Spis treści
Wprowadzenie
Makrolidy są po β-laktamach najczęściej stosowanymi antybiotykami w lecznictwie otwartym, co wynika z ich szerokiego zakresu aktywności przeciwbakteryjnej i bezpieczeństwa stosowania. Pierwszym antybiotykiem z tej grupy była odkryta w 1952 roku erytromycyna, wytwarzana przez Streptomyces erythreus. Od tego czasu do lecznictwa wprowadzono wiele nowych preparatów o udoskonalonych właściwościach farmakokinetycznych i lepszej tolerancji.
Charakterystyka grupy
Tabela 1. Podział
makrolidów w zależności od budowy pierścienia laktonowego (uwzględniono antybiotyki dostępne w Polsce)
Do grupy antybiotyków makrolidowych należą zarówno antybiotyki naturalne (poza erytromycyną także spiramycyna i josamycyna), jak i półsyntetyczne pochodne erytromycyny, takie jak cykliczny węglan erytromycyny (Davercin), roksytromycyna, klarytromycyna, azytromycyna, oraz pochodne ketolidowe, takie jak telitromycyna.
Tabela 2. Zakres aktywności makrolidów
Zakres działania przeciwbakteryjnego makrolidów jest bardzo szeroki (tab. 2) i obejmuje większość bakterii Gram-dodatnich i niektóre Gram-ujemne, bakterie atypowe, krętki, niektóre prątki oraz pierwotniaki z rodzaju Toxoplasma. Makrolidy nie są aktywne (lub wykazują niewielką aktywność) wobec pałeczek Gram-ujemnych z rodziny Enterobacteriaceaei pałeczek niefermentujących (Pseudomonas, Acinetobacter). 2
Tabela 3. Właściwości farmakokinetyczne makrolidów16-18
Antybiotyki makrolidowe należą do leków bezpiecznych, ale mogą wywoływać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, ze względu na powinowactwo do receptorów motylinowych, wpływających na motorykę. Niektóre makrolidy wchodzą w istotne interakcje z lekami metabolizowanymi w wątrobie przy udziale cytochromu P450, co może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków i działania toksycznego. Poszczególne makrolidy różnią się farmakokinetyką (tab. 3), a zwłaszcza długością okresu półtrwania, co determinuje ich dawkowanie. Makrolidy dobrze przenikają do większości tkanek i narządów, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego. Poza tym charakteryzują się znakomitą penetracją do wnętrza komórek, głównie leukocytów wielojądrowych i makrofagów, dzięki czemu są bardzo aktywne wobec patogenów wewnątrzkomórkowych. 3
Wskazania do stosowania antybiotyków makrolidowych
Główne wskazania do stosowania makrolidów obejmują: 4
1. Zakażenia górnych dróg oddechowych – jako leki alternatywne dla antybiotyków β-laktamowych u chorych z nadwrażliwością typu natychmiastowego w:
a. anginie paciorkowcowej – należy jednak pamiętać, że ok. 12% szczepów Streptococcus pyogenes w Polsce jest opornych na makrolidy 5
b. ostrym zapaleniu ucha środkowego lub ostrym zapaleniu błony śluzowej nosa i zatok przynosowych – należy stosować wyłącznie makrolid aktywny wobec Haemophilus influenzae, tj. klarytromycynę lub azytromycynę. Zgodnie z aktualnymi rekomendacjami europejskimi EUCAST, dotyczącymi oznaczania i interpretacji lekowrażliwości, szczepy H. influenzae uznaje się obecnie za średnio wrażliwe na wyżej wymienione makrolidy. 6 Oporność na makrolidy szczepów Streptococcus pneumoniae, najważniejszego patogenu dróg oddechowych, przekracza w naszym kraju 25%. 5
2. Zapalenie płuc – zwłaszcza przy podejrzeniu udziału bakterii atypowych
3. Krztusiec – makrolidy są antybiotykami z wyboru
4. Zakażenia skóry (liszajec, róża, czyraki)
5. Błonicę
6. Zakażenia przewodu pokarmowego o etiologii Campylobacter jejuni/coli. W większości przypadków nie ma wskazań do leczenia. Leczenie prowadzi się u chorych z niedoborami odporności lub w ciężkich, przewlekłych zakażeniach – w takich sytuacjach makrolidy są lekami z wyboru. Niemal wszystkie szczepy Campylobacter w Polsce są wrażliwe na makrolidy. 7
7. Eradykację Helicobacter pylori – stosuje się wyłącznie klarytromycynę w skojarzeniu z amoksycyliną lub metronidazolem i inhibitorem pompy protonowej. Oporność H. pylori na klarytromycynę w Polsce wynosi obecnie ok. 20% wśród szczepów izolowanych od dorosłych i ok. 40% wśród izolatów pochodzących od dzieci (dane własne).
