Spis treści

W SKRÓ­CIE

Cy­klo­ok­sy­ge­na­za­-2 mo­że w róż­ny spo­sób, za­leż­nie od ro­dza­ju zwią­za­nej z nią syn­ta­zy pro­sta­glan­dy­no­wej, wpły­wać na sta­bil­ność blasz­ki miaż­dży­co­wej. Zwięk­szo­na eks­pre­sja COX­-2 i syn­ta­zy pro­sta­glan­dy­ny (PG) E zwią­za­na jest z nie­sta­bil­no­ścią blasz­ki miaż­dży­co­wej, na­to­miast na­de­kspre­sja COX­-2 i syn­ta­zy PGD ty­pu li­po­ka­li­no­we­go przy­czy­nia się do jej sta­bil­no­ści. Dla­te­go też ro­la COX­-2 w ate­ro­trom­bo­zie

wy­da­je się być do­syć zło­żo­na. W ar­ty­ku­le do­ko­nu­je­my pod­su­mo­wa­nia ostat­nich da­nych na te­mat me­cha­ni­zmów re­gu­lu­ją­cych eks­pre­sję COX­-2 w blasz­kach miaż­dży­co­wych oraz moż­li­wo­ści jej far­ma­ko­lo­gicz­nej mo­du­la­cji.

Wprowadzenie

Pęk­nię­cie blasz­ki miaż­dży­co­wej jest głów­ną przy­czy­ną ostrych ze­spo­łów nie­do­krwien­nych, dla­te­go tak waż­ne jest zro­zu­mie­nie pa­to­fi­zjo­lo­gicz­nych me­cha­ni­zmów pro­gre­sji pro­ce­su miaż­dży­co­we­go pro­wa­dzą­ce­go do jej pęk­nię­cia. W ar­ty­ku­le do­ko­nu­je­my prze­glą­du ostat­nich da­nych na te­mat ro­li szla­ków prze­mian bio­rą­cych udział w pro­ce­sie pę­ka­nia blasz­ki miaż­dży­co­wej, w któ­rych uczest­ni­czy cy­klo­ok­sy­ge­na­za (COX).

COX­-2: zło­żo­ny en­zym w zło­żo­nym szla­ku

Me­ta­bo­lizm kwa­su ara­chi­do­no­we­go sta­no­wi je­den z fun­da­men­tal­nych ele­men­tów pa­to­fi­zjo­lo­gii ze­spo­łów nie­do­krwien­nych w ob­rę­bie na­czyń wień­co­wych i mó­zgo­wych, na co wska­zu­ją bio­che­micz­ne po­mia­ry bio­syn­te­zy eiko­za­no­idów oraz wy­ni­ki ba­dań nad za­sto­so­wa­niem in­hi­bi­to­rów te­go szla­ku me­ta­bo­licz­ne­go. 1 Szcze­gól­nie du­żo uwa­gi sku­pia się na prze­mia­nach ka­ta­li­zo­wa­nych przez cy­klo­ok­sy­ge­na­zę, w wy­ni­ku któ­rych po­wsta­je wie­le me­dia­to­rów li­pi­do­wych zwa­nych pro­sta­no­ida­mi. 2 W 1971 r. po raz pierw­szy wy­ka­za­no, że prze­ciw­za­pal­ne i prze­ciw­bó­lo­we wła­ści­wo­ści kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go zwią­za­ne są z ha­mo­wa­niem COX­-1, klu­czo­we­go en­zy­mu w syn­te­zie pro­sta­glan­dyn. Od tam­tej po­ry udo­wod­nio­no, że pro­sta­glan­dy­ny za­an­ga­żo­wa­ne są w pa­to­fi­zjo­lo­gię wie­lu cho­rób, co skło­ni­ło na­ukow­ców do ba­dań nad me­ta­bo­li­zmem kwa­su ara­chi­do­no­we­go i two­rze­nia no­wej kla­sy le­ków (nie­ste­ro­ido­wych le­ków prze­ciw­azapl­nych), blo­ku­ją­cych COX.

Z kwa­su ara­chi­do­no­we­go mo­gą po­wsta­wać róż­ne pro­sta­glan­dy­ny (PG), w tym PGD, PGE, PGF i PGI oraz trom­bok­san (TX) A2, okre­śla­ne wspól­nie mia­nem pro­sta­no­idów. Ich bio­syn­te­za prze­bie­ga w trzech na­stę­pu­ją­cych eta­pach en­zy­ma­tycz­nych: 1) ak­ty­wa­cja fos­fo­li­pa­zy przez ago­ni­stę, pro­wa­dzą­ca do uwol­nie­nia kwa­su ara­chi­do­no­we­go z fos­fo­li­pi­dów błon ko­mór­ko­wych; 2) ka­ta­li­zo­wa­ne przez COX utle­nia­nie wol­nych kwa­sów tłusz­czo­wych, pro­wa­dzą­ce do wy­two­rze­nia cy­klicz­ne­go nad­tlen­ku, PGH2; 3) en­zy­ma­tycz­na re­or­ga­ni­za­cja struk­tu­ry PGH2 do róż­nych ak­tyw­nych bio­lo­gicz­nie po­chod­nych. Choć pierw­sze dwa eta­py za­cho­dzą prak­tycz­nie we wszyst­kich ludz­kich ko­mór­kach, to eks­pre­sja syn­taz pro­sta­no­ido­wych na dal­szych eta­pach cha­rak­te­ry­zu­je się znacz­ną swo­isto­ścią ko­mór­ko­wą. Do­dat­ko­wym ele­men­tem zło­żo­no­ści bio­syn­te­zy pro­sta­no­idów jest wy­stę­po­wa­nie róż­nych izo­form fos­fo­li­pa­zy, COX i syn­taz pro­sta­no­ido­wych.

Opi­sa­no dwa izo­en­zy­my COX – COX­-1 i COX­-2 – róż­nią­ce się me­cha­ni­zma­mi re­gu­lu­ją­cy­mi eks­pre­sję, roz­miesz­cze­niem tkan­ko­wym, swo­isto­ścią sub­stra­to­wą, pre­fe­ren­cyj­nym współ­dzia­ła­niem z en­zy­ma­mi dzia­ła­ją­cy­mi na wcze­śniej­szych lub póź­niej­szych eta­pach szla­ku prze­kształ­ceń kwa­su ara­chi­do­no­we­go, a tak­że po­wi­no­wac­twem róż­nych in­hi­bi­to­rów do nich. O ile w świe­tle 20-let­nich ba­dań oce­nia­ją­cych TX oraz ba­dań nad kwa­sem ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wym 1 ro­la płyt­ko­wej COX­-1 w ostrych ze­spo­łach wień­co­wych i uda­rach nie­do­krwien­nych jest do­brze po­zna­na, to ro­la eks­pre­sji i ha­mo­wa­nia COX­-2 w ate­ro­trom­bo­zie jest mniej ja­sna, 3 po­nie­waż en­zym ten opi­sa­ny zo­stał po raz pierw­szy w 1991 r., a se­lek­tyw­ne in­hi­bi­to­ry COX­-2 (kok­sy­by) sta­ły się do­stęp­ne na ryn­ku do­pie­ro w 1998 r. 2, 4

