Nadużywanie antybiotyków – wpływ na ich skuteczność oraz na odporność organizmu i rozwój chorób przewlekłych

szczepów antybiotykoopornych. Dlatego ważne jest, aby stale edukować lekarzy, farmaceutów i innych przedstawicieli zawodów medycznych, a także całe społeczeństwo w zakresie wskazań, optymalnego wykorzystania i właściwych praktyk dotyczących antybiotykoterapii.

Ogólne zasady stosowania antybiotyków

Częstość preskrypcji antybiotyków wzrasta, pomimo że niektóre badania pokazują, iż nawet połowa z nich może nie być uzasadniona medycznie ³ . Standardowym kryterium diagnostycznym umożliwiającym rozpoznanie infekcji bakteryjnej jest dodatni wynik badania mikrobiologicznego. Jednak czas wymagany do uzyskania wyniku zazwyczaj przekracza 48 godz., co często wymaga początkowego wdrożenia terapii empirycznej, niejednokrotnie o szerokim spektrum przeciwdrobnoustrojowym. Rozwiązaniem tego problemu w przyszłości może być zastosowanie szybkich testów diagnostycznych, np. opartych na technologii amplifikacji kwasów nukleinowych (NAAT − nucleic acid amplification technology) lub identyfikacji profilu białkowego z wykorzystaniem spektrometrii mas (MALDI-TOF − matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry). Wykorzystanie takich testów daje możliwość wczesnej optymalizacji antybiotykoterapii, poprawę jej skuteczności, ograniczenie kosztów i redukcję stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania, co w efekcie może zmniejszyć rozwój antybiotykooporności ^{4, 5, 6} . Rozwiązaniem pośrednim i potencjalnie atrakcyjnym, np. w kontekście infekcji układu oddechowego, jest oznaczenie biomarkerów. Do najczęściej oznaczanych należą: stężenie białka reaktywnego C (CRP − C-reactive protein), prokalcytoniny, stężenie cytokin prozapalnych (np. IL-2, IL-6, IL-8) ⁷ , ekspresja CD34 lub CD64 na powierzchni leukocytów, obecność wskaźników aktywacji makrofagów (np. CD163, neopteryna). Żadne z wymienionych badań nie może być użyte do jednoznacznego różnicowania infekcji wirusowej od bakteryjnej ani do identyfikacji bakterii. Jednak dotychczasowe obserwacje wskazują, że wykorzystanie praktyczne oceny CRP i prokalcytoniny pozwala ograniczyć stosowanie terapii antybiotykowej, przy zachowaniu bezpieczeństwa pacjenta ^{8, 9} . W przypadku korzystania z tych biomarkerów należy jednak mieć świadomość ograniczeń, takich jak np. brak uniwersalnych punktów odcięcia.

Nie istnieją bezwzględne parametry różnicujące etiologię zakażenia bakteryjną od wirusowej u danego pacjenta. Jednak połączenie badania przedmiotowego i podmiotowego daje zazwyczaj bardzo istotne wskazówki, które opisaliśmy w poprzedniej publikacji dotyczącej prawidłowej antybiotykoterapii ¹⁰ . Podejmując decyzję o rozpoczęciu terapii antybiotykiem (czyli przyjęciu, że mamy do czynienia z etiologią bakteryjną), lekarz musi zadbać, żeby terapia ta była jak najbardziej prawidłowa. Kluczowymi czynnikami skutecznego leczenia są właściwy dobór antybiotyku, podanie go w odpowiednim czasie oraz stosowanie prawidłowej dawki. Idealnie powinien on być wysoce skuteczny, prosty w dawkowaniu (compliance pacjenta), działać jedynie wobec czynnika etiologicznego, nie mieć wpływu na naturalny mikrobiom oraz posiadać wysoki profil bezpieczeństwa. Jak już wspomniano, najwłaściwszym postępowaniem jest wybór antybiotyku na podstawie wyniku hodowli bakteryjnej (posiewu) i antybiogramu, jednak w większości sytuacji klinicznych w momencie rozpoczynania terapii nie są one dostępne. W związku z tym koniecznie jest wdrożenie leczenia empirycznego z jego ewentualną modyfikacją po uzyskaniu antybiogramu. W takiej sytuacji wybór antybiotyku powinien uwzględniać wiele czynników. Kluczowa jest ocena rodzaju i ciężkości zakażenia oraz jego prawdopodobnej etiologii wynikającej z badania lekarskiego i znajomości lokalnej sytuacji epidemiologicznej. W przypadku antybiotykoterapii, oprócz oczywistego uwzględnienia ryzyka działań niepożądanych, występowania chorób współistniejących oraz obecności ewentualnych przeciwwskazań do stosowania konkretnych antybiotyków (np. alergia), lekarz musi uwzględnić polskie dane o lekowrażliwości, które mogą się różnić od danych światowych publikowanych przez WHO.

We właściwym doborze antybiotyku pomocne są zalecenia towarzystw naukowych oraz wytyczne dotyczące postępowania klinicznego. Powinny one być regularnie aktualizowane, zwłaszcza w zakresie terapii przeciwbakteryjnej, ze względu na zmieniające się profile antybiotykooporności lokalnych szczepów bakterii.

W 2021 r. WHO zaproponowała zmodyfikowaną wersję trójstopniowej klasyfikacji antybiotyków znanej jako AWaRe Classification. Wyróżniono trzy klasy ¹¹ :

• Access, obejmującą antybiotyki, które powinny być standardowo stosowane w zakażeniach bakteryjnych i ich profilaktyce, np. amoksycylina w ostrym zapaleniu zatok obocznych nosa, cefazolina w profilaktyce okołooperacyjnej, gentamycyna w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych noworodków, metronidazol w zakażeniu rzęsistkiem pochwowym, nitrofurantoina w zapaleniu pęcherza moczowego
• Watch, do której należą antybiotyki zarezerwowane do zastosowania jedynie w szczególnych sytuacjach, np. azytromycyna w infekcjach powodowanych Chlamydia trachomatis, ceftriakson lub klarytromycyna w zapaleniu płuc o ciężkim przebiegu, ciprofloksacyna w odmiedniczkowym zapaleniu nerek, lewofloksacyna w lekoopornej gruźlicy, piperacylina z tazobaktamem w ropniu wewnątrzbrzusznym
• Reserve, obejmującą antybiotyki, których oszczędne stosowanie stanowi priorytet w walce z lekoopornością, i które powinny być ordynowane jedynie w sytuacjach zakażeń ciężkich, zagrażających życiu, np. aztreonam, ceftazydym z awibaktamem, kolistyna, faropenem, linezolid, meropenem z waborbaktamem, polimyksyna B, tygecyklina.

Dawkowanie

Dawka antybiotyku powinna być na tyle wysoka, by skutecznie eradykować bakterie wywołujące chorobę i minimalizować ryzyko narastania antybiotykooporności oraz na tyle niska, by uniknąć działań niepożądanych ^{3, 12} . Ponadto farmakokinetyka antybiotyków charakteryzuje się zmiennością międzyosobniczą, zatem uważa się, że określenie jednej uniwersalnej dawki dla większości antybiotyków nie jest obecnie możliwe ^{13, 14} . Decyzja dotycząca dawki ma złożony i indywidualny charakter, powinna być podejmowana na podstawie rekomendacji organizacji i towarzystw medycznych oraz danych dostępnych w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL). Jednak ostateczna decyzja w tej kwestii należy zawsze do lekarza.

Szczególnym przypadkiem są zakażenia o ciężkim przebiegu, gdzie priorytetem jest szybkie ograniczenie namnażania się bakterii. W takich sytuacjach może być uzasadnione rozpoczęcie leczenia od wyższej dawki podawanej dożylnie, a następnie stopniowe jej zmniejszanie i zmiana drogi podania na doustną (tzw. terapia sekwencyjna) ¹⁵ . Podobne znaczenie może mieć początkowe częstsze dawkowanie leku, a w wybranych przypadkach nawet wlew ciągły ^{12, 16, 17, 18, 19} . Również ciężki przebieg infekcji przy niepewnej etiologii jest powodem stosowania antybiotykoterapii szerokospektralnej.

Częstość podawania kolejnych dawek antybiotyku wynika bezpośrednio z farmakokinetyki każdego z preparatów. Z reguły nie należy jej modyfikować.

Droga podania

W przeszłości uważano, że antybiotyki stosowane dożylnie są skuteczniejsze niż te podawane doustnie. Jednak dokładne zbadanie farmakokinetyki i farmakodynamiki antybiotyków pozwoliło na rewizję tego poglądu i optymalizację praktyki medycznej ²⁰ . Szczególnie w przypadku antybiotyków, które są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego, dawka doustna i czas działania są zbliżone do efektu podania dożylnego. Stosowanie antybiotyków doustnych ma wiele zalet, pozwala m.in. uniknąć hospitalizacji lub skrócić jej czas, eliminuje konieczność utrzymania dostępu dożylnego oraz powtarzanych iniekcji dożylnych lub domięśniowych. Decydując o rozpoczęciu antybiotykoterapii, lekarz musi bezwzględnie wziąć pod uwagę ciężkość infekcji, obecność zaburzeń wchłaniania lub biegunki w jej przebiegu, a także rzeczywistą biodostępność preparatów na rynku. Każdy z tych czynników może być powodem konieczności wdrożenia terapii dożylnej.

Czas trwania antybiotykoterapii

Podobnie jak w przypadku innych parametrów antybiotykoterapii, optymalny czas leczenia antybiotykiem jest w dużej mierze decyzją lekarza. Jest on uzależniony od rodzaju i ciężkości zakażenia oraz czynników związanych z pacjentem. Istnieją rekomendacje kliniczne dotyczące czasu trwania leczenia oraz informacje zawarte w ChPL. Stanowią one wiążące dane wynikające z analizy dostępnego piśmiennictwa. Należy mieć jednak świadomość, że w wielu przypadkach podane czasy leczenia są uważane za bezpieczne, czyli wystarczające do całkowitej eradykacji patogenów, nawet u osób z upośledzoną funkcją układu odpornościowego. W codziennej praktyce w wielu sytuacjach zalecana antybiotykoterapia może być zbyt długotrwała. W wielu publikacjach udowodniono, że modyfikacja czasu terapii (szczególnie jej skrócenie) na podstawie znaczącej poprawy klinicznej lub parametrycznej (saturacja tlenem, prokalcytonina), prowadzi do pełnego wyleczenia bez ryzyka nawrotu bądź powikłań ^{21, 22} . W odniesieniu do wielu infekcji o niepowikłanym przebiegu, w tym szpitalnego zapalenia płuc albo odmiedniczkowego zapalenia nerek, przedłużanie terapii powyżej 7 dni nie przynosi dodatkowych korzyści ²³ . Pomimo istniejącej wiedzy literaturowej w praktycznych przypadkach, w których codzienna obserwacja pacjenta nie jest możliwa, zaleca się czas leczenia zgodnie z ChPL.