8. Zakażenia układu moczowo-płciowego o etiologii Chlamydia trachomatis i Ureaplasma sp.
Immunomodulujące działanie makrolidów
W ostatnich latach wiele uwagi poświęca się immunomodulującym właściwościom makrolidów. Zaobserwowano, że antybiotyki z tej grupy hamują reakcje zapalne w układzie oddechowym, wpływając na czynność neutrofilów i innych komórek układu odpornościowego (hamując m.in. ich napływ, aktywację i uwalnianie mediatorów stanu zapalnego) oraz zmniejszając wytwarzanie śluzu i zmieniając jego konsystencję, co ułatwia ewakuację wydzieliny z dróg oddechowych. 8, 9 Powyższe właściwości próbuje się wykorzystywać w leczeniu przewlekłych chorób układu oddechowego, takich jak mukowiscydoza. 10, 11 Przeprowadzona ostatnio metaanaliza 12 badań klinicznych wykazała, że u chorych na mukowiscydozę długotrwałe stosowanie azytromycyny poprawia, w porównaniu z placebo, czynność układu oddechowego (FEV1), zmniejsza częstość zaostrzeń, ogranicza konieczność stosowania innych antybiotyków i korzystnie wpływa na przyrost masy ciała.
Krótka charakterystyka poszczególnych makrolidów 1, 2, 3, 4
Erytromycyna
Erytromycyna jest najstarszym naturalnym antybiotykiem makrolidowym, który wypierany jest z lecznictwa przez nowe leki z tej grupy. Ma zakres przeciwbakteryjny podobny do innych makrolidów (wykazuje niewielką aktywność wobec Haemophilus influenzae), obarczona jest jednak znacznie większą częstością działań niepożądanych oraz interakcji z lekami metabolizowanymi przy udziale cytochromu P450. Ze względu na krótki okres półtrwania wymaga podawania co 6 h (wyjątek stanowią noworodki, u których w zależności od wieku i masy ciała lek podaje się co 8-12 h). Erytromycyna wydalana jest głównie z żółcią, w której jej stężenie może 10-krotnie przekraczać stężenie w surowicy. Dobrze przenika do większości narządów i tkanek z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego. Przenika także przez barierę łożyska i jest wydzielana do mleka kobiecego.
Działania niepożądane.
Do najczęstszych reakcji niepożądanych po stosowaniu erytromycyny należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe, tj. nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka. Nie jest już produkowana zawiesina zawierająca estolan erytromycyny, ponieważ niekiedy działała hepatotoksycznie. Erytromycyna podawana dożylnie w dużych dawkach chorym z zaburzeniami czynności nerek może powodować przemijającą utratę słuchu, wydłużenie odstępu QT oraz tachykardię komorową. U noworodków może prowadzić do hipertroficznej stenozy odźwiernika.
Interakcje.
Erytromycyna może zwiększać stężenie we krwi i nasilać toksyczność wielu leków, m.in. digoksyny, teofiliny, karbamazepiny, klozapiny, cyklosporyny, metyloprednizolonu. Może także zawyżać wyniki oznaczenia stężenia amin katecholowych i steroidów w moczu (wyniki fałszywie dodatnie).