W ostat­nich la­tach wy­ni­ki kil­ku ba­dań kli­nicz­nych 5, 6, 7 wzbu­dzi­ły wąt­pli­wo­ści co do bez­pie­czeń­stwa ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go ha­mo­wa­nia COX­-2 za po­mo­cą kok­sy­bów, co z ko­lei wpły­nę­ło na zmia­nę wi­ze­run­ku te­go izo­en­zy­mu, któ­ry dłu­go był uzna­wa­ny za klu­czo­wy en­zym w re­ak­cji za­pal­nej, tak­że w tęt­ni­cach. Ce­lem te­go ar­ty­ku­łu po­glą­do­we­go jest wy­ja­śnie­nie ro­li COX­-2 w miaż­dży­cy oraz ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go zwią­za­ne­go ze sto­so­wa­niem kok­sy­bów.

Re­gu­la­cja COX­-2

Me­cha­ni­zmy trans­kryp­cyj­ne re­gu­la­cji COX­-2

Do po­wsta­nia i dzia­ła­nia COX­-2 pro­wa­dzi wie­le me­cha­ni­zmów, za­rów­no na eta­pie trans­kryp­cyj­nym, jak i po­tran­skryp­cyj­nym.

W przy­pad­ku me­cha­ni­zmów trans­kryp­cyj­nych, szcze­gól­ne­go zna­cze­nia na­bie­ra po­li­mor­fizm pro­mo­to­ra COX­-2, co sta­ło się przed­mio­tem in­ten­syw­nych ba­dań na­szej gru­py. Wa­rian­ty ge­nu COX­-2 w ko­mór­kach za­pal­nych mo­gą zmie­niać po­ziom eks­pre­sji oraz ak­tyw­no­ści en­zy­mów i w ten spo­sób wpły­wać na bio­syn­te­zę pro­sta­no­idów. W świe­tle te­go na uwa­gę za­słu­gu­je fakt, że po­li­mor­fizm po­je­dyn­cze­go nu­kle­oty­du (–765G>C) w pro­mo­to­rze COX­-2 był zwią­za­ny z mniej­szą ak­tyw­no­ścią pro­mo­to­ra w po­rów­na­niu do al­le­lu –765G. 8 Do­wo­dy wska­zu­ją­ce na to, że wy­twa­rza­nie me­ta­lo­pro­te­inaz ma­cie­rzy (MMP) w blasz­kach miaż­dży­co­wych tęt­nic szyj­nych za­le­ży – przy­naj­mniej w czę­ści – od in­duk­cji COX­-2 świad­czą o tym, że wa­riant –765C ge­nu COX­-2 mo­że być ge­no­ty­pem chro­nią­cym przed ate­ro­trom­bo­zą, przy­pusz­czal­nie po­przez sta­bi­li­za­cję blasz­ki miaż­dży­co­wej wy­wo­ła­ną zmniej­sze­niem pro­duk­cji PGE2. Aby spraw­dzić tę hi­po­te­zę, prze­pro­wa­dzi­li­śmy ba­da­nie kli­nicz­no­-kon­tro­l­ne z udzia­łem 1728 pa­cjen­tów o du­żym ry­zy­ku ser­co­wo­-na­czy­nio­wym, w tym 864 z wcze­śniej prze­by­tym za­wa­łem mię­śnia ser­co­we­go lub uda­rem nie­do­krwien­nym na tle miaż­dży­co­wym oraz 864 pa­cjen­tów w gru­pie kon­tro­l­nej. 9

Od­kry­li­śmy, że po­li­mor­fizm –765G>C ge­nu COX­-2 zwią­za­ny jest ze znacz­nym zmniej­sze­niem ry­zy­ka za­wa­łu mię­śnia ser­co­we­go i uda­ru mó­zgu, o 52% u he­te­ro­zy­got i 67% u ho­mo­zy­got. Al­lel –765C rza­dziej wy­stę­po­wał u pa­cjen­tów z za­wa­łem ser­ca i uda­rem mó­zgu niż w gru­pie kon­tro­l­nej, co wska­zu­je, że chro­ni on przed po­wi­kła­nia­mi zwią­za­ny­mi z pęk­nię­ciem blasz­ki miaż­dży­co­wej.

Po­li­mor­fizm ten w gru­pie kon­tro­l­nej w na­szych ba­da­niach wy­stę­po­wał istot­nie czę­ściej niż w pra­cy Pa­pa­fi­li i wsp. z Wiel­kiej Bry­ta­nii. 10 Po­nie­waż po­li­mor­fizm –765>C zwią­za­ny jest z mniej­szą eks­pre­sją i ak­tyw­no­ścią ge­nu COX­-2 w ma­kro­fa­gach, po­zo­sta­je to w zgo­dzie z da­ny­mi o częst­szym wy­stę­po­wa­niu za­wa­łu ser­ca oraz uda­ru mó­zgu w Wiel­kiej Bry­ta­nii niż we Wło­szech, a co za tym idzie, pod­kre­śla ro­lę te­go po­li­mor­fi­zmu w ochro­nie przed po­wi­kła­nia­mi ser­co­wo­-na­czy­nio­wy­mi. Mo­że to rów­nież wy­ja­śniać więk­sze ry­zy­ko za­wa­łu ser­ca ob­ser­wo­wa­ne w Eu­ro­pie Pół­noc­nej w po­rów­na­niu do po­pu­la­cji kra­jów śród­ziem­no­mor­skich o ta­kim sa­mym stę­że­niu cho­le­ste­ro­lu i war­to­ściach ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go. 11

Za­rów­no ge­no­typ –765GC, jak i –765CC są ści­śle zwią­za­ne z eks­pre­sją i ak­tyw­no­ścią COX­-2 w mo­no­cy­tach krą­żą­cych we krwi oraz ma­kro­fa­gach w blasz­kach miaż­dży­co­wych, co wska­zu­je, że zwią­zek mię­dzy ge­no­ty­pem COX­-2 a za­wa­łem ser­ca oraz uda­rem mó­zgu mo­że być wy­ni­kiem zmian ak­tyw­no­ści COX­-2 w ko­mór­kach za­pal­nych. Rze­czy­wi­ście pa­cjen­ci z ge­no­ty­pem –765CC, ob­cią­że­ni naj­mniej­szym ry­zy­kiem za­wa­łu ser­ca i uda­ru mó­zgu, mie­li naj­mniej­sze po­zio­my eks­pre­sji i ak­tyw­no­ści COX­-2 w utka­niu blasz­ki miaż­dży­co­wej, jej ma­kro­fa­gach oraz krą­żą­cych we krwi mo­no­cy­tach. Co wię­cej, obec­ność zmu­to­wa­ne­go al­le­lu wią­za­ła się z istot­nym zmniej­sze­niem stę­że­nia biał­ka C­-re­ak­tyw­ne­go, co wska­zu­je na wpływ te­go po­li­mor­fi­zmu na prze­bieg pro­ce­su za­pal­ne­go w or­ga­ni­zmie.