Grupowy profil bezpieczeństwa antybiotyków

Najczęstsze objawy niepożądane związane z antybiotykoterapią dotyczą czynności przewodu pokarmowego oraz wystąpienia reakcji alergicznych. W skrajnych postaciach antybiotykoterapia w 28% przypadków stanowi przyczynę nagłych, zagrażających życiu martwiczych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół toksycznej nekrolizy naskórka ²⁴ .

Antybiotykoterapia nie jest obojętna wobec mikrobioty, czyli swoistego ekosystemu mikroorganizmów obecnych na skórze, w jelicie i w innych lokalizacjach u ludzi. Szacuje się, że łączna wielkość populacji drobnoustrojów zamieszkujących układ pokarmowy wynosi ok. 100 bilionów organizmów (przewyższając tym samym przybliżoną liczbę wszystkich komórek w ciele dorosłej osoby) ²⁵ . Mikrobiota, w tym jelitowa, kształtuje się w sposób skoordynowany w pierwszych 2-3 latach życia. Bierze ona udział w regulacji odpowiedzi immunologicznej, dlatego pre- i postnatalne zaburzenia mikrobioty mogą zwiększać ryzyko rozwoju alergii oraz chorób autoimmunologicznych ²⁶ .

Stosowanie antybiotyków może zaburzyć równowagę bakterii jelitowych i prowadzić do dysbiozy, czyli zachwiania bioróżnorodności. Stan ten charakteryzuje się obniżeniem liczby korzystnych dla organizmu bakterii, zwłaszcza z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium, na rzecz mikroorganizmów patogennych, w tym m.in. gatunków Clostridioides difficile, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella enterica, czy Candida albicans ²⁷ .Objawy dysbiozy często manifestują się już w trakcie antybiotykoterapii, ale mogą pojawić się nawet do 2 miesięcy od jej zakończenia, a wówczas rzadko kojarzone są z polekowymi działaniami niepożądanymi. Anthony i wsp. wykazali ²⁸ , że wystarczy jeden cykl antybiotykoterapii trwający 5 dni, aby kompletnie przeorganizować ludzką mikrobiotę jelitową i wywołać zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Częstość występowania biegunki poantybiotykowej u pacjentów ocenia się na 5-35% ²⁹ . W przypadku 10-40% pacjentów objawy są łagodne i samoograniczające się, jednak nawet taki dyskomfort nierzadko skłania ludzi do przedwczesnego przerywania leczenia, co zwiększa ryzyko nawrotu infekcji bakteryjnych i rozwoju antybiotykooporności.

Badania wskazują, że różne antybiotyki generują odmienne wzorce zmian mikrobioty. Rodzaj zastosowanego preparatu, spektrum jego działania, schemat dawkowania, droga podania, farmakokinetyka, farmakodynamika oraz czas trwania cyklu leczenia mogą przekładać się na stopień uszkodzenia mikrobioty i ciężkość dysbiozy, a tym samym na tempo jej regeneracji. Zatem wybór konkretnego antybiotyku nie pozostaje bez znaczenia i wymaga należytej rozwagi (ryc. 1) ^{28, 30, 31} .

Rycina 1. Schemat przedstawiający różnice we wpływie antybiotyków na mikrobiotę jelitową. Im krótszy czas stosowania leku, mniejsza dawka, węższe spektrum działania antybiotyku, tym szybsza regeneracja mikrobioty jelitowej i odwrotnie

Obecne badania wskazują na znaczącą utratę bioróżnorodności mikrobioty pod wpływem działania określonych grup antybiotyków. Są one odpowiedzialne za obniżenie liczby bakterii należących do kluczowych taksonów ³² .

Wykazano, że dysbioza w wyniku terapii ampicyliną, amoksycyliną, klindamycyną, cefalosporynami trzeciej generacji (np. cefotaksym i ceftazydym) oraz fluorochinolonami zwiększa podatność pacjentów na reinfekcje lub infekcje patogenami oportunistycznymi ³³ . Do takich patogenów należy C. difficile, w wyniku zakażenia tą bakterią zaburzenia żołądkowo-jelitowe mogą przybierać ciężką postać, taką jak rzekomobłoniaste zapalenie jelit, które jest związane z nadprodukcją toksyn bakteryjnych ^{34, 35} (tab. 1). Dodatkowymi czynnikami zwiększającymi ryzyko zakażenia C. difficile są m.in.: czas trwania antybiotykoterapii, liczba stosowanych leków, wiek podeszły pacjenta, obniżona odporność oraz hospitalizacja, zwłaszcza na oddziale intensywnej terapii (OIT) ³⁶ . Ponadto antybiotyki o szerokim spektrum działania mogą prowadzić do nadmiernego namnażania drożdżaków C. albicans (tab. 1), które w normalnych warunkach nie stanowią zagrożenia, jednak u pacjentów z grup ryzyka (tj. osób z niedoborami immunologicznymi i cukrzycą) namnażają się w sposób niekontrolowany i stają się patogenne, prowadząc do rozwoju kandydozy narządowej np. przewodu pokarmowego czy układu rozrodczego.

Tabela 1. Najczęściej stosowane grupy antybiotyków oraz ich wpływ na układ pokarmowy i związane z tym działania niepożądane

Odbudowa równowagi ekosystemu drobnoustrojów jelitowych i uzyskanie stanu eubiozy stanowią duże wyzwanie dla organizmu ^{28, 32, 38, 39} . Tempo i stopień regeneracji zależą od stopnia uszkodzenia mikrobioty oraz długości i rodzaju antybiotykoterapii. Ryzykiem klinicznym w okresie regeneracji po łagodnej dysbiozie jest podatność na choroby zakaźne bądź też możliwość pojawienia się przeciwciał przeciwko nowym bakteriom komensalnym zasiedlającym niszę jelitową, co może sprzyjać rozwojowi chorób autoimmunizacyjnych. Gdy natomiast zmiany mikrobioty pod wpływem antybiotykoterapii są zaawansowane i towarzyszą im zaburzenia funkcjonalne oraz metaboliczne, wtedy mikrobiota taksonomicznie przypomina mikrobiotę pacjentów hospitalizowanych w warunkach OIT. Wówczas szansa na pełny powrót do stanu wyjściowego jest niewielka, a zagrożenia z tym związane nie ustępują ^{32, 40, 41} . Tempo regeneracji mikrobioty jest silnie zindywidualizowane, a pacjenci z wyjściowo ubogim i mało zróżnicowanym mikrobiomem są bardziej narażeni na poważne i długotrwałe zaburzenia czynności układu pokarmowego po antybiotykoterapii w porównaniu z osobami o zróżnicowanym mikrobiomie. Dobra wyjściowa kondycja i skład mikrobioty jelitowej mogą chronić układ pokarmowy przed nadmiernym, szkodliwym wpływem antybiotykoterapii.

Zaburzenia mikrobioty jelitowej często dotyczą niemowląt oraz dzieci i w tej grupie wiekowej są szczególnie groźne. W badaniach Tanaka i wsp. ⁴² oraz Fouhy i wsp. ⁴³ oceniano mikrobiotę niemowląt leczonych antybiotykami w pierwszym tygodniu oraz w drugim miesiącu życia. Wyniki tych badań wykazały, że wczesna ekspozycja niemowląt na antybiotyki skutkuje zmniejszeniem liczby bakterii z rodzaju Bifidobacterium na rzecz Proteobacterii. Ponadto dzieci otrzymujące antybiotyki częściej zapadały na infekcje bakteryjne ⁴⁴ . Podobne zmiany zaobserwowano w przypadku mikrobioty niemowląt, których matki otrzymały antybiotyki przed porodem ³¹ . Śródporodowa profilaktyka antybiotykowa warunkuje odmienny skład mikrobioty potomstwa, który utrzymuje się przez pierwsze trzy miesiące życia i charakteryzuje się zwiększoną liczbą bakterii z rodzaju Enterococcus i Clostridium kosztem Bacteroides i Parabacteroides ⁴⁵ . Dotychczas nie ustalono, czy okołoporodowe stosowanie antybiotyków i zmiany w mikrobiocie matki są przekazywane w sposób bezpośredni potomstwu, czy też pośredni, np. poprzez układ odpornościowy ³¹ . U dzieci, które były narażone na działanie antybiotyku w ciągu dwóch pierwszych lat życia zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia astmy, alergicznego nieżytu nosa, nadwagi, otyłości, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD − attention deficit hyperactivity disorder) i trudności w nauce (tab. 2) ⁴⁶ .

Tabela 2. Związek pomiędzy rodzajem przepisywanych antybiotyków w pierwszych dwóch latach życia a ryzykiem wystąpienia schorzeń powszechnie diagnozowanych u dzieci

Lepsze zrozumienie powikłań poantybiotykowych dotyczących mikrobioty dzieci oraz ustalenie związanego z nimi długotrwałego wpływu na życie dorosłe wymagają dalszych badań uzupełnionych o analizy rezystomu, metagenomu i metabolomu na różnych etapach życia ⁴⁷ . Głównym celem przyszłych badań nad dysbiozą będzie uzyskanie mechanistycznego zrozumienia, w jaki sposób stosowanie antybiotyków m.in. u dzieci może zakłócać normalny rozwój ich mikrobioty jelitowej, a niekiedy całego układu odpornościowego, co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju wielu chorób cywilizacyjnych. Dzięki dalszym badaniom możliwe będzie ustalenie praktycznych wytycznych klinicznych w celu optymalizacji korzyści i zminimalizowania ryzyka stosowania antybiotyków w populacji dziecięcej.

Antybiotykoterapia a zaburzenie funkcji układu immunologicznego

Stosowanie antybiotyków przynosi niekwestionowane korzyści dla zdrowia publicznego, umożliwiając leczenie chorych z infekcjami bakteryjnymi i zapobieganie ich poważnym konsekwencjom, włącznie ze śmiercią. Jednocześnie antybiotykoterapia może mieć szkodliwy wpływ na skład mikrobioty, co zostało opisane powyżej. Z kolei dysbioza może prowadzić do konsekwencji w różnych aspektach, w tym dla układu odpornościowego. Wynika to z interakcji pomiędzy mikroorganizmami i wydzielanymi przez nie substancjami a różnymi typami komórek immunologicznych (ryc. 2). Największa liczba tych komórek znajduje się w miejscach najliczniej zasiedlanych przez mikrobiotę, takich jak skóra i przewód pokarmowy ⁴⁸ .

Rycina 2. Regulacja odpowiedzi immunologicznej przez mikrobiotę w stanie homeostazy polega na stymulowaniu limfocytów T regulatorowych poprzez produkty metabolizmu mikroorganizmów wykrywane przez komórki dendrytyczne, makrofagi i komórki T. Podczas stanu zapalnego mikroorganizmy odgrywają istotną rolę w nawigowaniu reakcjami komórek układu odpornościowego

Występowanie dysbiozy obserwuje się w różnych chorobach zapalnych i autoimmunologicznych, takich jak cukrzyca typu 1, celiakia, nieswoiste zapalenia jelit czy reumatoidalne zapalenie stawów (tab. 3). Dysbioza nie jest jedynie objawem tych chorób, ale również może pełnić rolę potencjalnego czynnika etiologicznego, prowadzącego do zmienionej odpowiedzi układu odpornościowego. Zaburzenie równowagi mikrobioty, spowodowane m.in. antybiotykoterapią, może także wpływać na podatność na infekcje poprzez zmiany funkcjonowania nieswoistej i swoistej odpowiedzi immunologicznej. Szczególnie wysokie ryzyko poważnych skutków antybiotykoterapii obserwuje się w grupie niemowląt i dzieci z uwagi na niedojrzałość zarówno układu odpornościowego, jak i mikrobioty jelitowej.