Stosowanie w szczególnych przypadkach.
Erytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami wątroby. W niewydolności nerek konieczna jest modyfikacja dawkowania. Erytromycyna może być stosowana u kobiet w ciąży – kategoria bezpieczeństwa B.
Spiramycyna
Spiramycyna jest naturalnym 16-węglowym makrolidem, który w odróżnieniu od erytromycyny jest dobrze tolerowany przez chorych. Zakres działania przeciwbakteryjnego spiramycyny jest identyczny jak pozostałych naturalnych makrolidów. Charakteryzuje się znakomitym stopniem przenikania do tkanek, w tym do błon śluzowych dróg oddechowych, oraz wydłużonym – w porównaniu z erytromycyną – okresem półtrwania (do 8 h), dlatego podawana jest co 12 h. Doskonale przenika do makrofagów, osiągając wewnątrz komórek stężenie 20 razy większe od zewnątrzkomórkowego. Jest wydalana głównie z żółcią, w której jej stężenie może 40-krotnie przekraczać stężenie w surowicy. Przenika przez barierę łożyska i jest wydzielana do mleka kobiecego.
Działania niepożądane.
Do najczęstszych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka) oraz reakcje alergiczne (wysypka skórna).
Interakcje.
Spiramycyna nie wywołuje interakcji z lekami metabolizowanymi przy udziale cytochromu P450, natomiast zaburza wchłanianie lewodopy z przewodu pokarmowego, co może prowadzić do zmniejszenia jej stężenia we krwi.
Stosowanie w szczególnych przypadkach.
Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami wątroby. W niewydolności nerek nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania. Spiramycyna może być stosowana u kobiet w ciąży w przypadkach koniecznych (np. leczenie toksoplazmozy ciężarnych).
Roksytromycyna
Roksytromycyna jest pierwszym makrolidem nowej generacji o ulepszonych właściwościach farmakokinetycznych, tj. wydłużonym okresie półtrwania (u dzieci wynosi ok. 20 h), co wiąże się z rzadszym podawaniem leku, tj. co 12 h. Rzadziej też wywołuje działania niepożądane i interakcje z innymi lekami. Roksytromycyna osiąga w surowicy stężenie 6-8 mg/l (największe ze wszystkich makrolidów) oraz dobrze przenika do większości narządów i tkanek, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego. Wydalana jest głównie z żółcią. Nie ma dostatecznej aktywności wobec pałeczek Haemophilus influenzae, co ogranicza jej zastosowanie w zakażeniach, w których spodziewany jest udział tego drobnoustroju, takich jak ostre zapalenie ucha środkowego czy ostre zapalenie zatok.
Działania niepożądane.
Do najczęstszych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, bóle brzucha, biegunka) oraz wysypka skórna.
Interakcje.
Nie należy stosować roksytromycyny z pochodnymi alkaloidów sporyszu (ergotaminą), ponieważ nasila skurcz naczyń obwodowych. Może też zwiększać stężenie cyklosporyny, bromokryptyny, dyzopiramidu i midazolamu we krwi.
Stosowanie w szczególnych przypadkach.
Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z niewydolnością wątroby. Brak danych na temat bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Antybiotyk jest wydzielany do mleka kobiecego.
Klarytromycyna
Klarytromycyna jest makrolidem o znacznej oporności na działanie kwaśnego środowiska soku żołądkowego i korzystniejszych parametrach farmakokinetycznych w porównaniu z erytromycyną. Dobrze i niezależnie od posiłku wchłania się z przewodu pokarmowego, a jej dostępność biologiczna wynosi 50%. Jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Głównym metabolitem jest 14-hydroksyklarytromycyna, aktywna biologicznie i działająca synergicznie z antybiotykiem macierzystym w stosunku do Haemophilus influenzae. Klarytromycyna ma większą od erytromycyny aktywność wobec Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniae i Haemophilus influenzae. Dobrze przenika do tkanek i komórek, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego. Okres półtrwania wynosi w zależności od dawki 3-7 h, a więc antybiotyk może być podawany co 12 h, a postać o zmodyfikowanym uwalnianiu (Uno) raz na dobę. Klarytromycyna i jej metabolity są wydalane z żółcią oraz – w znacznie większym stopniu niż inne makrolidy – także z moczem.