Klu­czo­we jest py­ta­nie, w ja­kim me­cha­ni­zmie po­li­mor­fizm COX­-2 wpły­wa na ry­zy­ko wy­stą­pie­nia za­wa­łu ser­ca i uda­ru mó­zgu. Znacz­ne zmniej­sze­nie me­ta­lo­pro­te­inaz ma­cie­rzy w blasz­ce miaż­dży­co­wej pa­cjen­tów z al­le­lem –765 wy­raź­nie po­twier­dza słusz­ność hi­po­te­zy, że ob­ni­żo­na bio­syn­te­za MMP, spo­wo­do­wa­na zmniej­szo­nym wy­twa­rza­niem PGE2, mo­że wy­ja­śniać re­duk­cję ry­zy­ka u pa­cjen­tów z tym al­le­lem. W świe­tle te­go mniej­sza in­duk­cja COX­-2 ob­ser­wo­wa­na in vi­tro w mo­no­cy­tach/ma­kro­fa­gach pa­cjen­tów z al­le­lem –765C pod­da­nych dzia­ła­niu utle­no­wa­nych li­po­pro­te­in o ma­łej gę­sto­ści (oxLDL), an­gio­ten­sy­ny II i za­awan­so­wa­nych pro­duk­tów gli­ka­cji (AGE – ad­van­ced gly­ca­tion end pro­ducts) – a więc ak­ty­wa­to­rów wy­stę­pu­ją­cych od­po­wied­nio w hi­per­cho­le­ste­ro­le­mii, nad­ci­śnie­niu tęt­ni­czym i cu­krzy­cy – wska­zu­je, że po­li­mor­fizm –765G>C mo­że chro­nić pa­cjen­tów z kla­sycz­ny­mi czyn­ni­ka­mi ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go przed wy­stą­pie­niem za­wa­łu ser­ca czy uda­ru mó­zgu.

W na­szym ba­da­niu nie wy­ka­za­li­śmy istot­nych róż­nic w na­si­le­niu zmian miaż­dży­co­wych po­mię­dzy pa­cjen­ta­mi o róż­nych ge­no­ty­pach. Dla­te­go też ba­da­nie to po­twier­dza wcze­śniej­sze wy­ni­ki ba­dań na zwie­rzę­tach, któ­re wska­zy­wa­ły, że COX­-2 przy­czy­nia się do nie­sta­bil­no­ści blasz­ki miaż­dży­co­wej a nie do jej wzro­stu. 12

Jed­nym z naj­waż­niej­szych wnio­sków z te­go ba­da­nia by­ło to, że po­li­mor­fizm –765G>C nie wpły­wał na two­rze­nie PGI2 w ko­mór­kach śród­błon­ka, co wska­zu­je, że po­li­mor­fizm ten ma in­ne zna­cze­nie w in­duk­cji COX­-2 w ma­kro­fa­gach niż w ko­mór­kach śród­błon­ka. Po­nie­waż PGI2 uzna­wa­na jest za je­den z naj­waż­niej­szych związ­ków prze­ciw­miaż­dży­co­wych, 13 da­ne te wzmac­nia­ją prze­ko­na­nie o pro­tek­cyj­nej ro­li po­li­mor­fi­zmu –765G>C i zwra­ca­ją uwa­gę na za­sad­ni­czą róż­ni­cę w od­nie­sie­niu do ha­mo­wa­nia COX­-2 przez se­lek­tyw­ne kok­sy­by.

Po­tran­skryp­cyj­ne me­cha­ni­zmy re­gu­la­cji COX­-2

Ostat­nio prze­pro­wa­dzo­ne ba­da­nia wy­ka­za­ły, że re­gu­la­cja ge­nu COX­-2 od­by­wa się głów­nie na po­zio­mie po­tran­skryp­cyj­nym. 14 Szcze­gól­nie waż­ny me­cha­nizm re­gu­la­cji COX­-2 re­pre­zen­to­wa­ny jest przez nie­pod­le­ga­ją­cy trans­la­cji re­gion 3’ (3’-UTR) COX­-2, któ­ry mo­że wpły­wać na sta­bil­ność mRNA i wy­daj­ność pro­ce­su trans­la­cji. 15 Re­gion ten za­wie­ra wie­le ko­pii ele­men­tów bo­ga­tych w ade­ni­nę i ura­cyl (AU­-rich) (ARE) zbu­do­wa­nych z se­kwen­cji 5’-AU­UUA­-3’. Ele­men­ty te, wy­stę­pu­ją­ce tak­że w ob­rę­bie 3’-UTR mRNA wie­lu pro­to­on­ko­ge­nów i cy­to­kin, za­pew­nia­ją po­tran­skryp­cyj­ną kon­tro­lę eks­pre­sji, dzia­ła­jąc ja­ko de­ter­mi­nan­ty nie­sta­bil­no­ści mRNA lub ja­ko skła­do­wa ha­mu­ją­ca trans­la­cję. 16

Wie­le grup ba­daw­czych wy­kry­ło po­li­pep­ty­dy swo­iście od­dzia­łu­ją­ce z ARE. 17 Do tych re­gu­lu­ją­cych czyn­ni­ków na­le­ży wie­le bia­łek wią­żą­cych cy­to­pla­zma­tycz­ny mRNA, za­an­ga­żo­wa­nych w de­sta­bi­li­za­cję, sta­bi­li­za­cję i prze­twa­rza­nie mRNA oraz trans­port ją­dro­wo­-cy­to­pla­zma­tycz­ny. Opi­sa­no wie­le bia­łek wią­żą­cych mRNA i roz­po­zna­ją­cych ARE, acz­kol­wiek ma­ło po­zna­ne są me­cha­ni­zmy, za po­śred­nic­twem któ­rych czyn­ni­ki te wpły­wa­ją na de­gra­da­cję mRNA oraz ha­mo­wa­nie trans­la­cyj­ne.

Obec­nie pro­wa­dzo­ne są ba­da­nia nad ro­lą tych bia­łek w po­tran­skryp­cyj­nej kon­tro­li COX­-2. Su­ge­ru­je się w szcze­gól­no­ści, że HuR – biał­ko wią­żą­ce się z mRNA na­le­żą­ce do ro­dzi­ny ELAV (em­bry­onic le­thal ab­nor­mal vi­sion) – mo­że pro­wa­dzić do zwięk­sze­nia eks­pre­sji COX­-2. Wią­za­nie in­nych bia­łek, ta­kich jak TIA­-1, 18 TIAR, oraz tri­ste­tra­pro­li­ny 19 zmniej­sza eks­pre­sję COX­-2. In­ne biał­ka, jak AUF­-1, tak­że mo­gą od­gry­wać ro­lę za­rów­no w de­gra­da­cji, jak i sta­bi­li­za­cji mRNA ko­du­ją­ce­go COX­-2. W koń­cu wy­ka­za­no, 20 że CUGB­P2 ha­mu­je trans­la­cję mRNA dla COX­-2 mi­mo spo­wol­nie­nia je­go de­gra­da­cji.