Tabela 3. Wykazane zmiany mikrobioty jelitowej w wybranych chorobach o podłożu autoimmunologicznym

Wpływ antybiotyków na odpowiedź nieswoistą

Dysbioza wywołana terapią antybiotykami może wywierać istotny wpływ na sprawność mechanizmów nieswoistej odpowiedzi immunologicznej (ryc. 3) ⁵⁰ . Po pierwsze, może przekładać się na ograniczoną aktywność komórek dendrytycznych, które są komórkami prezentującymi antygen i stanowią ogniwo łączące pomiędzy odpornością wrodzoną i nabytą ⁶⁰ . Pod wpływem antybiotyków komórki dendrytyczne wykazują niekiedy zmniejszoną zdolność do indukowania ekspresji Foxp3 w naiwnych komórkach T, które są kluczowym czynnikiem transkrypcyjnym dla powstawania limfocytów T regulatorowych ⁶¹ . Po drugie, dysbioza wywołana antybiotykoterapią może prowadzić do zmniejszenia ekspresji czynników aktywujących komórki NK (natural killer) i ograniczać ich infiltrację do miejsca infekcji, a także upośledzać odpowiedź makrofagów na aktywujące je interferony typu I i II ⁶² . Po trzecie bywa, że dysbioza może negatywnie oddziaływać na nieswoiste komórki limfoidalne grupy C, ograniczając wydzielanie interleukiny 22. Ta cytokina odgrywa kluczową rolę w mechanizmach naprawczych nabłonka płuc i obronie przed patogenami ⁶³ .

Rycina 3. Uogólnione mechanizmy wpływu antybiotyków na układ odpornościowy poprzez wywoływanie dysbiozy. W wyniku dysbiozy komórki odpowiedzi nieswoistej wykazują istotne zmiany fenotypowe i funkcjonalne. Dochodzi również do niedoborów funkcji efektorowych limfocytów T pomocniczych i cytotoksycznych oraz limfocytów B

Badania in vitro wskazują, że niektóre antybiotyki (chinolony, tetracykliny i makrolidy) w stężeniach występujących przy standardowym dawkowaniu mogą bezpośrednio wpływać na komórki układu immunologicznego i osłabiać nieswoiste mechanizmy odporności. Ten efekt został głównie powiązany z hamującym oddziaływaniem tych antybiotyków na szlaki sygnałowe transbłonowego receptora toll-podobnego 2 (TLR2) i toll-podobnego 4 (TLR4), które odgrywają kluczową rolę we wrodzonej odpowiedzi odpornościowej, chroniącej przed zakażeniem wirusowym i bakteryjnym ^{62, 64} . W rezultacie wyhamowania ich działania pod wpływem antybiotyków dochodzi do ograniczonej aktywacji jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF kappa B (NF-κB), produkcji interleukiny 6 (IL-6) i czynnika martwicy nowotworu α (TNF-α) ⁶⁴ . Wykazano również, że ciprofloksacyna ograniczała zdolność makrofagów do fagocytozy ⁶⁴ . Podobny efekt obserwowano w monocytach pod wpływem piperacyliny, doksycykliny lub moksyfloksacyny ⁶⁵ . Z kolei chloramfenikol i erytromycyna ograniczały bakteriobójcze działanie wybranych peptydów przeciwdrobnoustrojowych, takich jak katelicydyny i piscydyny, oraz spowalniały zabijanie bakterii zależne od dopełniacza ⁶⁶ . Z drugiej strony wykazano, że antybiotyki beta-laktamowe mają możliwość działania synergistycznego z kationowymi peptydami przeciwbakteryjnymi – do tego stopnia, że nafcylina i oksacylina mogą być z powodzeniem zastosowane jako wspomagająca terapia ratunkowa w celu skutecznego usunięcia gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA − methicyllin-resistant Staphylococcus aureus) ^{67, 68} . Podobny synergizm z peptydami przeciwbakteryjnymi wykazano również dla ceftaroliny w zwalczaniu Streptococcus pneumoniae, ceftriaksonu w eliminowaniu Salmonella enterica oraz azytromycyny w zwalczaniu opornych na karbapenemy izolatów Pseudomonas aeruginosa, K. pneumoniae oraz Acinetobacter baumannii ^{69, 70, 71} .

Wpływ antybiotyków na odpowiedź swoistą

Z uwagi na interakcje pomiędzy gałęzią odporności wrodzonej a gałęzią odporności nabytej, negatywny wpływ antybiotyków na gałąź wrodzoną może potencjalnie prowadzić do upośledzenia funkcji gałęzi nabytej, zarówno w zakresie funkcji humoralnej, jak i komórkowej. Badania przeprowadzane z udziałem gryzoni wykazały, że dysbioza wywołana antybiotykoterapią, szczególnie we wczesnym okresie życia, prowadzi do znacznego upośledzenia odpowiedzi humoralnej wobec wielu różnych szczepień ^{74, 75, 76, 77} . Obserwacje osób dorosłych, które otrzymywały szczepionkę przeciw grypie, również wskazują, że dysbioza powiązana z przyjmowaniem antybiotyków powoduje ograniczoną produkcję przeciwciał klasy IgA i IgG, zwłaszcza u osób charakteryzujących się niższym poziomem tych przeciwciał przed szczepieniem ⁷⁴ . Wskazuje to na potencjalny negatywny wpływ antybiotykoterapii na tzw. odpowiedź wtórną związaną z przemianą komórek pamięci w komórki plazmatyczne. Ponadto niektóre antybiotyki z grupy chinolonów (np. moksyfloksacyna i ciprofloksacyna) mogą, w sposób zależny od dawki, zmniejszać produkcję interferonu-gamma (INF-γ) i interleukiny 4 (IL-4) przez limfocyty T pomocnicze (Th) ⁶² . Z kolei antybiotyki makrolidowe, np. klarytromycyna, mogą zmniejszać liczebność komórek Th2, co prowadzi do ograniczenia wydzielania IL-4 i zmiany stosunku limfocytów Th1do Th2 ^{78, 79} .

Kliniczne skutki zaburzeń układu odpornościowego u dzieci powiązane z antybiotykoterapią

Z retrospektywnych badań kliniczno-kontrolnych wynika, że długoterminowe stosowanie antybiotyków wiązało się ze zwiększonym ryzykiem martwiczego zapalenia jelit i sepsy u niemowląt, zwłaszcza urodzonych przedwcześnie ^{80, 81, 82} . Ponadto wyniki przeprowadzonych metaanaliz wykazały, że stosowanie antybiotykoterapii w pierwszych 5 latach życia zwiększało ryzyko występowania astmy, atopowego zapalenia skóry (AZS), alergicznego nieżytu nosa i spojówek, alergii pokarmowych i łuszczycy, u podłoży których leżą dysfunkcje układu immunologicznego ⁸³ . Z badań kliniczno-kontrolnych wynika również, że podanie antybiotyku matce w okresie okołoporodowym (na ogół w celu zapobieżenia wertykalnej transmisji paciorkowców z grupy B) wiązało się z istotnym wzrostem ryzyka wystąpienia poważnych infekcji bakteryjnych u niemowląt, które dodatkowo charakteryzowały się opornością na część antybiotyków z grupy aminopenicylin ⁸⁴ . Dodatkowo, wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że stosowanie antybiotyków przez matkę w okresie ciąży może zwiększać ryzyko wystąpienia infekcji w dzieciństwie, w tym infekcji dolnych i górnych dróg oddechowych, układu moczowego i pokarmowego, a także skóry ⁸⁵ . Obserwacje te znajdują potwierdzenie w eksperymentalnych badaniach z udziałem zwierząt. Przykładowo, podawanie antybiotyków ciężarnym i karmiącym myszom prowadziło do istot nych zmian w składzie mikrobioty jelitowej ich młodych, ze znacznym wzrostem liczebności Enterococcus faecalis. Równocześnie obserwowano większą śmiertelność z powodu infekcji wirusem krowianki ⁶² . Wykazano także, że młode myszy, których matki narażone były na antybiotyki w czasie laktacji, charakteryzowały się w późniejszym okresie cięższym przebiegiem infekcji Citrobacter rodentium ⁶¹ . Narażenie ciężarnych zwierząt na antybiotyki (ampicylinę, gentamycynę, metronidazol, neomycynę i wankomycynę) zwiększało u ich potomstwa ryzyko sepsy wywołanej E. coli K1 i K. pneumoniae ⁸⁶ . Wszystkie te obserwacje podkreślają, że rozwój niedojrzałej mikrobioty jelitowej może być istotnie zaburzony w wyniku stosowania antybiotyków, co pogłębia dysfunkcje nierozwiniętego w pełni układu odpornościowego, przekładając się na wzrost narażenia na infekcje bakteryjne i wirusowe oraz ich cięższe konsekwencje ^{32, 87} .

Kliniczne skutki zaburzeń układu odpornościowego u dorosłych powiązane z antybiotykoterapią

Dowody z badań eksperymentalnych wskazują, że nadmierna, doprowadzająca do dysbiozy, ekspozycja na antybiotyki może wiązać się z dysfunkcją immunologiczną i w konsekwencji większą podatnością na infekcje, w tym również wirusowe ^{88, 89, 90, 91, 92} . Jednak o ile związek ten znajduje potwierdzenie w obserwacjach poczynionych w populacji dziecięcej, to w grupach osób dorosłych, zwłaszcza względnie zdrowych, nie był przedmiotem szczegółowych analiz epidemiologicznych. Pośrednio wskazują na to obserwacje, zgodnie z którymi stosowanie probiotyków u osób immunokompetentnych wiąże się z mniejszym nasileniem infekcji układu oddechowego. Z kolei u pacjentów z deficytami odporności, np. otrzymujących przeszczep komórek krwiotwórczych, stwierdzono, że zwiększone stosowanie antybiotyków wiązało się ze wzrostem ryzyka progresji infekcji wirusem paragrypy, metapneumowirusem i syncytialnym wirusem oddechowym (RSV − respiratory syncytial virus) do dolnych dróg oddechowych ⁹³ .