Działania niepożądane.
Do najczęstszych należą zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (biegunka nudności, dyspepsja, zaburzenia smaku – metaliczny posmak), ból głowy i wysypka skórna.
Interakcje.
Klarytromycyna wchodzi w interakcje z lekami metabolizowanymi przy udziale cytochromu P450 i może nasilać działanie (toksyczność) karbamazepiny, teofiliny, cyklosporyny, digoksyny, alkaloidów sporyszu, flukonazolu, takrolimusu, triazolamu, warfaryny.
Stosowanie w szczególnych przypadkach.
U pacjentów z niewydolnością nerek konieczna jest modyfikacja dawkowania. W umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności wątroby wskazane jest zmniejszenie dawki lub zaniechanie podawania antybiotyku. Jest wydzielana do mleka kobiecego. Stosowanie w ciąży należy ograniczyć do absolutnie koniecznych przypadków (kategoria bezpieczeństwa C).
Azytromycyna
Obecność grupy aminowej w 15-węglowym pierścieniu laktonowym poszerza zakres działania azytromycyny o niektóre pałeczki Gram-ujemne, w tym Haemophilus influenzae. Lek ma korzystne właściwości farmakokinetyczne, dobrze przenika do tkanek, charakteryzuje się bardzo długim okresem półtrwania (2-4 dni), dlatego jest stosowany raz na dobę przez 3-5 dni (w niepowikłanych zakażeniach układu moczowo-płciowego w dawce jednorazowej). Osiąga niewielkie stężenie w surowicy, natomiast kilkadziesiąt razy większe w komórkach i tkankach (z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego), w których duże stężenia utrzymują się przez kilka dni. Azytromycyna jest wydalana głównie z żółcią.
Działania niepożądane.
Do najczęstszych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe, tj. wymioty, biegunka, nudności. Azytromycyna może także zwiększać aktywność enzymów wątrobowych i wywoływać żółtaczkę zastoinową.
Interakcje.
W porównaniu z pozostałymi makrolidami azytromycyna stosunkowo rzadko wchodzi w interakcje z innymi lekami. Zaleca się ostrożność u chorych stosujących leki wydłużające odstęp QT oraz przeciwzakrzepowe. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z pochodnymi ergotaminy ze względu na ryzyko działania toksycznego.
Stosowanie w szczególnych przypadkach.
Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u pacjentów z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek lub wątroby. Ze względu na metabolizm wątrobowy nie należy stosować azytromycyny u chorych z ciężką niewydolnością wątroby. W uzasadnionych przypadkach może być stosowana u ciężarnych – kategoria bezpieczeństwa B. Antybiotyk jest wydzielany do mleka kobiecego.
Oporność na makrolidy
Należy pamiętać, że makrolidy należą do leków łatwo selekcjonujących bakterie oporne. Oporność ma charakter krzyżowy, co oznacza, że drobnoustrój oporny na jeden antybiotyk makrolidowy jest równocześnie oporny na wszystkie inne makrolidy. 13 Wśród ziarenkowców Gram-dodatnich (m.in. paciorkowce i gronkowce) oporność na makrolidy bardzo często wiąże się z opornością na klindamycynę. 14 Antybiotykiem o największym potencjale selekcji oporności jest azytromycyna, co wynika z jej właściwości farmakokinetycznych. 15 Częste stosowanie makrolidów szybko prowadzi do wzrostu lekooporności (odsetki szczepów opornych wśród najistotniejszych patogenów podano, omawiając wskazania do stosowania makrolidów), z tego względu zastosowanie tych leków należy ograniczyć do przypadków, w których nie można zastosować innych antybiotyków.
Następny artykuł:
Dodaj do ulubionych
