z pozostałych grup obserwowano większą śmiertelność, zarówno wewnątrzszpitalną (5,9 vs 1 vs 2,3 vs 2,3%, p=0,015), jak i 60-dniową (15,9 vs 6,4 vs 7,8 vs 7%, p=0,002). Hiponatremia wiązała się także z dłuższym czasem hospitalizacji ¹⁰ .

W randomizowanym badaniu ESCAPE, w którym oceniano przydatność monitorowania inwazyjnego ciśnienia w tętnicy płucnej w prowadzeniu leczenia 433 chorych z zastoinową niewydolnością serca w IV klasie wg NYHA, hiponatremię definiowaną jako stężenie sodu ≤134 mmol/l stwierdzono u 23,8% chorych. Aż u 2/3 z nich hiponatremia utrzymywała się w trakcie hospitalizacji. Mimo podobnego stopnia poprawy klinicznej i hemodynamicznej w porównaniu z pacjentami z wyjściowo prawidłową natremią utrzymujące się niskie stężenie sodu było związane z istotnie większym ryzykiem zgonu (31 vs 16%, HR 1,82, p=0,04) i ponownej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (62 vs 43%, HR 1,52, p=0,03) w 6-miesięcznej obserwacji ¹¹ .

W rejestrze OPTIMIZE-HF hiponatremię (Na⁺ <135 mmol/l) stwierdzono u prawie 20% z prawie 50 000 chorych hospitalizowanych z powodu niewydolności serca. U pacjentów z hiponatremią w porównaniu z pacjentami z prawidłowym stężeniem sodu częściej stwierdzano niskie ciśnienie tętnicze przy przyjęciu oraz częściej stosowano leki inotropowe. W grupie chorych z dyselektrolitemią obserwowano większą śmiertelność wewnątrzszpitalną (6,0 vs 3,2%, p <0,001) i w ciągu 60-90 dni obserwacji (12,4 vs 7,6%, p <0,001), a także dłuższy czas hospitalizacji (6,4 vs 5,5 dnia, p <0,001). Co istotne, ryzyko zgonu zaczynało wzrastać już przy stężeniu sodu poniżej 138 mmol/l ¹² .

Z kolei Balling i wsp. analizował częstość występowania i znaczenie prognostyczne hiponatremii u chorych z przewlekłą niewydolnością serca. Stężenie sodu <136 mmol/l stwierdzono u 17% z 3465 pacjentów. U chorych z hiponatremią częściej obserwowano niższe ciśnienie tętnicze i bardziej nasilone objawy niewydolności serca (III i IV klasy wg NYHA). W trakcie obserwacji trwającej przeciętnie 495 dni niskie stężenie sodu okazało się czynnikiem ryzyka zgonu lub hospitalizacji (HR 1,2, p=0,011), a także samego zgonu niezależnie od przyczyny (HR 1,5, p <0,001) ¹³ .

Objawy kliniczne hiponatremii

Objawy kliniczne najczęściej spotykanej hiponatremii hipotonicznej wynikają przede wszystkim z dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego spowodowanego przesunięciami płynowymi i zmianą osmolalności komórek mózgu. Ich występowanie i nasilenie zależą od stężenia sodu i dynamiki jego zmian (tab. 1).

Tabela 1. Podział hiponatremii według stężenia sodu i objawów klinicznych

Im niższe stężenie i im szybszy jego spadek, tym bardziej nasilone są objawy. Najczęściej zgłaszanymi dolegliwościami są: bóle głowy, nudności, wymioty, kurcze mięśniowe, senność i zaburzenia orientacji. Nagłe, znaczne obniżenie stężenia sodu może prowadzić do drgawek, śpiączki, zatrzymania oddechu, wklinowania pnia mózgu i zgonu. W praktyce codziennej z tymi objawami nie spotykamy się często. Większość pacjentów ze stężeniem sodu w surowicy >125 mmol/l nie ma objawów. Dolegliwości ujawniają się zwykle przy niższym stężeniu. Spadek stężenia <120 mmol/l wybitnie obarcza rokowanie chorego ^{7, 14} .

Postępowanie

Prawidłowe postępowanie w hiponatremii polega przede wszystkim na leczeniu choroby podstawowej oraz na wyrównywaniu niedoborów sodu, zwłaszcza gdy obecne są objawy neurologiczne. Przetaczanie roztworów chlorku sodowego powinno być prowadzone z wielką rozwagą, po umiejętnym oszacowaniu ryzyka wynikającego zarówno z samej hiponatremii, jak i z powikłań zbyt intensywnego jej korygowania (ryc. 2).

Rycina 2. Schemat postępowania w hiponatremii w zależności od objawów klinicznych, czasu trwania hiponatremii i oceny wypełnienia łożyska naczyniowego.