Stosowanie antybiotyków może prowadzić do zaburzeń homeostazy mikrobioty organizmu ludzkiego, co z kolei może wpływać na mechanizmy regulacyjne nieswoistej i swoistej odpowiedzi immunologicznej. Dowody naukowe wskazują również, że w niektórych przypadkach antybiotyki wykazują bezpośrednie niekorzystne działanie wobec komórek biorących udział w odpowiedzi immunologicznej. Z jednej strony antybiotykoterapia niesie możliwość korzyści związanych z leczeniem infekcji bakteryjnych. Z drugiej strony jednak może negatywnie wpływać na funkcjonowanie układu odpornościowego, co prowadzi do zwiększonej podatności na zakażenia różnymi patogenami oraz podnosi ryzyko występowania chorób, których podłożem są dysfunkcje immunologiczne. W związku z tym istotne jest, by antybiotyki stosować wyłącznie w przypadkach potwierdzenia lub podejrzenia rozwoju infekcji bakteryjnej, a najlepiej po dokonaniu identyfikacji mikrobiologicznej. Jednocześnie należy pamiętać, że infekcje wirusowe występują zdecydowanie częściej niż bakteryjne. Nieuzasadniona klinicznie antybiotykoterapia może być w szczególności szkodliwa dla niemowląt i dzieci, z uwagi na niedojrzałość zarówno składu mikrobioty, jak i funkcji układu odpornościowego, a także dla pacjentów o zmniejszonej immunokompetentności. Nieuzasadnione i nadmierne stosowanie antybiotyków może również niekorzystnie wpływać na postnatalny rozwój układu odpornościowego i tym samym zwiększać podatność na występowanie chorób powiązanych z dysfunkcją mechanizmów odpowiedzi immunologicznej.

Antybiotyki – w dzieciństwie złe użycie, konsekwencja na całe życie

Antybiotyki należą do najczęstszych leków stosowanych w pediatrii ⁹⁴ . Według szacunkowych danych, rocznie ponad 10% dzieci w Europie otrzymuje antybiotyk ⁹⁵ . W Stanach Zjednoczonych recepty na antybiotyki stanowią 25% wszystkich recept wystawianych dla dzieci. Do najczęściej przepisywanych antybiotyków należą: amoksycylina, azytromycyna i amoksycylina z kwasem klawulanowym ⁹⁴ . Według danych z innych krajów europejskich, ponad 2/3 dzieci otrzymuje antybiotyki jeszcze przed ukończeniem 2 r.ż. Średnio ponad połowa dzieci otrzymuje co najmniej jeden antybiotyk raz w roku, przy czym najwyższy wskaźnik stosowania przypada na 2 r.ż. W tym okresie mikrobiota jelitowa znajduje się na etapie kształtowania, co czyni ją najbardziej wrażliwą na działanie leków ^{96, 97, 98} . Przez lata główne obawy związane z nadmiernym stosowaniem antybiotyków skupione były na narastającym problemie antybiotykooporności. Jednak w ostatnich latach liczne dowody naukowe wskazują na kolejny problem − trwałą modyfikację ludzkiej mikrobioty jelitowej pod wpływem antybiotyków oraz jej długofalowe skutki zdrowotne. Istnieje wiele doniesień sugerujących, że antybiotyki mogą przyczyniać się do rozwoju niektórych nieinfekcyjnych chorób przewlekłych, szczególnie o podłożu immunologicznym, takich jak alergie, astma, zespół metaboliczny, otyłość, cukrzyca ^{32, 99} , a także wielu schorzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym chorób neurodegeneracyjnych. Dodatkowo, wykazano związek pomiędzy nadmiernym używaniem antybiotyków a rozwojem zaburzeń psychiatrycznych – lęku i depresji ^{100, 101} .

Układ oddechowy, astma, alergie i choroby autoimmunologiczne

Pod wpływem antybiotykoterapii może dojść do zaburzenia rozwoju mikrobioty układu oddechowego ¹⁰² . Stosowanie antybiotyków może ograniczyć liczebność korzystnych bakterii komensalnych, takich jak Dolosigranulum spp. i Corynebacterium spp. w górnych drogach oddechowych u zdrowych dzieci ^{103, 104, 105} , co z kolei może zwiększać ryzyko późniejszych infekcji dróg oddechowych ¹⁰⁶ .

Badania wskazują, że ryzyko wystąpienia astmy znacznie wzrasta u dzieci, które były często leczone antybiotykami w pierwszych trzech latach życia. To ryzyko zależy od liczby cykli antybiotykoterapii oraz wielkości stosowanych dawek ^{107, 108} . Ponadto antybiotyki o szerokim spektrum działania generują większe ryzyko rozwoju astmy niż antybiotyki o wąskim spektrum ¹⁰⁹ . Liczne badania wykazują, że ryzyko rozwoju astmy jest największe po ekspozycji na makrolidy, cefalosporyny i penicyliny ^{46, 48, 108, 110, 111, 112, 113, 114, 115} .

W uproszczeniu, kolonizacja bakteryjna i związana z nią aktywacja układu immunologicznego jest niezbędna do utrzymania równowagi pomiędzy odpowiedzią immunologiczną typu 2, sprzyjającą rozwojowi alergii i autoimmunizacji, a odpowiedzią typu 1, która jest konieczna do skutecznej eliminacji chorobotwórczych drobnoustrojów. Na podstawie dostępnych badań nie można jednoznacznie stwierdzić, czy dysbioza poprzedza, czy jest konsekwencją zaburzeń alergicznych i autoimmunizacyjnych, ani czy antybiotyki są głównym czynnikiem wyzwalającym te zaburzenia. Jak opisano wcześniej, może to zależeć od dawki i rodzaju stosowanego antybiotyku oraz dojrzałości i aktualnego stanu układu immunologicznego ²⁶ .

Większość chorób autoimmunizacyjnych jest indukowanych przez autoreaktywne limfocyty T, które wytwarzają IFN-γ i limfocyty Th17. Ich aktywacja zachodzi w przypadku niewydolnych mechanizmów tolerancji na własne antygeny. Natomiast choroby atopowe rozwijają się, gdy układ odpornościowy reaguje na nieszkodliwe antygeny środowiskowe za pośrednictwem pobudzonych limfocytów Th2, które wydzielają głównie IL-4, IL-5 i IL-13, co prowadzi do wzmożonej produkcji IgE oraz eozynofilii. Zwiększona odpowiedź Th2 jest charakterystyczna dla chorób alergicznych, które rozwijają się już we wczesnym dzieciństwie i następują po sobie w tzw. marszu atopowym (alergicznym).

Zwiększeniu częstości występowania schorzeń alergicznych i chorób autoimmunizacyjnych towarzyszy niższa zapadalność na wiele chorób zakaźnych. Dodatkowym czynnikiem ryzyka obu tych zjawisk jest nadmierna higienizacja, rozumiana m.in. jako zmniejszenie naturalnej ekspozycji na drobnoustroje środowiskowe, oraz powszechne, często nadmiarowe, stosowanie antybiotyków. Zbytnia higiena prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na antygeny komensalnych drobnoustrojów, natomiast stosowanie antybiotyków, oprócz eliminacji patogenów, zubaża naturalną mikrobiotę, co prowadzi do opisanych długotrwałych zmian jakościowych i ilościowych mikroorganizmów ^{49, 99} . Sformułowano „hipotezę higieniczną” sugerującą, że higienizacja i zmniejszająca się częstość infekcji w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat doprowadziła do wzrostu częstości występowania chorób autoimmunizacyjnych i atopowych ¹¹⁶ . Sugeruje się, że zmniejszona ekspozycja na konkretne sygnały wysyłane przez mikrobiotę lub ich całkowity brak w bardziej „higienicznych” i uprzemysłowionych społeczeństwach wiąże się przyczynowo ze wzrostem autoimmunizacji i alergii ⁹⁹ .

Antybiotyki są przepisywane powszechnie w czasie ciąży i w połogu. Ponad 40% ciężarnych otrzymuje antybiotyki w okresie okołoporodowym ¹¹⁷ . Antybiotyki te mają wpływ na mikrobiotę matki, a także na mikrobiotę płodu. Wykazano, że jedenaście antybiotyków o szerokim spektrum działania ma zdolność oddziaływania na płód po przejściu przez łożysko (tab. 4) ¹¹⁸ . W przypadku 5 z nich stężenie we krwi pępowinowej jest porównywalne ze stężeniem we krwi matki (chloramfenikol, klindamycyna, gentamycyna, ryfampicyna i wankomycyna). W przypadku 4 antybiotyków stężenia w płynie owodniowym są takie same lub wyższe jak we krwi matki (ciprofloksacyna, klindamycyna, lewofloksacyna i wankomycyna). Wszystkie 11 antybiotyków jest wydalanych z mlekiem matki ¹¹⁸ .

Jak dotąd nie opublikowano prac opisujących wpływ prenatalnego podawania antybiotyków na skład mikrobioty płodu. Jednak kilka doniesień opisuje wpływ prenatalnego podawania antybiotyków na postnatalną odpowiedź immunologiczną ²⁶ . Badanie obserwacyjne przeprowadzone na kohorcie 24 690 dzieci, pokazuje, że leczenie antybiotykami matek w czasie ciąży wiąże się ze zwiększoną częstością występowania u potomstwa AZS, astmy i kataru siennego. Podobnie jak w przypadku terapii antybiotykowych po porodzie wykazano, że ryzyko zwiększa się wraz ze wzrostem liczby terapii antybiotykowych ^{115, 119} . Prenatalna ekspozycja na antybiotyki jest również czynnikiem ryzyka rozwoju AZS. W badaniu oceniającym 1128 dzieci, które były narażone na antybiotyki w okresie prenatalnym, wykazano podwyższone ryzyko wystąpienia AZS nie tylko w 1 r.ż. ¹²⁰ , ale także w wieku 4 lat. Co interesujące, efekt ten był niezależny od postnatalnej ekspozycji na antybiotyki ¹²¹ . W dużym duńskim badaniu obejmującym 62 560 par matka-dziecko wykazano, że atopia matki podnosi ryzyko wystąpienia wyprysku atopowego u dzieci w wieku 18 miesięcy tylko wtedy, gdy matka otrzymywała antybiotyki w trakcie ciąży ¹²² .

Stosowanie antybiotyków w czasie ciąży jest również związane z rozwojem astmy u dziecka ¹¹¹ . W badaniu obejmującym 3000 kobiet stwierdzono, że stosowanie antybiotyków w dowolnym okresie ciąży podwyższa prawdopodobieństwo rozpoznania astmy u dzieci w wieku 4-5 lat ¹²³ . W innym badaniu przeprowadzonym w aglomeracji Chicago (Stany Zjednoczone) wykazano, że ekspozycja na antybiotyki w 2 lub 3 trymestrze ciąży istotnie zwiększa ryzyko astmy u potomstwa ¹²⁴ .