Po­cząw­szy od po­ja­wie­nia się da­nych z ba­dań in vi­tro, któ­re do­wo­dzą, że HuR zmniej­sza nad­mier­ną eks­pre­sję biał­ka COX­-2, przez przy­łą­cza­nie do ARE mRNA dla COX­-2 za­pro­jek­to­wa­li­śmy ba­da­nie 21 ma­ją­ce na ce­lu spraw­dze­nie hi­po­te­zy o mo­du­lu­ją­cym wpły­wie HuR na eks­pre­sję mRNA dla COX­-2 w przy­pad­ku nie­sta­bil­no­ści blasz­ki miaż­dży­co­wej. Ana­li­zo­wa­li­śmy eks­pre­sję HuR w blasz­kach miaż­dży­co­wych tęt­nic szyj­nych u bez­ob­ja­wo­wych i ob­ja­wo­wych pa­cjen­tów, od­no­sząc to do eks­pre­sji COX­-2 i kli­nicz­nych wy­kład­ni­ków de­sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej. HuR i COX­-2 cha­rak­te­ry­zo­wa­ły się więk­szą eks­pre­sją w blasz­kach miaż­dży­co­wych tęt­nic szyj­nych pa­cjen­tów ob­ja­wo­wych. Co cie­ka­we, za­rów­no ba­da­nia im­mu­no­hi­sto­che­micz­ne w skraw­kach bla­szek miaż­dży­co­wych, jak i im­mu­no­flu­ore­scen­cyj­ne z po­dwój­nym zna­ko­wa­niem wy­ka­za­ły sil­ny zwią­zek mię­dzy eks­pre­sją Hur i COX­-2. Dla­te­go ba­da­nie to wy­da­je się po­twier­dzać, że HuR mo­że przy­czy­niać się do nie­sta­bil­no­ści blasz­ki miaż­dży­co­wej w tęt­ni­cach szyj­nych w wy­ni­ku opóź­nie­nia de­gra­da­cji mRNA dla COX­-2.

Zło wcie­lo­ne: COX­-2 czyn­no­ścio­wo zwią­za­ne z syn­ta­zą mPGE

Obec­nie uwa­ża się, że w pa­to­ge­ne­zie ate­ro­trom­bo­zy zmniej­sze­nie za­war­to­ści ele­men­tów ma­cie­rzy cza­pecz­ki włók­ni­stej – szcze­gól­nie ko­la­ge­nu fi­bry­lar­ne­go – spo­wo­do­wa­ne nie­rów­no­wa­gą mię­dzy pro­ce­sa­mi syn­te­zy i roz­pa­du, pro­wa­dzi do jej scień­cze­nia. To z ko­lei na­ra­ża cza­pecz­kę włók­ni­stą na sa­mo­ist­ne pęk­nię­cie pod wpły­wem czyn­ni­ków he­mo­dy­na­micz­nych lub in­nych bodź­ców. 22 Od­po­wie­dzial­ność za na­si­lo­ne pro­ce­sy roz­pa­du przy­pi­su­je się ro­dzi­nie me­ta­lo­pro­te­inaz de­gra­du­ją­cych ma­cierz, w szcze­gól­no­ści MMP­-1, MMP­-2, MMP­-3 i MMP­-9, któ­re wy­stę­pu­ją w ko­mór­kach za­pal­nych bla­szek miaż­dży­co­wych (ma­kro­fa­gi, ko­mór­ki pian­ko­wa­te) oraz w mniej­szym stop­niu w ko­mór­kach mię­śni gład­kich i ko­mór­kach śród­błon­ka. 23

War­to nad­mie­nić, że syn­te­za MMP­-2 i MMP­-9 przez ma­kro­fa­gi od­by­wa się szla­kiem za­leż­nym od PGE2/cy­klicz­ne­go ade­no­zy­no­mo­no­fos­fo­ra­nu (cAMP). 24 Prze­ka­zy­wa­nie sy­gna­łu w tym szla­ku mo­du­lo­wa­ne jest przez COX­-2 i syn­ta­zę PGE (PGES). Opi­sa­no trzy izo­for­my PGES: cy­to­zo­lo­wą PGES (cPGES), oraz typ 1 i typ 2 mi­kro­so­mal­nej PGES (mPGES). O ile cPGES i w du­żym stop­niu mPGES­-2 wy­stę­pu­ją kon­sty­tu­tyw­nie, o ty­le mPGES­-1 po­ja­wia się w od­po­wie­dzi na bodź­ce za­pal­ne, co wska­zu­je, że en­zym ten za­an­ga­żo­wa­ny jest w two­rze­nie pro­sta­glan­dyn w prze­bie­gu cho­rób za­pal­nych. 25

Praw­do­po­do­bień­stwo, że wy­wo­ła­na za­pa­le­niem jed­no­cze­sna in­duk­cja COX­-2 oraz mPGES­-1 mo­że być me­cha­ni­zmem uszka­dza­ją­cym płyt­kę miaż­dży­co­wą, skło­ni­ło nas do zba­da­nia, 26 czy wpły­wa to na pro­duk­cję me­ta­lo­pro­te­inaz ma­cie­rzy przez ma­kro­fa­gi w ludz­kich płyt­kach miaż­dży­co­wych. Da­ne wska­zu­ją na zwięk­szo­ną eks­pre­sję ak­tyw­nej en­zy­ma­tycz­nie MMP­-2 i MMP­-9 przez ma­kro­fa­gi w po­dat­nych na uszko­dze­nie re­gio­nach nie­sta­bil­nych bla­szek miaż­dży­co­wych, naj­praw­do­po­dob­niej z powodu nasilenia syntezy PGE2 wy­wo­ła­nej in­duk­cją czyn­no­ścio­wo po­łą­czo­nych COX­-2/mPGES­-1. Dla­te­go też miej­sco­wy wzrost ak­tyw­no­ści me­ta­lo­pro­te­inaz ma­cie­rzy za­leż­nych od PGE2 po­ten­cjal­nie przy­czy­nia się do pęk­nię­cia blasz­ki miaż­dży­co­wej.