Postępowanie zdeterminowane jest przez odpowiedź na trzy pytania: czy występują objawy hiponatremii? czy spadek stężenia sodu ma charakter przewlekły, czy ostry? jaka jest wolemia? Jeżeli czas trwania hiponatremii jest nieznany, przyjmujemy, że jest przewlekła. Uwagę należy również zwrócić na obecność innych czynników o niekorzystnym znaczeniu prognostycznym. Są to: niedożywienie, współistniejąca hipokaliemia, stosowanie diuretyków tiazydowych oraz u kobiet miesiączka w okresie okołooperacyjnym ^{4, 14} .

Ostra hiponatremia

Ostra hiponatremia, a więc trwająca krócej niż 48 godzin, przebiegająca z nasilonymi objawami neurologicznymi, jest wskazaniem do pilnego korygowania stężenia sodu za pomocą dożylnego wlewu roztworu chlorku sodu ^{4, 15} . Może on być podawany dość szybko. Uważa się bowiem, że z powodu krótkiego czasu trwania hiponatremii nie doszło jeszcze do przesunięcia wyrównawczego jonów między wnętrzem komórki a przestrzenią zewnątrzkomórkową. Dzięki temu intensywne uzupełnianie niedoboru sodu nie zagraża tak bardzo rozwojem zespołu demielinizacyjnego.

U pacjentów z ostrą objawową hiponatremią zaleca się początkowo (w pierwszych godzinach) przetaczanie chlorku sodu tak, aby natremia rosła o 1-2 mmol/l co godzinę. Nie ma jednoznacznie określonej dopuszczalnej maksymalnej dobowej dawki chlorku sodu. Większość opisanych przypadków osmotycznej mielinolizy mostu dotyczyła chorych, u których stężenie sodu w ciągu doby zwiększone było o co najmniej 12 mmol/l. Dlatego uważa się, że bezpieczny przyrost natremii w ciągu doby nie powinien przekroczyć 8 mmol/l. Leczenie musi się wiązać z częstą oceną kliniczną chorego i wielokrotnym oznaczaniem stężenia sodu w surowicy w ciągu doby ^{4, 15} .

Pacjenci z objawową hiponatremią, w stanie odwodnienia wymagają podania izotonicznego roztworu chlorku sodu.

Pacjenci z objawową hiponatremią, u których nie stwierdza się cech odwodnienia (będący w stanie izo- lub hiperwolemii), powinni otrzymać roztwór hipertoniczny. Równolegle powinna być ograniczona ilość płynów bezelektrolitowych przyjmowanych drogą doustną. Aby zmniejszyć przyrost objętości zewnątrzkomórkowej, spowodowanej podaniem hipertonicznego roztworu NaCl, pacjentom należy podać furosemid.

Tabela 2. Oczekiwany wzrost stężenia sodu w surowicy po dożylnym podaniu jednego litra płynu zawierającego chlorek sodu 

Tabela 3. Stężenie sodu w różnych roztworach stosowanych powszechnie w praktyce klinicznej

W przypadku braku poprawy stanu klinicznego i dalszego utrzymywania się zagrażających życiu objawów hiponatremii szybkość podawania chlorku sodu może być zwiększona. Przyjmuje się, że uzupełnianie niedoborów sodu należy przerwać w momencie ustąpienia ciężkich objawów lub osiągnięcia stężenia sodu w surowicy ok. 125 mmol/l. U pacjentów przewodnionych należy kontynuować ograniczenie przyjmowanych płynów do ok. 500-800 ml dziennie.

Formuła zaproponowana przez Adrogue’a i Madiasa pozwala przewidzieć wielkość wzrostu natremii po zastosowaniu wlewu różnych roztworów chlorku sodu (tab. 2, 3).

Przewlekła hiponatremia

W przypadku przewlekłej hiponatremii przebiegającej z objawami neurologicznymi postępowanie jest podobne jak w stanach ostrych, jedynie szybkość wyrównywania stężenia sodu powinna być zmniejszona do 0,5-1,0 mmol/l w ciągu godziny i nie przekraczać 25 mmol/l w ciągu pierwszych 48 godzin leczenia. Górną granicą stężenia sodu, do której dążymy, podając dożylnie chlorek sodu, jest wspomniana już wcześniej granica bezpieczeństwa 125 mmol/l ¹⁵ .

Przewlekła hiponatremia bezobjawowa, najczęściej spotykana u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, wymaga przede wszystkim ograniczenia ilości przyjmowanych przez pacjenta płynów. Nie powinna ona przekraczać litra w ciągu doby. Postępowanie to, wymagające bardzo dużej subordynacji pacjenta, powoduje z reguły bardzo powolny wzrost natremii o 1-2 mmol/l w ciągu doby ¹⁴ . Pacjentom z cechami przewodnienia w celu zwiększenia klirensu wolnej wody podaje się równocześnie diuretyki pętlowe. Należy jednak pamiętać, że mogą one nasilać istniejącą hiponatremię. Ich stosowanie często sprzyja dalszej stymulacji neurohormonalnej, zaburzeniom wieloelektrolitowym i pogorszeniu funkcji nerek.