Tabela 4. Lista antybiotyków oddziałujących na płód po przejściu przez łożysko matki

Układ nerwowy

Dotychczasowe wyniki badań na zwierzętach dowodzą, że zaburzona mikrobiota przewodu pokarmowego jest w stanie bezpośrednio, poprzez tzw. oś jelita-mózg wpływać na aktywność ośrodkowego układu nerwowego (OUN), prowadząc do jego dysfunkcji ^{101, 125} . Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły, że dysbioza spowodowana terapią antybiotykami może zmieniać szlak metaboliczny tryptofanu (prekursor serotoniny), kluczowego z perspektywy mechanizmu powstawania depresji i zaburzeń lękowych ¹²⁶ . Badania populacyjne przeprowadzone w Europie Północnej wykazały, że narażenie na antybiotyki w okresie niemowlęcym i dziecięcym wiązało się z odległym w czasie większym ryzykiem rozwoju zaburzeń psychicznych ^{127, 128} . Ponadto ryzyko to było zależne od liczby podań antybiotyków, zwłaszcza tych o szerokim spektrum działania. Ekspozycja na antybiotyki w pierwszych 6 miesiącach życia miała z kolei związek z niższymi ogólnymi zdolnościami poznawczymi, rozumieniem werbalnym, funkcjami wykonawczymi, nasiloną impulsywnością, nadpobudliwością, ryzykiem rozwoju ADHD oraz lękiem i problemami emocjonalnymi ¹²⁹ .

Na podstawie danych ze Stanów Zjednoczonych dowiedziono zwiększonego ryzyka wystąpienia lęku lub depresji u dorosłych mężczyzn, którzy w dzieciństwie poddawani byli terapii antybiotykami o szerokim spektrum działania ¹³⁰ . Dodatkowo, zróżnicowane ryzyko wpływu antybiotykoterapii na rozwój zaburzeń psychicznych pomiędzy płciami w dorosłym życiu może być wynikiem stosowania odmiennych grup antybiotyków w dzieciństwie, kiedy wśród chłopców częściej diagnozuje się infekcje dróg oddechowych, podczas gdy u dziewcząt częściej występują infekcje układu moczowo-płciowego ¹³⁰ .

Opisane długoterminowe skutki stosowania antybiotyków we wczesnym okresie życia, które objawiają się zmianami funkcjonowania mózgu na wielu poziomach, stanowią dodatkowe przesłanki oraz istotny powód, dlaczego należy unikać nadużywania antybiotyków u dzieci, zwłaszcza w leczeniu infekcji o etiologii innej niż bakteryjna.

Wpływ stosowania antybiotyków we wczesnym okresie życia na reakcje immunologiczne – badania na zwierzętach

Antybiotyki podawane mysim noworodkom nasilają odpowiedź alergiczną na owoalbuminę podawaną donosowo lub przezskórnie oraz na alergeny pokarmowe ^{131, 132, 133} . Poszczególne antybiotyki różnią się wpływem na reakcje immunologiczne myszy, w tym na odpowiedź alergiczną, co może być związane z ich różnymi rodzajami oddziaływania na mikrobiotę jelitową. Jest oczywiste, że antybiotyki o szerokim spektrum działania, takie jak fluorochinolony czy antybiotykoterapia skojarzona np. z kanamycyną, gentamycyną, kolistyną, metronidazolem i wankomycyną, wywierają większy wpływ na rozwijający się układ odpornościowy u noworodków myszy ¹³² .

Wydaje się, że bakterie oddziałują na funkcje immunologiczne poprzez receptory rozpoznające wzorce molekularne związane z patogenem (PAMP − pathogen-associated molecular patterns). Wykazano, że wzorce molekularne bakterii są rozpoznawane przez receptory TLR, których aktywacja generuje sygnały prozapalne, wspomagające indukcję odpowiedzi immunologicznej przez Th1 i zwiększające proliferację komórek odpornościowych. Do chwili obecnej dysponujemy badaniami przeprowadzonymi u myszy. Ekspresja TLR2, TLR4 i TLR5 w okrężnicy jest najwyższa u 2-tygodniowych myszy w porównaniu z dojrzałymi 6-tygodniowymi, z czego można wnioskować, że noworodki mysie są bardziej podatne do generowania prozapalnej odpowiedzi typu Th1, co z kolei potencjalnie może upośledzać odpowiedź typu Th2 ¹³⁴ . Stwierdzono, że podanie dwutygodniowym myszom mieszaniny antybiotyków o szerokim spektrum działania (streptomycyna, ampicylina, metronidazol i wankomycyna) zmniejsza ekspresję TLR ¹³⁴ . Wiąże się to m.in. z podwyższonym poziomem IL-4, co powoduje zwiększenie wytwarzania IgE swoistych, charakterystyczną cechę atopii ¹³² . Podobnych zmian nie obserwowano, gdy enrofloksacynę podawano dorosłym myszom, co sugeruje istnienie okna czasowego we wczesnym okresie życia, w którym układ odpornościowy wyraźnie reaguje na sygnały mikrobiologiczne. Antybiotyki nie tylko obniżają całkowitą liczbę bakterii mikrobioty, lecz także modyfikują jej skład.

Terapia antybiotykami w dzieciństwie a rozwój przewlekłych chorób zapalnych i autoimmunologicznych – mechanizm

Stosowanie antybiotyków w dzieciństwie od dawna wiązano z późniejszym rozwojem różnych schorzeń autoimmunizacyjnych. Celem badania Räisänen i wsp. ¹³⁵ było ustalenie, czy antybiotyki podawane w dzieciństwie stanowią istotny czynnik ryzyka chorób autoimmunizacyjnych. W obserwacji kohorty 11 407 dzieci, u 242 z nich rozwinęły się choroby autoimmunizacyjne, m.in. cukrzyca typu 1, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów lub nieswoiste zapalenia jelit. Analiza antybiotykoterapii wykazała, że choć całkowita liczba terapii antybiotykowych nie była istotnie związana z wystąpieniem chorób autoimmunizacyjnych, gdy traktowano je jako grupę, to z wystąpieniem choroby z autoimmunizacji wiązało się niedawne i częste stosowanie antybiotyków (w ciągu 2 lat przed rozpoznaniem i leczenie ≥3 cyklami) (OR 1,72, 95% CI 1,08-2,74). Pomimo częstego stosowania antybiotyków z grupy penicylin w dzieciństwie (40% wszystkich antybiotyków) nie wiązało się to z autoimmunizacją, autorzy badania wysnuli wniosek, że to szczególnie antybiotyki o szerokim spektrum działania wpływają na rozwój chorób autoimmunologicznych (zwłaszcza młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów).

Na podstawie badań modeli zwierzęcych cukrzycy typu 1 wykazano, że stosowanie antybiotyków powoduje rozwój także tej choroby. Wydaje się, że zmieniona mikrobiota jelitowa ma związek z cukrzycą typu 1 także u ludzi. W ogólnokrajowym, kohortowym duńskim badaniu ¹³⁶ , obejmującym wszystkie dzieci urodzone w latach 1997-2010, potwierdzono związek pomiędzy antybiotykoterapią o szerokim spektrum w ciągu pierwszych 2 lat życia z wystąpieniem cukrzycy typu 1 w kolejnych 13 latach życia (HR 1,13, 95% CI 1,02-1,25). Badanie opierało się na analizie czterech krajowych rejestrów recept na antybiotyki i chorób, a obserwacja dzieci trwała od 2 do 14 r.ż. włącznie. Co istotne, stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum wiązało się ze zwiększoną częstością występowania cukrzycy typu 1 u dzieci urodzonych przez cięcie cesarskie śródporodowe (HR 1,70, 95% CI 1,15-2,51) lub cięcie cesarskie elektywne (HR 1,63, 95% CI 1,11-2,39), ale nie u dzieci urodzonych naturalnie. Podobne wnioski wyciągnięto w szwedzkim badaniu retrospektywnym opartym na narodowych rejestrach ¹³⁷ . Do badania włączono wszystkie dzieci (n = 797 318) urodzone w Szwecji między 1 lipca 2005 r. a 30 września 2013 r. i monitorowano je do 31 grudnia 2014 r. Zastosowano modele proporcjonalnego ryzyka Coxa, skorygowane o cechy rodzicielskie i okołoporodowe, a także modele stratyfikowane w celu uwzględnienia niemierzalnych czynników zakłócających wspólnych z rodzeństwem. W okresie obserwacji cukrzyca typu 1 rozwinęła się u 1297 dzieci, a antybiotykoterapia w 1 r.ż. (23,8%) wiązała się ze zwiększonym ryzykiem jej wystąpienia (skorygowany HR 1,19, 95% CI 1,05-1,36). Związek ten wynikał z ekspozycji na antybiotyki stosowane głównie w ostrym zapaleniu ucha środkowego i infekcjach dróg oddechowych. Ponadto stwierdzono związek przepisywania antybiotyków w ciąży (22,5%) z cukrzycą typu 1 (skorygowany HR 1,15, 95% CI 1,00-1,32). Oprócz samej antybiotykoterapii muszą istnieć jeszcze szersze powiązania, gdyż nie udało się potwierdzić w kolejnym badaniu ¹³⁸ , że wczesna ekspozycja na antybiotyki (w wieku 0-24 miesięcy) wiąże się z podwyższonym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 1 w dzieciństwie. Przebadano 75 615 par matka-dziecko z duńskiej krajowej kohorty urodzeniowej, korzystając z danych Duńskiego Krajowego Rejestru Recept i Duńskiego Krajowego Rejestru Pacjentów. Średni czas obserwacji wyniósł 14,3 roku. Po uwzględnieniu czynników zakłócających nie stwierdzono związku między ekspozycją na antybiotyki a ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 1 (HR 1,26, 95% CI 0,89-1,79). Liczba terapii antybiotykowych we wczesnym dzieciństwie nie wykazała związku z rozwojem cukrzycy typu 1, gdy analizowano jeden (HR 1,31, 95% CI 0,87-1,99), dwa (HR 0,99, 95% CI 0,61-1,63) lub 3 i więcej cykli antybiotykoterapii (HR 1,42, 95% CI 0,95-2,11).

Choroby zapalne jelit

Wpływ antybiotyków na ryzyko rozwoju nieswoistych chorób zapalnych jelit (IBD − inflammatory bowel disease) − choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego − może być wynikiem zmiany wrodzonej lub nabytej odpowiedzi immunologicznej. We wczesnym okresie życia układ odpornościowy wykazuje przewagę fenotypu Th2, co ułatwia kolonizację przez drobnoustroje bez nadmiernego stanu zapalnego lub uszkodzenia tkanek ¹³⁹ . W późniejszym okresie dochodzi do ustalenia równowagi Th1/Th2/Th17 i Treg w populacji. Każda istotna zmiana składu mikrobioty jelitowej, także pod wpływem antybiotykoterapii, powoduje deregulację i zaburzenie równowagi w układzie immunologicznym ^{140, 141, 142, 143, 144, 145} . W rezultacie prowadzi to do zachwiania mechanizmów ochronnych, co może bezpośrednio przyczynić się do zwiększenia ryzyka rozwoju IBD ^{47, 146, 147, 148} .

Badania przeprowadzone w ostatnich latach wskazują na istotny związek pomiędzy ekspozycją na antybiotyki a rozwojem IBD ^{149, 150, 151, 152, 153} . Fińskie badanie kliniczno-kontrolne wykazało zależność pomiędzy chorobą Leśniowskiego-Crohna a stosowaniem antybiotyków, szczególnie cefalosporyn (silniejszy wpływ u chłopców niż u dziewcząt) ¹⁵² . Ryzyko IBD wzrastało u dzieci, które otrzymywały antybiotyk jeszcze przed ukończeniem 5 r.ż. ¹⁵⁴ oraz u dzieci otrzymujących ≥7 cykli antybiotykoterapii ¹⁵⁰ . Również inne badania wskazują na podwyższone ryzyko rozwoju IBD po ekspozycji na metronidazol, penicyliny, cefalosporyny i fluorochinolony w porównaniu z innymi grupami antybiotyków ^{150, 151, 152} .