Pa­to­fi­zjo­lo­gicz­ną ro­lę czyn­no­ścio­wo po­łą­czo­nych COX­-2/ /mPGES­-1 po­twier­dza­ją tak­że ba­da­nia wska­zu­ją­ce, że eks­pre­sja mPGES­-1 jest istot­nie zwięk­szo­na przez czyn­ni­ki pro­za­pal­ne w ko­mór­kach ścia­ny na­czy­nio­wej, a ule­ga zmniej­sze­niu pod wpły­wem dek­sa­me­ta­zo­nu 27 przy od­po­wied­nich zmia­nach eks­pre­sji COX­-2 i opóź­nio­nej ge­ne­ra­cji PGE2. Dla­te­go w pro­ce­sie miaż­dży­co­wym u lu­dzi nad­mier­na eks­pre­sja funk­cjo­nal­nie po­łą­czo­nych COX­-2/mPGES­-1 w ma­kro­fa­gach mo­że sta­no­wić do­mi­nu­ją­cy szlak prze­mian kwa­su ara­chi­do­no­we­go, pro­wa­dzą­cy do zwięk­szo­nej bio­syn­te­zy PGE2 i MMP za­leż­nych od PGE2.

Z te­go wzglę­du zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści COX­-2, czyn­no­ścio­wo po­łą­czo­nej z pro­za­pal­ną mPGES­-1, jest klu­czo­wym en­zy­mem w pro­ce­sie roz­wo­ju nie­sta­bil­nej blasz­ki miaż­dży­co­wej.

Do­dat­ko­wym aspek­tem zło­żo­no­ści te­go za­gad­nie­nia jest fakt, że ist­nie­je wię­cej niż je­den re­cep­tor, któ­ry po­śred­ni­czy w dzia­ła­niu PGE2. PGE2 mo­że dzia­łać za po­śred­nic­twem co naj­mniej czte­rech róż­nych re­cep­to­rów hep­ta­he­li­kal­nych (EP1­-4) zwią­za­nych z biał­ka­mi G. Ostat­nio za­su­ge­ro­wa­no, że EP4 mo­że być głów­nym re­cep­to­rem za­an­ga­żo­wa­nym w pa­to­fi­zjo­lo­gię uwal­nia­nia MMP (ryc. 1). 28 McCoy i wsp. 28 w ba­da­niach na my­szach po­zba­wio­nych każ­de­go spo­śród czte­rech zna­nych re­cep­to­rów EP wy­ka­za­li, że tyl­ko my­szy EP4­–/– cha­rak­te­ry­zu­ją się znacz­ną opor­no­ścią na roz­wój eks­pe­ry­men­tal­ne­go reu­ma­to­idal­ne­go za­pa­le­nia sta­wów, a w prób­kach z ich ko­ści stwier­dzo­no istot­nie mniej­szą eks­pre­sję MMP­-2 niż u my­szy EP4+/+ le­czo­nych za po­mo­cą PGE2. 29

Ry­ci­na 1. Szlak prze­mian kwa­su ara­chi­do­no­we­go (AA) – re­ak­cje ka­ta­li­zo­wa­ne przez syn­ta­zę pro­sta­glan­dy­ny D ty­pu li­po­ka­li­ny (L­-PGDS) i typ 1 mi­kro­so­mal­nej syn­ta­zy pro­sta­glan­dy­ny E (mPGES­-1) oraz wpływ me­ta­bo­li­tów wy­żej wy­mie­nio­nych szla­ków na eks­pre­sję me­ta­lo­pro­te­inaz ma­cie­rzy (MMP). Pod wpły­wem L­-PGDS i mPGES­-1 pro­sta­glan­dy­na (PG) H2 mo­że zo­stać prze­kształ­co­na od­po­wied­nio w PGD2 i PGE2. PGD2 prze­kształ­ca się do 15-de­oxy, δ12-14 (15d)-PGJ2, któ­ra z ko­lei ha­mu­je eks­pre­sję MMP po­przez blo­ko­wa­nie re­cep­to­ra ak­ty­wo­wa­ne­go pro­li­fe­ra­to­ra­mi pe­rok­sy­so­mów γ (PPARγ), czyn­ni­ka ją­dro­we­go (NF) κB oraz mPGES­-1. Cią­gle nie­ja­sne jest, czy 15d­-PGJ2, po­przez re­cep­tor DP2 dla PGD2, mo­że wpły­wać na two­rze­nie MMP. Nie wia­do­mo tak­że, czy PGD2 mo­że wpły­wać na bio­syn­te­zę MMP za po­śred­nic­twem swo­ich re­cep­to­rów DP1 i DP2. PGE2 wy­two­rzo­na przez mPGES­-1 pro­mu­je two­rze­nie MMP po­przez zwią­za­ny z biał­kiem G hep­ta­he­li­kal­ny re­cep­tor EP4. COX­-2 – cy­klo­ok­sy­ge­na­za 2; cPLA2 – cy­to­zo­lo­wa fos­fo­li­pa­za A2; sPLA2 – wy­dziel­ni­cza fos­fo­li­pa­za A2

Ry­ci­na 1. Szlak prze­mian kwa­su ara­chi­do­no­we­go (AA) – re­ak­cje ka­ta­li­zo­wa­ne przez syn­ta­zę pro­sta­glan­dy­ny D ty­pu li­po­ka­li­ny (L­-PGDS) i typ 1 mi­kro­so­mal­nej syn­ta­zy pro­sta­glan­dy­ny E (mPGES­-1) oraz wpływ me­ta­bo­li­tów wy­żej wy­mie­nio­nych szla­ków na eks­pre­sję me­ta­lo­pro­te­inaz ma­cie­rzy (MMP). Pod wpły­wem L­-PGDS i mPGES­-1 pro­sta­glan­dy­na (PG) H2 mo­że zo­stać prze­kształ­co­na od­po­wied­nio w PGD2 i PGE2. PGD2 prze­kształ­ca się do 15-de­oxy, δ12-14 (15d)-PGJ2, któ­ra z ko­lei ha­mu­je eks­pre­sję MMP po­przez blo­ko­wa­nie re­cep­to­ra ak­ty­wo­wa­ne­go pro­li­fe­ra­to­ra­mi pe­rok­sy­so­mów γ (PPARγ), czyn­ni­ka ją­dro­we­go (NF) κB oraz mPGES­-1. Cią­gle nie­ja­sne jest, czy 15d­-PGJ2, po­przez re­cep­tor DP2 dla PGD2, mo­że wpły­wać na two­rze­nie MMP. Nie wia­do­mo tak­że, czy PGD2 mo­że wpły­wać na bio­syn­te­zę MMP za po­śred­nic­twem swo­ich re­cep­to­rów DP1 i DP2. PGE2 wy­two­rzo­na przez mPGES­-1 pro­mu­je two­rze­nie MMP po­przez zwią­za­ny z biał­kiem G hep­ta­he­li­kal­ny re­cep­tor EP4. COX­-2 – cy­klo­ok­sy­ge­na­za 2; cPLA2 – cy­to­zo­lo­wa fos­fo­li­pa­za A2; sPLA2 – wy­dziel­ni­cza fos­fo­li­pa­za A2