Stosowanie hipertonicznych roztworów soli w przewlekłej hiponatremii bezobjawowej budzi wiele kontrowersji. Obawy niesie zarówno możliwość zbyt szybkiego wzrostu natremii i idących za tym powikłań ze strony ośrodkowego układu nerwowego, jak i nagły wzrost objętości wewnątrznaczyniowej wywołany podażą roztworu hipertonicznego, który może zaostrzyć objawy istniejącej niewydolności serca. Z drugiej strony ograniczenie podaży płynów i leczenie diuretykami często pozostają nieskuteczne.

Wśród wielu badań poświęconych opracowaniu optymalnej metody wyrównywania hiponatremii u chorych z zaawansowaną niewydolnością serca warto przedstawić badanie przeprowadzone przez Licata i wsp. U pacjentów z nawracającymi objawami ciężkiej niewydolności serca stosowano duże dawki furosemidu (500-1000 mg i.v.) wraz z niewielką objętością (150 ml) hipertonicznego roztworu chlorku sodu. Postępowanie takie wiązało się ze wzrostem natremii, a także z większą diurezą niż podczas stosowania wyłącznie furosemidu w dużej dawce. W 30-miesięcznej obserwacji u pacjentów, u których stosowano takie leczenie, obserwowano mniej ponownych hospitalizacji z powodu nasilenia objawów niewydolności serca oraz mniej zgonów ¹⁶ .

Waptany

Omówione metody leczenia przewlekłej hiponatremii hiperwolemicznej, występującej najczęściej w niewydolności serca, mogą być nieskuteczne i źle tolerowane. Dlatego od lat poszukuje się leków ingerujących w patomechanizm rozwoju tej dyselektrolitemii. Doskonałym punktem uchwytu wydaje się być wazopresyna.

Ze względu na nie do końca jasny mechanizm zwiększonego wydzielania wazopresyny w niewydolności serca nie potrafimy obecnie wpływać na wielkość jej wydzielania. Możliwe jest jednak ograniczenie jej działania przez blokadę receptorów dla wazopresyny.

Znane są co najmniej 3 rodzaje receptorów dla wazopresyny. Receptory V1a zlokalizowane są w mięśniówce ścian naczyń krwionośnych, kardiomiocytach i na płytkach krwi. Wazopresyna, działając przez te receptory, wywołuje skurcz naczyń, agregację płytek krwi, zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego (efekt inotropowy) oraz w odległym efekcie – przerost i niekorzystny remodeling serca ¹⁷ . Receptory V2 znajdują się głównie w cewkach zbiorczych nerek i odpowiadają za wpływ antydiuretyczny wazopresyny. Receptory V3 wykryto natomiast w przysadce, a ich działanie związane jest z wydzielaniem adrenokortykotropiny ¹⁸ .

Zablokowanie działania wazopresyny na poziomie receptorów V1a powinno wywołać rozkurcz naczyń, zmniejszyć opór naczyniowy, obniżyć średnie ciśnienie tętnicze i w rezultacie zwiększyć rzut serca, powinno także zmniejszyć niekorzystny wpływ na przerost serca, co istotne, nie wywołując jednocześnie aktywacji układu adrenergicznego i RAA. Blokada receptora V2 powinna stymulować wydalanie wolnej wody bez utraty elektrolitów (tzw. akwarezę), prowadząc do zmniejszenia zastoju i zwiększenia stężenia sodu w surowicy.

Znamy już związki będące niepeptydowymi antagonistami receptorów wazopresynowych. Są to tzw. waptany, leki, nad którymi od 20 lat prowadzone są badania kliniczne.

Tolwaptan

Tolwaptan jest doustnym, niepeptydowym, selektywnym antagonistą receptora V2. W kilku badaniach klinicznych wykazano jego skuteczność w leczeniu chorych z hiponatremią i niewydolnością serca.

W dwóch badaniach randomizowanych, SALT-1 i SALT-2, u łącznie 448 pacjentów z hiponatremią izo- i hiperwolemiczną (u ok. 30% chorych w przebiegu niewydolności serca) porównano tolwaptan (podawany doustnie we wzrastających dawkach) z placebo. W grupie otrzymującej tolwaptan obserwowano istotny wzrost stężenia sodu w surowicy, zarówno po 4 (133,9 vs 129,7 oraz 135,3 vs 129,6 mmol/l, p <0,001), jak i 30 dniach terapii (135,7 vs 131,0 oraz 135,9 vs 131,5 mmol/l, p <0,001) ¹⁹ .