Reasumując, coraz więcej danych wskazuje na to, że oprócz doraźnych problemów z odpornością na infekcje bezpośrednio po antybiotykoterapii oraz dysfunkcji układu pokarmowego w trakcie jej stosowania antybiotyki mogą wywierać długotrwałe działania niepożądane wynikające z dysbiozy. Zaburzenia mikrobioty wywołane antybiotykoterapią mogą być istotnym czynnikiem ryzyka wielu nieinfekcyjnych chorób przewlekłych. Dotyczy to przede wszystkim terapii antybiotykowych u ciężarnych, noworodków i małych dzieci. Najistotniejszymi wydają się choroby o udowodnionym podłożu immunologicznym, w tym alergiczne, autoimmunizacyjne oraz nieswoiste choroby zapalne. Ryzyko rozwoju tych schorzeń utrzymuje się przez całe życie i jest proporcjonalne do liczby kuracji i dawek antybiotyków podanych w newralgicznym okresie. Ponadto stosowanie niektórych antybiotyków, szczególnie o szerokim spektrum działania, dodatkowo potęguje to ryzyko. Z analizy dostępnych badań wynika, że nie poznano jeszcze wszystkich potencjalnych, długoterminowych konsekwencji wynikających z nadmiarowej ekspozycji na antybiotyki, w tym zbędnych terapii. Wiele doniesień wskazuje, że zaburzenia składu mikrobioty mogą z czasem prowadzić do rozwoju zaburzeń w obrębie OUN, takich jak zespoły lękowe, depresja czy ADHD.

Jak bilansować zysk vs ryzyko w terapii antybiotykiem u dzieci i u dorosłych w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej?

W ciągu ostatnich kilkunastu lat problem antybiotykooporności stał się istotnym wyzwaniem dla współczesnej medycyny i został wskazany przez WHO jako jedno ze światowych zagrożeń dla zdrowia publicznego ¹⁵⁵ . Lekarz rodzinny przyjmuje w swoim gabinecie pacjentów zgłaszających się z różnymi rodzajami infekcji. Zakażenia układu oddechowego są przyczyną nawet 50-60% porad ambulatoryjnych w podstawowej opiece zdrowotnej (POZ) ¹⁵⁶ .

Objawy i wywiad często nie są wystarczająco charakterystyczne, aby umożliwić pewne rozpoznanie. Dlatego poza intuicją i doświadczeniem w codziennej praktyce konieczne jest wykorzystanie wyników badań klinicznych i rekomendacji medycyny opartej na dowodach (EBM − evidence-based medicine). Wybór terapii musi być dokonywany na podstawie wnikliwego badania przedmiotowego i podmiotowego. W razie konieczności zastosowania antybiotyku bardzo istotna jest znajomość antybiotykooporności lokalnie występujących szczepów bakterii. Należy pamiętać, że najczęstszym i poważnym błędem w leczeniu antybiotykami jest ich nadużywanie (rozpoczynanie antybiotykoterapii przy braku wskazań). Brak wskazań jest pierwszym i najważniejszym przeciwwskazaniem do antybiotykoterapii ^{156, 157, 158, 159} . Błędem jest również zlecanie antybiotykoterapii profilaktycznie, co skutkuje selekcją szczepów opornych oraz osłabia fizjologiczną mikrobiotę pacjenta. Prawidłowa mikrobiota pełni istotną funkcję w utrzymaniu prawidłowej odporności, o czym wspomniano wcześniej.

Podobnie jak w przypadku osób dorosłych większość wizyt rodziców z dziećmi u lekarza rodzinnego dotyczy infekcji górnych dróg oddechowych. Najczęstszym czynnikiem etiologicznym chorób układu oddechowego we wszystkich grupach wiekowych są wirusy, dla których antybiotykoterapia nie jest zasadna ¹⁵⁶ . Warto podkreślić, że najwyższy odsetek niezasadnej antybiotykoterapii w opiece ambulatoryjnej odnotowuje się właśnie u pacjentów z zakażeniami układu oddechowego, co stanowi nawet 50% przypadków ¹⁵⁹ . Większość infekcji, które obserwuje się w gabinetach, może być skutecznie leczona objawowo.

Leczenie większości chorych z zakażeniami w POZ ma charakter empiryczny. Rozpoznanie i dalsze decyzje terapeutyczne są podejmowane na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego pacjenta. Dlatego tak ważną rolę odgrywa dokładne badanie przedmiotowe i podmiotowe, ponieważ jest ono kluczem do właściwej diagnozy i skutecznej terapii.

Narzędzia diagnostyczne i strategie w podstawowej opiece zdrowotnej

W ramach POZ jest do dyspozycji kilka narzędzi, które ułatwiają różnicowanie etiologii wirusowej od bakteryjnej.

W przypadku zapalenia gardła skala Centora/McIsaaca może być przydatna w oszacowaniu prawdopodobieństwa infekcji o etiologii paciorkowcowej. Za obecność poniższych objawów w tej skali przyznaje się jeden punkt: występowanie gorączki, brak kaszlu, powiększenie węzłów chłonnych szyi, obrzęk migdałków i wysięk na nich oraz wiek 3-14 lat. Za wiek 15-44 lata nie przyznaje się punktów, natomiast wiek >45 lat skutkuje odjęciem jednego punktu. W przypadku uzyskania jednego punktu lub poniżej wskazane jest zalecenie leczenia objawowego i nie jest konieczna dalsza diagnostyka. 2-3 punkty wskazują na potrzebę wykonania szybkiego testu na obecność antygenu paciorkowca β-hemolizującego grupy A (PBHA), dalsze postępowanie zależy od wyniku. W sytuacji uzyskania 4 punktów i nasilonych objawów należy włączyć antybiotyk. W przypadku łagodnych objawów przy 4 uzyskanych punktach należy także wykonać szybki test na obecność antygenu PBHA ^{160, 161} . Zapalenia gardła i migdałków podniebiennych spowodowane przez Streptococcus pyogenes nie powinny być rutynowo diagnozowane jedynie na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego, ponieważ nie umożliwiają one pewnego rozpoznania. Warto podkreślić, że nawet 90-95% zapaleń gardła u dorosłych, a 70-80% u dzieci po 3 r.ż. ma etiologię wirusową. Mimo że wskazania do zastosowania antybiotyków występują u mniej niż 10% dorosłych chorych na zapalenie gardła, to w ponad 3/4 przypadków są one zalecane przez lekarza ¹⁶² .

O ile podczas zapalenia gardła istnieje możliwość ustalenia patogenu bakteryjnego (S. pyogenes), o tyle w innych częstych infekcjach dróg oddechowych głównie należy opierać się na wywiadzie, czasie trwania i rodzaju objawów, usiłując ustalić etiologię. Od niedawna kolejnym narzędziem, które można wykorzystać w ramach POZ w celu ograniczania zbędnej antybiotykoterapii, są szybkie testy antygenowe w kierunku grypy, zakażeń RSV oraz SARS-CoV-2. Do końca lutego 2023 r. stwierdzono w Polsce już prawie 4,5 mln zachorowań lub podejrzeń zachorowań na grypę, co wskazuje na duże rozpowszechnienie tej choroby w ostatnim sezonie infekcyjnym. Grypa w wielu sytuacjach może rozpoczynać się nagle i przebiegać z wysoką, uporczywą gorączką trwającą kilka dni, nasilonym kaszlem i dużym osłabieniem ¹⁶³ , co może budzić niepokój u lekarzy i prowadzić do włączenia niepotrzebnej w tym przypadku antybiotykoterapii.

Testy antygenowe w kierunku grypy, RSV i SARS-CoV-2 nie są na tyle swoiste i czułe, aby wskazywać na właściwe postępowanie we wszystkich przypadkach. Jednak w połączeniu z dokładnym badaniem i wywiadem testy te mogą istotnie przyczynić się do ograniczenia nieuzasadnionego stosowania antybiotyków. Dodatkowo, wynik testu może stanowić wartościowy argument dla lekarza w dyskusji z pacjentem, który uparcie domaga się przepisania antybiotyku.

W wybranych sytuacjach wskazane może być zlecenie wykonania u pacjenta badania morfologii krwi z rozmazem, OB lub stężenia CRP. W POZ dostępne są szybkie testy CRP przeprowadzane z krwi włośniczkowej, dostępne bezpłatnie dla dzieci do 6 r.ż. w ramach budżetu powierzonego. Niski wynik parametrów zapalnych i rozmaz z przewagą limfocytów pomagają wykluczyć infekcję bakteryjną. Wysokie stężenie CRP powinno być interpretowane w połączeniu z całym obrazem klinicznym, ponieważ wiele infekcji wirusowych może również prowadzić do wzrostu stężenia tego markera.

Należy pamiętać, że częste infekcje dróg oddechowych, takie jak ostre zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych bądź zapalenie oskrzeli, mają głównie etiologię wirusową, a zalecanie antybiotyku w tych rozpoznaniach jest błędem, jeśli nie ma ewidentnych przesłanek do podejrzenia nadkażenia bakteryjnego. W rutynowym postępowaniu na ogół nie potrzebujemy badań dodatkowych do oceny empirycznej i ustalenia postępowania terapeutycznego (najczęściej wskazane jest leczenie objawowe i ewentualnie przeciwzapalne).

Ostre zapalenie ucha środkowego jest jednym z najczęstszych powodów przepisywania antybiotyków dzieciom. Warto podkreślić, że nie zawsze antybiotykoterapia jest konieczna i stosowanie antybiotyków we wczesnym stadium zapalenia ucha u dzieci jest dyskusyjne. W Europie przyjęta jest strategia czujnego wyczekiwania we wstępnym okresie choroby. Okres czujnego wyczekiwania trwa do 48-72 godzin i obejmuje podawanie leków przeciwbólowych. Za lek pierwszego rzutu uznawany jest ibuprofen. Wskazania do natychmiastowej antybiotykoterapii nie są liczne, należą do nich: obustronne zapalenie ucha środkowego u dzieci do 2 r.ż., zapalenie ucha środkowego u dziecka w wieku <6 miesiąca życia, wyciek z ucha, wady twarzoczaszki u dziecka, zespół Downa, niedobory odporności oraz ciężki przebieg, w tym gorączka powyżej 39°C i/lub wymioty. W strategii czujnego wyczekiwania niezwykle istotna jest właściwa współpraca z opiekunami dziecka, którzy muszą uważnie obserwować jego stan i zgłosić się na wizytę kontrolną w razie braku poprawy lub nasilenia objawów ^{164, 165, 166, 167, 168} .