Stąd praw­do­po­do­bień­stwo, że nad­mier­na eks­pre­sja jed­ne­go swo­iste­go re­cep­to­ra dla PGE2 mo­że wpły­wać na me­cha­nizm za­leż­nej od PGE2 de­sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej, co z ko­lei skło­ni­ło nas do zba­da­nia, 30 czy je­den z czte­rech re­cep­to­rów EP mo­że swo­iście mo­du­lo­wać pro­duk­cję MMP przez ma­kro­fa­gi bla­szek miaż­dży­co­wych. Do­wie­dli­śmy, 30 że re­cep­tor EP­-4 za­an­ga­żo­wa­ny jest w za­leż­ną od PGE2 nad­mier­ną eks­pre­sję MMP w blasz­kach miaż­dży­co­wych wy­wo­łu­ją­cych ob­ja­wy kli­nicz­ne. Za­no­to­wa­li­śmy więk­szą eks­pre­sję EP4 w prób­kach z tęt­nic szyj­nych pa­cjen­tów z nie­daw­no prze­by­tym uda­rem mó­zgu niż w prób­kach po­cho­dzą­cych od pa­cjen­tów bez­ob­ja­wo­wych.

Co wię­cej, po­nie­waż wy­ka­za­no, 31 że PGE2 mo­że wzmac­niać eks­pre­sję COX­-2 w ko­mór­kach za­pal­nych w me­cha­ni­zmie za­leż­nym od EP­-4, nad­mier­na eks­pre­sja EP­-4 w ma­kro­fa­gach bla­szek miaż­dży­co­wych tęt­nic szyj­nych mo­że wy­wo­łać sa­mo­na­pę­dza­ją­cy się au­to­kryn­ny i pa­ra­kryn­ny me­cha­nizm sprzę­że­nia zwrot­ne­go, wzmac­nia­ją­cy i prze­dłu­ża­ją­cy re­ak­cję za­pal­ną za­leż­ną od COX­-2, pro­wa­dząc do po­stę­pu­ją­cej de­sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej (ryc. 1). Obec­nie, kie­dy EP4 wy­da­je się być uni­kal­nym re­cep­to­rem za­an­ga­żo­wa­nym w de­sta­bi­li­zu­ją­ce dzia­ła­nie PGE­-2, je­go blo­ka­da mo­że być ide­al­nym ce­lem dzia­łań za­pew­nia­ją­cych sta­bi­li­za­cję blasz­ki miaż­dży­co­wej.

Anioł: COX­-2 czyn­no­ścio­wo po­łą­czo­na z PGI2 oraz syn­ta­zą PGD2

Za­nie­po­ko­je­nie nie­ko­rzyst­nym wpły­wem kok­sy­bów na układ krą­że­nia zo­gni­sko­wa­ło uwa­gę śro­do­wi­ska na­uko­we­go na pro­tek­cyj­nej ro­li COX­-2 wy­stę­pu­ją­cej w ko­mór­kach śród­błon­ka i czyn­no­ścio­wo po­łą­czo­nej z syn­ta­zą PGI2. Jed­no­znacz­nie wy­ka­za­no, że PGI2 nie jest wy­łącz­nie sil­nym związ­kiem ro­zur­cza­ją­cym na­czy­nia i an­ty­agre­ga­cyj­nym, ale tak­że ma dzia­ła­nie prze­ciw­za­pal­ne i prze­ciw­miaż­dży­co­we. 32 W od­róż­nie­niu od PGI2, w pro­ce­sie ate­ro­trom­bo­zy mniej ja­sna (lub bar­dziej zło­żo­na) jest ro­la PGD2.

COX­-2 jest tyl­ko po­śred­nim en­zy­mem w szla­ku me­ta­bo­licz­nym kwa­su ara­chi­do­no­we­go, a pro­dukt COX­-2, ja­kim jest PGH2, jest da­lej me­ta­bo­li­zo­wa­ny przez in­ne izo­me­ra­zy do róż­nych pro­sta­no­idów (PGE2, PGD2, PGF2α, PGI­2, trom­bok­san A2). Dla­te­go też sto­sun­ko­wo du­ża ilość jed­ne­go swo­iste­go pro­sta­no­idu w po­rów­na­niu z in­ny­mi jest skut­kiem eks­pre­sji i ak­tyw­no­ści swo­istej izo­me­ra­zy, i je­dy­nie współ­ist­nie­ją­ca eks­pre­sja czyn­no­ścio­wo po­łą­czo­nych COX­-2 i PGES mo­że pro­wa­dzić do bio­syn­te­zy me­ta­lo­pro­te­inaz ma­cie­rzy za­leż­nych od PGE2 w ob­rę­bie blasz­ki miaż­dży­co­wej (ryc. 1). Jest to szcze­gól­nie waż­ne, bio­rąc pod uwa­gę, że pro­sta­glan­dy­ny, po­dob­nie jak krą­żą­ca syn­ta­za PGD (PGDS), ma­ją wła­ści­wo­ści prze­ciw­za­pal­ne (ryc. 1).

Krą­żą­ca PGDS oka­za­ła się być czyn­ni­kiem chro­nią­cym przed re­ste­no­zą u pa­cjen­tów pod­da­wa­nych prze­zskór­nej an­gio­pla­sty­ce na­czyń wień­co­wych. Co wię­cej, wy­ka­za­no, że po­chod­na PGDS – 15-de­oxy, δ12-14-PGJ2 (15d­-PGJ2) – jest sil­nym in­hi­bi­to­rem czyn­ni­ka ją­dro­we­go κB (NF­-κB) 33 oraz IκK, 34 i że po­przez me­cha­nizm obej­mu­ją­cy po­bu­dze­nie re­cep­to­rów ak­ty­wo­wa­nych pro­li­fe­ra­to­ra­mi pe­rok­sy­so­mów γ (PPARγ) mo­że już w ilo­ściach pi­ko­gra­mo­wych dzia­łać prze­ciw­za­pal­nie (ryc. 1). 35 W świe­tle te­go na­le­ży pa­mię­tać, że przy wy­ko­rzy­sta­niu me­tod bar­wie­nia wy­kry­to 15d­-PGJ2 w ma­kro­fa­gach ludz­kich tęt­nic szyj­nych wraz z eks­pre­sją COX­-2. 36

Ist­nie­ją dwie róż­ne izo­for­my PGDS. Pierw­szą jest krwio­po­chod­na PGDS (H­-PGDS), dru­gą zaś PGDS ty­pu li­po­ka­li­ny (L­-PGDS), któ­ra wy­stę­pu­je w blasz­kach miaż­dży­co­wych u lu­dzi. 37 War­to wspo­mnieć, że czyn­ni­ki pro­za­pal­ne, ta­kie jak TNFα wy­kry­ty w zmia­nach miaż­dży­co­wych, zmniej­sza­ją syn­te­zę PGD2 oraz zwięk­sza­ją uwal­nia­nie PGE2, 38 pod­czas gdy glu­ko­kor­ty­ko­idy ma­ją dzia­ła­nie prze­ciw­ne. 39 Dla­te­go też sto­sun­ko­wo du­ża ilość swo­istych pro­sta­no­idów jest skut­kiem eks­pre­sji i ak­tyw­no­ści swo­istych izo­me­raz, zaś do­mi­nu­ją­ca eks­pre­sja mPGES­-1 w po­rów­na­niu z L­-PGDS mo­że pro­wa­dzić do na­si­le­nia pro­ce­su za­pal­ne­go oraz uszko­dze­nia blasz­ki miaż­dży­co­wej w ob­rę­bie tęt­nic szyj­nych.