W innym badaniu prospektywnym, z podwójnie zaślepioną próbą, przeprowadzonym z udziałem 254 chorych z niewydolnością serca wykazano, że tolwaptan w każdej z zastosowanych dawek (30, 45, 60 mg) dołączony do standardowej terapii istotnie zmniejszał masę ciała, zwiększał stężenie sodu w surowicy i zwiększał objętość wydalanego moczu w porównaniu z placebo. Stężenie sodu istotnie bardziej wzrastało u pacjentów z hiponatremią w porównaniu z chorymi z prawidłowym stężeniem sodu ²⁰ .

W kolejnym wieloośrodkowym badaniu EVEREST, które objęło ponad 4000 chorych z dysfunkcją skurczową lewej komory (EF <40%) i z objawami niewydolności serca odpowiadającymi klasie III lub IV wg NYHA, hospitalizowanych z powodu dekompensacji przewlekłej niewydolności serca stwierdzono, że dodanie tolwaptanu do standardowej terapii wiązało się z istotnym zmniejszeniem masy ciała w ciągu 7 dni. Co istotne, w podgrupie pacjentów z hiponatremią (<134 mmol/l) wykazano istotne zwiększenie natremii (5,49 vs 1,85 mmol/l, p <0,001) już po 7 dniach stosowania waptanu. Efekt ten utrzymywał się przez 40 tygodni obserwacji. Niestety, w obserwacji długoterminowej nie wykazano istotnej poprawy przeżycia ani zmniejszenia liczby hospitalizacji u chorych przyjmujących tolwaptan ²¹ .

Tolwaptan został w 2008 r. zarejestrowany przez amerykańską FDA (Food and Drug Administration) w leczeniu hiponatremii w przebiegu zespołu SIADH, zastoinowej niewydolności serca i marskości wątroby, a w roku 2009 przez EMA (European Medicines Agency) dla pacjentów z SIADH.

Satawaptan

Satawaptan jest doustnym antagonistą receptora V2. Jego skuteczność oceniono w randomizowanym badaniu, do którego włączono 118 pacjentów z hiponatremią (wśród nich 90 chorych z niewydolnością serca). Satawaptan w dawce 50 mg istotnie częściej w porównaniu z placebo zwiększał natremię. U pacjentów z niewydolnością serca skuteczna była także dawka 25 mg. Lek był również skuteczny w długoterminowym utrzymaniu prawidłowego stężenia sodu w surowicy ²² .

Koniwaptan

Koniwaptan jest nieselektywnym antagonistą receptorów V1a i V2 stosowanym drogą dożylną. Wydaje się, że jednoczesna blokada obu rodzajów receptorów wazopresynowych, wpływająca na dwie odmienne drogi działania hormonu, może być szczególnie korzystna u chorych z niewydolnością serca. Za tym tokiem myślenia przemawiały wyniki pierwszych badań.

W badaniu na zwierzętach Yatsu i wsp. udowodnili skuteczność koniwaptanu w leczeniu niewydolności serca indukowanej sztuczną stymulacją. Podanie leku spowodowało zarówno poprawę parametrów hemodynamicznych, jak i istotną akwarezę ²³ .

Lek oceniono także w randomizowanym badaniu, do którego włączono 142 pacjentów z objawami niewydolności serca odpowiadającymi klasie III i IV wg NYHA. W porównaniu z placebo koniwaptan istotnie obniżał ciśnienie zaklinowania i ciśnienie w prawym przedsionku, a także zwiększał objętość wydalanego moczu, nie wpływając na częstość akcji serca czy ciśnienie tętnicze ²⁴ .

W innym badaniu wieloośrodkowym, przeprowadzonym wśród 170 chorych hospitalizowanych z powodu zaostrzenia objawów niewydolności serca, stosowanie koniwaptanu zwiększało istotnie objętość wydalanego moczu (w każdej ze stosowanych dawek, czyli 40, 80, 120 mg/dobę) ²⁵ .

Koniwaptan został w 2005 r. zarejestrowany przez FDA do stosowania u pacjentów z izo- i hiperwolemiczną hiponatremią. Mimo udowodnionej skuteczności w zwiększaniu diurezy i wyrównywania hiponatremii w obserwacji długoterminowej nie udało się potwierdzić korzyści płynących ze stosowania leku u chorych z niewydolnością serca.

Podsumowanie

Hiponatremia od lat stanowi problem dla lekarzy zajmujących się chorymi z zaawansowaną niewydolnością serca. Dotychczasowe metody jej leczenia polegające na uzupełnianiu niedoborów sodu, kontrolowaniu ilości przyjmowanych płynów oraz wymuszania diurezy nie zawsze są skuteczne. Czy waptany, wprowadzone w ostatnich latach do praktyki klinicznej, staną się kluczem do sukcesu? Odpowiedź na to pytanie być może przyniosą obecnie trwające badania.