Schorzeniami, w których równie często dochodzi do błędnego stosowania nadmiernej i zbędnej antybiotykoterapii, są infekcje dróg moczowych. Ogromnym problemem w takiej sytuacji jest dostępność preparatów furazydyny bez recepty, które wielu pacjentów (a częściej pacjentek) przyjmuje bez konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.

Ważne jest, aby skupić się na edukacji pacjentów, a zwłaszcza pacjentek, w kwestii postępowania przy podejrzeniu infekcji dróg moczowych, a także uświadamiać, jak prawidłowo dbać o higienę, zwłaszcza w sytuacji nawracających infekcji dróg moczowych.

Z punktu widzenia postępowania lekarskiego należy pamiętać, że większość bezobjawowych infekcji dróg moczowych nie wymaga leczenia i należy postępować zgodnie z wytycznymi, ponieważ nieuzasadniona antybiotykoterapia prowadzi do rozwoju oporności na antybiotyki ¹⁶⁹ .

Antybiotykoterapia

Podczas podejmowania decyzji o włączeniu antybiotyku u pacjenta leczonego w POZ należy brać pod uwagę skuteczność i bezpieczeństwo leczenia, koszt dla pacjenta, sposób dawkowania i ewentualne działania niepożądane oraz możliwie minimalizować ewentualne szerzenie oporności wśród bakterii. Stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju oporności. Dodatkowo trzeba wziąć pod uwagę możliwość przyjmowania przez pacjenta leków doustnie jako preferowaną drogę podania, ciężkość zakażenia, a także możliwości penetrowania antybiotyku do przypuszczalnego miejsca infekcji.

Jeśli chodzi o wybór antybiotyku, istotne jest uwzględnienie wywiadu z pacjentem dotyczącego wcześniejszego stosowania antybiotyków, ewentualnych alergii i chorób przewlekłych, m.in. dotyczących nerek i wątroby zależnie od drogi eliminowania leku z organizmu ^{157, 158} .

W praktyce ambulatoryjnej najczęściej stosuje się terapię empiryczną, która opiera się na przypuszczeniach dotyczących najbardziej prawdopodobnego czynnika etiologicznego zakażenia i jego wrażliwości na antybiotyki. Należy pamiętać, że głównym błędem przy antybiotykoterapii jest niewłaściwe ustalenie czynnika etiologicznego i wtórnie – wybór nieprawidłowego leku. Z tego powodu przy zlecaniu terapii empirycznej szczególnie istotne jest postępowanie według aktualnych wytycznych.

Antybiotyki wykazują liczne interakcje z innymi lekami, co jest szczególnie istotne u starszych pacjentów poddawanych polifarmakoterapii. Przykładowo penicyliny i cefalosporyny zmieniają działanie doustnych antykoagulantów, makrolidy zwiększają biodostępność wielu równocześnie stosowanych leków i mogą prowadzić do arytmii, zaś aminoglikozydy nasilają nefrotoksyczność i ototoksyczność innych substancji ^{156, 157} .

Podsumowanie – rola POZ

Według statystyk najwięcej antybiotyków stosuje się w lecznictwie otwartym i te decyzje terapeutyczne mają istotny wpływ na potencjalny rozwój szczepów lekoopornych. Pogląd mówiący o tym, że antybiotykooporność jest wyłącznie problemem szpitalnym, nie jest prawdziwy. Występuje ona coraz powszechniej w środowisku pozaszpitalnym, tylko nie jest w podobny sposób monitorowana. Niepotrzebne stosowanie antybiotyków w codziennej praktyce nie tylko przyczynia się do narastania lekooporności, ale przede wszystkim wpływa negatywnie na pacjentów, poprzez zaburzenie fizjologicznej mikrobioty i osłabienie odporności. W przypadku wskazań do podania antybiotyku musi on być stosowany według aktualnych wytycznych, w odpowiedniej dawce i przez odpowiedni czas, aby doprowadzić do eradykacji drobnoustroju. Wszelkie nieuzasadnione odstępstwa od tych reguł skutkują obniżoną skutecznością terapii oraz sprzyjają selekcji szczepów lekoopornych.

Pacjenci często zgłaszają się do gabinetu POZ z jasnymi oczekiwaniami i niestety w wielu sytuacjach proszą o przepisanie antybiotyku, który wciąż w powszechnym przekonaniu funkcjonuje jako „złoty lek”, dający szansę na najszybszy powrót do zdrowia. Rolą lekarza rodzinnego jest całościowa ocena stanu pacjenta i nie tylko zaordynowanie, ale także wyjaśnienie zasad najlepszej terapii. Dzięki edukowaniu pacjenta lekarz POZ ma szansę wpływać na późniejsze jego decyzje oraz postawę. Zastosowanie odpowiednich narzędzi diagnostycznych, w tym szybkich testów dostępnych w gabinetach POZ, bądź oznaczenie stężenia CRP ułatwia podjęcie właściwej decyzji terapeutycznej. Ważne, aby uświadomić pacjentom, że antybiotyki pomagają tylko w sytuacjach, gdy są wskazane i niezbędne, a w innych mogą zaszkodzić.

Oprócz edukacji dotyczącej celowości antybiotykoterapii w danym przypadku bardzo ważne jest uświadomienie pacjentowi, że rozpoczęta terapia antybiotykiem musi być kontynuowana, że wielkość dawek, godziny ich podania i czas trwania kuracji są tak samo ważne, a czasami nawet istotniejsze niż dobór rodzaju antybiotyku.

Opisy przypadków pacjentów z zaburzeniem jatrogennym mikrobioty

Dysbioza jelitowa może łatwo doprowadzić do biegunki poantybiotykowej, przy czym częstość występowania tego powikłania różni się w zależności od przyjmowanego antybiotyku. Biegunka związana z antybiotykami jest zwykle łagodnym, samoograniczającym się zaburzeniem. W większości przypadków nie identyfikuje się swoistych czynników chorobotwórczych, a biegunka powstaje w wyniku zmian w składzie i czynności mikrobioty jelitowej. Podobnie jak w przypadku ostrej biegunki, biegunkę poantybiotykową zdefiniowano jako oddawanie co najmniej trzech wodnistych stolców dziennie. Objawy tej biegunki mogą wystąpić od kilku godzin do 2 miesięcy po przyjęciu antybiotyku, a jej częstość szacuje się na poziomie 5-25% ¹⁷⁰ .

Biegunka poantybiotykowa jest skutkiem zachwiania równowagi mikrobioty okrężnicy. Zaburzenia mikrobioty jelitowej mogą wpływać na metabolizm węglowodanów i absorpcję kwasów tłuszczowych, co może prowadzić do rozwoju biegunki osmotycznej. Większość grup antybiotyków może powodować biegunkę, ale w szczególności te o szerokim spektrum działania. Stosowanie cefalosporyn, fluorochinolonów, penicylin o przedłużonym działaniu i klindamycyny niesie największe ryzyko wystąpienia biegunki poantybiotykowej ¹⁷¹ .

Zapobieganie

Przyjmowanie antybiotyków z jedzeniem pomaga zminimalizować częstość biegunki. Ponadto wiele badań wykazało, że stosowanie probiotyków pomaga zmniejszyć częstość występowania biegunki, jednak najskuteczniejsze jest ograniczenie wskazań do antybiotykoterapii ¹⁷² .

Poniżej przedstawiono przypadki 2 pacjentów z biegunką po leczeniu antybiotykami.

Przypadek 1

Ogólnie zdrowy 4-letni chłopiec został przyjęty na oddział szpitalny z powodu ostrej biegunki utrzymującej się od 5 dni, która nie ustępowała pomimo leczenia domowego. W wywiadzie stwierdzono, że niedawno był leczony amoksycyliną z kwasem klawulanowym z powodu ostrego zakażenia dróg oddechowych. Badania stolca wykazały obecność toksyny C. difficile. Ze względu na brak poprawy w leczeniu podjęto decyzję o podaniu doustnej wankomycyny, co spowodowało szybką poprawę. Gdy jednak po 5 dniach leczenia chłopca wypisano do domu, biegunka nawróciła. Konieczna była ponowna, przewlekła terapia doustną wankomycyną. Nawroty biegunki wystąpiły jeszcze trzykrotnie.

Przypadek 2

Dwumiesięczne niemowlę płci męskiej zostało przyjęte do szpitala z powodu złego stanu ogólnego i odwodnienia w przebiegu biegunki. W wywiadzie rodzice podali, że po urodzeniu chłopiec był leczony w szpitalu z powodu gorączki o niejasnej przyczynie cefalosporyną III generacji (ceftriakson). Po wypisaniu do domu wystąpiła biegunka prowadząca do odwodnienia. Posiewy wykonane w szpitalu wykazały obecność wielolekoopornej bakterii K. pneumoniae (ESBL − extended-spectrum beta-lactamases). Próby leczenia objawowego zawiodły. Niemowlę wydalało błony rzekome, a jego stan się pogarszał. Pacjenta przekazano do Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, gdzie podano meropenem, zastosowano żywienie pozajelitowe i ustabilizowano stan chorego niemowlęcia. Łącznie pobyty w szpitalach trwały 27 dni i odbiły się niekorzystnie na rozwoju dziecka.

Alternatywne zachowania – skuteczne i bezpieczne

Alternatywy dla antybiotyków w zakażeniach układu moczowego

Standardem leczenia zakażeń układu moczowego pozostaje antybiotykoterapia ¹⁷³ . Coraz częściej prowadzi się dyskusję o możliwości uniknięcia zastosowania antybiotyków w przypadku zapalenia pęcherza moczowego o łagodnym przebiegu. Jednymi z najważniejszych argumentów za takim postępowaniem są wyniki badań porównujących skuteczność antybiotyków z lekami z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Wykazano w nich, że aby uzyskać szybsze ustąpienie objawów u jednego pacjenta, należy przeleczyć antybiotykiem 3-6 pacjentów. Natomiast, aby uniknąć odmiedniczkowego zapalenia nerek u jednego z nich, antybiotyk należy zastosować u 22-62 pacjentów ¹⁷⁴ .

Przy ostrym zapaleniu pęcherza moczowego, poza postępowaniem objawowym, możliwe jest zastosowanie D-mannozy jako uzupełnienie lub alternatywa dla antybiotykoterapii. Opublikowano dotąd dwa badania na ten temat. W jednym z nich połowa pacjentek deklarowała skuteczność monoterapii D-mannozą już w pierwszej dobie leczenia, a ponad 90% ostatecznie było usatysfakcjonowanych leczeniem ¹⁷⁵ . Porównanie szybkości działania D-mannozy, antybiotyku oraz ich połączenia dowiodło braku niższej skuteczności D-mannozy po 3 dobach leczenia ¹⁷⁶ . W badaniu Domenici i wsp. odnotowano, że monoterapia D-mannozą prowadzi do ustąpienia objawów chorobowych u 95% pacjentek ¹⁷⁷ .