Da­ne te skło­ni­ły nas do zba­da­nia, czy prze­su­nię­cie ak­tyw­no­ści izo­me­ra­zy w kie­run­ku do­mi­nu­ją­cej bio­syn­te­zy PGE2 za­miast PGD2 mo­że pro­wa­dzić do na­si­lo­nej ak­ty­wa­cji za­pa­le­nia oraz pro­duk­cji MMP­-9 w ma­kro­fa­gach bla­szek miaż­dży­co­wych (ryc. 1). 40 Co cie­ka­we, wy­ka­za­no mniej­szą eks­pre­sję L­-PGDS przy jed­no­cze­śnie więk­szej eks­pre­sji mPGES­-1 w prób­kach po­bra­nych ze zmian w tęt­ni­cach szyj­nych pa­cjen­tów z nie­daw­no prze­by­tym uda­rem mó­zgu niż u pa­cjen­tów bez­ob­ja­wo­wych. Choć PGDS wy­stę­pu­je głów­nie w ma­kro­fa­gach, miej­sca na­cie­ku za­pal­ne­go w ob­rę­bie wy­wo­łu­ją­cych ob­ja­wy zmian w tęt­ni­cach szyj­nych cha­rak­te­ry­zu­ją się ma­łą eks­pre­sją L­-PGDS, co wy­raź­nie róż­ni się od du­żej eks­pre­sji L­-PGDS w bez­ob­ja­wo­wych zmia­nach w ob­rę­bie tęt­nic szyj­nych. Dla­te­go też po­wyż­sze da­ne wska­zu­ją, że w gru­pie ob­ja­wo­wych cho­rych z blasz­ka­mi miaż­dży­co­wy­mi w tęt­ni­cach szyj­nych do­mi­nu­je syn­te­za PGE2.

Wy­ni­ki te są waż­ne, gdyż po­twier­dza­ją hi­po­te­zę, że COX­-2 jest je­dy­nie po­śred­nim en­zy­mem w ka­ska­dzie kwa­su ara­chi­do­no­we­go i że tyl­ko jed­no­cze­sna nad­mier­na eks­pre­sja COX­-2 oraz mPGES­-1 przy ma­łej ak­tyw­no­ści L­-PGDS mo­że pro­wa­dzić do zmian me­ta­bo­li­zmu kwa­su ara­chi­do­no­we­go, skut­ku­ją­cych zwięk­szo­ną bio­syn­te­zą MMP­-9 za­leż­nej od PGE2 w blasz­kach miaż­dży­co­wych tęt­nic szyj­nych (ryc. 1). Z dru­giej stro­ny, nad­mier­na eks­pre­sja COX­-2 przy prze­wa­dze PGD2 zwią­za­na jest z na­si­lo­ną ak­tyw­no­ścią prze­ciw­za­pal­ną i zmniej­szo­ną pro­duk­cją MMP (ryc. 1). Waż­ne jest, że 15d­-PGJ2 – bio­pro­dukt L­-PGDS – wią­że i ak­ty­wu­je ją­dro­wy re­cep­tor PPARγ oraz ha­mu­je ak­ty­wa­cję NF­-κB (ryc. 1). Mo­że to być istot­ne, gdyż do­ce­lo­wy­mi ge­na­mi NF­-κB są MMP­-9 i COX­-2. 41

Pod­su­mo­wu­jąc, rów­no­wa­ga po­mię­dzy izo­me­ra­za­mi pro­za­pal­ny­mi (mPGES­-1) i prze­ciw­za­pal­ny­mi (L­-PGDS) wy­da­je się być głów­nym czyn­ni­kiem de­ter­mi­nu­ją­cym ro­lę COX­-2 w utrzy­my­wa­niu sta­bil­no­ści blasz­ki miaż­dży­co­wej. Moż­li­wość far­ma­ko­lo­gicz­nej mo­du­la­cji owej rów­no­wa­gi jest atrak­cyj­ną hi­po­te­zą dla przy­szłych ba­dań nad sta­bi­li­za­cją blasz­ki miaż­dży­co­wej.

Far­ma­ko­lo­gicz­ne me­cha­ni­zmy re­gu­la­cji COX­-2

Kil­ka ba­dań wy­ka­za­ło, że nie­któ­re czą­stecz­ki mo­gą wpły­wać na szla­ki prze­mian COX­-2, ha­mu­jąc jej ak­tyw­ność i wy­ka­zu­jąc dzia­ła­nie pro­tek­cyj­ne, ha­mu­ją­ce z ko­lei me­cha­ni­zmy za­pal­ne pro­wa­dzą­ce do ostrych epi­zo­dów nie­do­krwien­nych. Przed­mio­tem wiel­kie­go za­in­te­re­so­wa­nia ba­da­czy sta­ły się nie­któ­re le­ki, w szcze­gól­no­ści te znaj­du­ją­ce za­sto­so­wa­nie w le­cze­niu dys­li­pi­de­mii i nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go.

An­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów AT1

Kil­ka ba­dań eks­pe­ry­men­tal­nych bez­sprzecz­nie wy­ka­za­ło klu­czo­wą ro­lę ukła­du re­ni­na­-an­gio­ten­sy­na (RAS) w pa­to­ge­ne­zie pę­ka­nia blasz­ki miaż­dży­co­wej, wy­ka­zu­jąc, że an­gio­ten­sy­na II mo­że po­wo­do­wać eks­pre­sję za­pal­ne­go ge­nu COX­-2 w ko­mór­kach ścia­ny na­czy­nio­wej 42 oraz wpły­wać na ob­rót ma­cie­rzy po­za­ko­mór­ko­wej po­przez re­gu­lo­wa­nie ak­tyw­no­ści MMP za­leż­nych od PGE2. 43 Wszyst­kie te dzia­ła­nia wy­wo­ła­ne są wpły­wem na typ 1 re­cep­to­ra dla an­gio­ten­sy­ny II (AT1), co znaj­du­je od­zwier­cie­dle­nie w wy­ni­kach ba­dań in vi­tro z wykorzystaniem selektywnych antagonistów re­cep­to­rów AT1.