Dążąc do ograniczenia stosowania antybiotyków w leczeniu zakażeń układu moczowego, konieczne jest skupienie się na działaniach profilaktycznych. Znaczna część pacjentek z zapaleniem pęcherza moczowego jest narażona na nawroty w kolejnych miesiącach. Z tego powodu należy podjąć działania ukierunkowane na zmniejszenie ryzyka ponownego zakażenia. Opierają się one na wielu zaleceniach dotyczących zasad codziennego funkcjonowania oraz farmakoterapii. Pacjentki powinny przyjmować odpowiednio dużą ilość płynów, regularnie oddawać mocz, także po współżyciu, oraz unikać noszenia zbyt ciasnej bielizny. Wśród opcji postępowania farmakologicznego należy rozważać:

• D-mannozę, wiążącą w moczu kompetycyjnie białko FimH, które znajduje się na rzęskach bakteryjnych, uniemożliwiając ich połączenie z receptorem uroplakiny na komórkach urotelialnych, w rezultacie blokując proces adhezji ¹⁷⁶
• probiotyki stosowane ogólne lub podawane dopochwowo, mające na celu wzmocnienie bariery śluzówkowej, zapobieganie kolonizacji przez patogeny oraz inaktywację toksyn bakteryjnych i czynników wirulencji ¹⁷⁸
• preparaty żurawiny, zawierającej proantocyjanidyny o działaniu hamującym ekspresję fimbrii P, syntezę ściany bakteryjnej i molekuł adhezyjnych ¹⁷⁹
• immunoprofilaktykę, opierającą się na doustnym podawaniu liofilizowanego ekstraktu wybranych szczepów bakteryjnych, stymulujących fagocytozę i aktywność komórek dendrytycznych ¹⁸⁰
• estrogenoterapię dopochwową w przypadku kobiet po menopauzie, mającą na celu eliminację zjawisk sprzyjających zakażeniom układu moczowego wynikających z zahamowania rozwoju flory bakteryjnej Lactobacillus, atrofii urogenitalnej, nietrzymania moczu i zaburzeń statyki narządu rodnego ¹⁸¹
• wlewki dopęcherzowe odbudowujące defektywną warstwę glikozaminoglikanów, ograniczające możliwość kontaktu bakterii i ich toksyn z nabłonkiem urotelialnym ¹⁸² .

Opisane substancje różnią się mechanizmem działania, co stwarza dogodną okazję do ich łączenia i jednoczasowego stosowania. Różnią się również liczbą i jakością badań naukowych, które potwierdzają ich skuteczność. Z jednej strony zalecenia dotyczące immunoprofilaktyki i estrogenoterapii dopochwowej opierają się na przekonujących wynikach metaanaliz badań. Z drugiej strony oczekiwana jest większa liczba dobrej jakości badań nad skutecznością D-mannozy, wlewek dopęcherzowych i probiotyków. Ponadto dane dotyczące skuteczności żurawiny są niejednoznaczne i niespójne ¹⁷³ .

Przewlekła profilaktyka antybiotykowa jest obecnie stosowana głównie w szczególnych sytuacjach klinicznych i powikłanych zakażeniach układu moczowego, gdy inne opcje profilaktyczne nie przynoszą oczekiwanych rezultatów. Odwrót od profilaktyki antybiotykowej wynika zarówno z dostępności opisanych wyżej alternatywnych metod, nieustępujących skutecznością antybiotykom, jak i z ryzyka działań niepożądanych oraz selekcji szczepów lekoopornych ¹⁸³ .

Alternatywy dla antybiotyków w zakażeniach układu oddechowego

W etiologii ostrych zakażeń górnych dróg oddechowych oraz ostrego zapalenia oskrzeli i oskrzelików dominującą rolę odgrywają wirusy, dlatego w większości przypadków antybiotykoterapia jest niezasadna. Jak wspomniano wcześniej, kluczowe jest przeprowadzenie odpowiedniej i prawidłowej diagnostyki, która pozwoli na zróżnicowanie etiologii bakteryjnej i wirusowej. Umożliwi to ograniczenie niepotrzebnego stosowania antybiotyków, mogących prowadzić do selekcji lekoopornych szczepów bakterii.

W leczeniu objawowym pierwszej fazy ostrego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok przynosowych, tzw. naczyniowej lub obrzękowo-wysiękowej, nacisk kładziony jest głównie na zmniejszenie obrzęku, przekrwienia błon śluzowych, bólu i gorączki. Wykorzystuje się w tym celu leki przeciwgorączkowe, przeciwzapalne, przeciwbólowe, obkurczające naczynia i zmniejszające wydzielanie śluzu. NLPZ podawane doustnie łagodzą gorączkę, ból głowy, ucha, mięśni i stawów oraz zmniejszają uczucie rozbicia. Jednak długotrwała terapia NLPZ nie jest wskazana.

W leczeniu chorych z ostrym zapaleniem błony śluzowej nosa i zatok przynosowych stosuje się donosowe aerozole zawierające substancje obkurczające naczynia błony śluzowej. Na uwagę zasługują aerozole zawierające chlorowodorek ksylometazoliny i deksopantenol. Wykazano synergizm w działaniu obu tych substancji w zmniejszaniu wycieku z nosa, zaczerwienienia śluzówki nosa, niedrożności i przerostu śluzówki nosa. Obserwowane działanie jest silniejsze w porównaniu z preparatami zawierającymi tylko ksylometazolinę. Obecny w leku deksopantenol korzystnie wpływa na procesy regeneracyjne błony śluzowej nosa, nawilża ją oraz zabezpiecza nabłonek przed dalszymi uszkodzeniami wywołanymi przez toczący się proces zapalny. Leki obkurczające naczynia błony śluzowej nosa poprawiają drożność nosa, jednak należy je stosować ostrożnie, nie dłużej niż 3-5 dni (w niektórych przypadkach do 7 dni), z uwagi na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, z których najczęstsze to suchość i wtórny obrzęk błony śluzowej nosa. Leki przeciwhistaminowe mogą być wykorzystane w przypadku alergii, ale należy ograniczyć ich stosowanie do 1-2 dni, jeśli nie ma wiarygodnego narażenia na alergeny sezonowe.

W drugiej fazie zapalenia, w której dominuje produkcja gęstego śluzu, ważne jest nawadnianie organizmu, wspieranie usuwania zalegającej wydzieliny oraz działanie przeciwzapalne. Hamowaniu nadprodukcji i zalegania zmienionej zapalnie wydzieliny sprzyja stosowanie 1,8-cyneolu, substancji, której mechanizm polega m.in. na blokowaniu translokacji czynnika NF-κB z cytoplazmy do jądra komórkowego. Efektem jest działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych (zarówno w dolnych, jak i górnych), sprzyjanie normalizacji powstawania śluzu na bardzo wczesnym etapie jego syntezy, oraz zmniejszenie liczby komórek kubkowych ¹⁸⁴ . Ponadto 1,8-cyneol wspomaga działanie aparatu rzęskowego. Substancja ta w przeciwieństwie do niesteroidowych leków przeciwzapalnych i mukolityków nie uszkadza błony śluzowej przewodu pokarmowego ¹⁸⁵ .

W przypadku przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa można rozważyć zastosowanie omalizumabu we wstrzyknięciach podskórnych.

Według wytycznych dla lekarzy POZ sposób leczenia chorych z kaszlem powinien być uzależniony od jego charakteru (nieproduktywny lub produktywny), chociaż pacjenci mają trudność z definiowaniem rodzaju kaszlu ¹⁸⁶ . W łagodzeniu kaszlu suchego (obecnego w pierwszej fazie zapalenia) można zastosować syropy zawierające glicerynę lub bezpieczne surowce roślinne, które pokrywają błonę śluzową i działają przeciwzapalnie lub ochronnie, np. wyciąg z porostu islandzkiego, dziewanny i liści bluszczu, czy też korzeń prawoślazu albo kwiat malwy (ślazu dzikiego) ¹⁸⁷ . Ze względu na bezpieczeństwo, które jest szczególnie istotne w populacji dziecięcej można stosować leki przeciwkaszlowe o działaniu obwodowym, natomiast unikać należy leków o działaniu ośrodkowym. Lewodropropizyna jest lekiem przeciwkaszlowym o działaniu obwodowym, bezpiecznym i dobrze tolerowanym przez pacjentów.

Kaszel produktywny (charakterystyczny dla drugiej fazy zapalenia) stanowi podstawę do podania leków mukoaktywnych ¹⁸⁶ :

• mukolitycznych, które zmieniają właściwości fizykochemiczne śluzu, powodując zmniejszenie lepkości wydzieliny. W ostrych zakażeniach skuteczne jest podawanie N-acetylocysteiny i erdosteiny
• mukokinetycznych, np. ambroksolu oraz bromoheksyny. Leki z tej grupy działają w obrębie aparatu rzęskowego komórek nabłonka dróg oddechowych, usprawniając transport śluzowo-rzęskowy
• mukoregulujących, np. karbocysteiny, która hamuje proces przewlekłej hipersekrecji śluzu.

Ponadto w przypadku kaszlu w przebiegu ostrego zapalenia oskrzeli 1,8-cyneol wykazał znaczące działanie zmniejszające częstość napadów kaszlu ¹⁸⁸ .

W ostrym zapaleniu gardła, chorobie o przeważnie wirusowej etiologii (nawet do 95% przypadków) i dominującym objawie w postaci bólu przy przełykaniu, korzystnie działają stosowane miejscowo leki przeciwzapalne (benzydamina, diklofenak, flurbiprofen), leki znieczulające miejscowo (lidokaina, benzokaina, mentol) czy antyseptyki (amylometakrezol, alkohol 2,4-dichlorobenzylowy, oktenidyna) ¹⁸⁶ . Oktenidyna działa przeciwwirusowo, przeciwbakteryjnie, przeciwgrzybiczo oraz ma działanie przeciwbólowe ¹⁸⁹ . Dodatkowo, opublikowane w 2023 r. badania in vitro potwierdziły wysoką skuteczność tej substancji w eradykacji biofilmu wytworzonego przez: S. aureus, S. pyogenes, P. aeruginosa, C. albicans, Aggregatibacter actinomycetemcomitans ¹⁹⁰ . Za bezpieczeństwem oktenidyny przemawia fakt, iż na podstawie badań przedklinicznych zakłada się, że substancja czynna nie jest wchłaniana ogólnoustrojowo w przewodzie pokarmowym.

Należy zauważyć, że wszystkie substancje zalecane w zakażeniach dróg oddechowych powinny być stosowane zgodnie ze wskazówkami lekarza, w celu ograniczenia ryzyka rozwoju działań niepożądanych, i zawsze, jeśli jest taka możliwość, powinniśmy wybierać substancje bezpieczne.

Podsumowując, w leczeniu zakażeń dróg oddechowych, szczególnie tych o etiologii wirusowej, należy skupić się na leczeniu objawowym, unikać nieuzasadnionego stosowania antybiotyków i przeprowadzać odpowiednią diagnostykę w celu rozróżnienia etiologii bakteryjnej i wirusowej.

Zdjęcia: archiwum prywatne, Michał Teperek, Bartosz Jankowski, onurdongel/iStock/Getty Images Plus/getty images, Christoph Burgstedt/iStock/Getty Images Plus/getty images