Po­nie­waż po­bu­dze­nie re­cep­to­rów AT1 po­wo­du­je de­sta­bi­li­za­cję blasz­ki miaż­dży­co­wej, wy­su­nę­li­śmy hi­po­te­zę, że za­blo­ko­wa­nie re­cep­to­rów AT1 mo­że pro­wa­dzić do sta­bi­li­za­cji blasz­ki na sku­tek ha­mo­wa­nia za­leż­nej od COX­-2/mPGES­-1 bio­syn­te­zy MMP. 44 Dla­te­go też cho­rych na nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze przed za­bie­giem en­dar­te­rek­to­mii le­czy­li­śmy ir­be­sar­ta­nem, an­ta­go­ni­stą re­cep­to­rów AT1 dla an­gio­ten­sy­ny II (sar­ta­nem), le­kiem o du­żej se­lek­tyw­no­ści wo­bec pod­ty­pu re­cep­to­ra AT1 (nie od­dzia­łu­ją­cym na re­cep­to­ry AT2) lub chlor­ta­li­do­nem, tia­zy­do­wym le­kiem mo­czo­pęd­nym. Po­mi­mo po­dob­ne­go wpły­wu na ci­śnie­nie tęt­ni­cze, sil­ne zmniej­sze­nie pro­duk­cji MMP przez ma­kro­fa­gi w blasz­kach miaż­dży­co­wych tęt­nic szyj­nych wy­ka­za­li­śmy tyl­ko w gru­pie pa­cjen­tów le­czo­nych ir­be­sar­ta­nem, głów­nie z po­wo­du zmniej­sze­nia syn­te­zy PGE2 wy­wo­ła­ne­go su­pre­sją COX­-2/mPGES­-1. W ba­da­niu tym rze­czy­wi­sty wy­miar su­pre­sji MMP w sta­bi­li­zo­wa­nej ir­be­sar­ta­nem blasz­ce miaż­dży­co­wej tęt­nic szyj­nych po­twier­dzo­ny zo­stał rów­no­le­głym wzro­stem za­war­to­ści ko­la­ge­nu po te­ra­pii tym le­kiem.

Wy­ni­ki le­cze­nia ir­be­sar­ta­nem, po­mi­mo nie­wiel­kiej re­duk­cji ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go, by­ły zgod­ne z wy­ni­ka­mi ba­da­nia He­art Out­co­mes Pre­ven­tion Eva­lu­ation (HO­PE) 45 oraz Au­stra­lia Na­tio­nal Blond Pres­su­re Stu­dy Gro­up (ANB­P2) 46 i do­star­czy­ły do­dat­ko­we­go do­wo­du po­twier­dza­ją­ce­go hi­po­te­zę, że wpływ an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów AT1 na wy­stę­po­wa­nie uda­ru mó­zgu wy­kra­cza po­za ich od­dzia­ły­wa­nie na ci­śnie­nie tęt­ni­cze. Do­dat­ko­wo, na­sze wy­ni­ki są zgod­ne z nie­daw­no prze­pro­wa­dzo­ny­mi ba­da­nia­mi wska­zu­ją­cy­mi na zdol­ność an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów AT1 do ha­mo­wa­nia roz­wo­ju wcze­snej miaż­dży­cy oraz sta­nu za­pal­ne­go u pa­cjen­tów z po­twier­dzo­ną miaż­dży­cą. 47

Po­za ha­mo­wa­niem syn­ta­zy PGE, sar­ta­ny mo­gą sta­bi­li­zo­wać blasz­kę miaż­dży­co­wą na dro­dze in­nych me­cha­ni­zmów. Ostat­nio za­ob­ser­wo­wa­li­śmy (Ci­pol­lo­ne i wsp., „Eu­ro­pe­an He­art Jo­ur­nal”), że te­ra­pia ty­mi le­ka­mi, a szcze­gól­nie tel­mi­sar­ta­nem, mo­że przy­czy­nić się do istot­ne­go wzro­stu ak­tyw­no­ści L­-PGDS w blasz­ce miaż­dży­co­wej (ryc. 1), zde­cy­do­wa­nie sprzy­ja­jąc w bi­lan­sie PGE2/PGD2 fe­no­ty­po­wi z do­mi­nu­ją­cą PGD2.

Pod­su­mo­wu­jąc, do­wo­dy na­uko­we jed­no­znacz­nie wska­zu­ją na sil­ne prze­ciw­za­pal­ne dzia­ła­nie an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów AT1 w blasz­kach miaż­dży­co­wych. Do ta­kie­go efek­tu pro­wa­dzi ha­mo­wa­nie COX­-2. Po­nie­waż hi­per­cho­ler­ste­ro­le­mia mo­że po­wo­do­wać nad­mier­ną, ale od­wra­cal­ną za po­mo­cą sta­tyn, eks­pre­sję re­cep­to­rów AT1, 48 przy­pusz­cza­my, że ten me­cha­nizm nie­sta­bil­no­ści blasz­ki miaż­dży­co­wej mo­że wy­stę­po­wać u osób z pra­wi­dło­wym ci­śnie­niem krwi i z hi­per­cho­le­ste­ro­le­mią, a sko­ja­rze­nie an­ta­go­ni­stów re­cep­to­row AT1 ze sta­ty­na­mi mo­że wią­zać się z do­dat­ko­wy­mi ko­rzy­ścia­mi.

Sta­ty­ny

Kil­ka ba­dań kli­nicz­nych wy­ka­za­ło zdol­ność sta­tyn do ha­mo­wa­nia roz­wo­ju zmian miaż­dży­co­wych pro­wa­dzą­cych do ich pęk­nię­cia. Ba­da­nia te nie do­star­czy­ły jed­nak da­nych na te­mat rze­czy­wi­stej ro­li COX­-2 i mPGES­-1 w wy­wo­ła­nej sta­ty­na­mi sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej. W związ­ku z tym, że ha­mo­wa­nie COX­-2 i mPGES­-1 mo­że być jed­nym z me­cha­ni­zmów sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej przez sta­ty­ny, sta­ło się to im­pul­sem do ba­dań nad ich mo­du­lu­ją­cym wpły­wem na pro­duk­cję MMP w ma­kro­fa­gach bla­szek miaż­dży­co­wych u lu­dzi.

W ba­da­niu 49 oce­nia­ją­cym eks­pre­sję COX­-2, mPGES­-1, MMP­-2 i MMP­-9 w prób­kach ze zmian miaż­dży­co­wych w tęt­ni­cach szyj­nych pa­cjen­tów z ła­god­ną hi­per­cho­le­ste­ro­le­mią le­czo­nych za po­mo­cą die­ty, w po­rów­na­niu do pa­cjen­tów le­czo­nych sim­wa­sta­ty­ną, po raz pierw­szy wy­ka­za­li­śmy klu­czo­wą ro­lę COX­-2/mPGES­-1 w wy­wo­ła­nej dzia­ła­niem sta­tyn sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej w tęt­ni­cach szyj­nych. W szcze­gól­no­ści po raz pierw­szy wy­ka­za­li­śmy: 1) prze­ciw­za­pal­ne dzia­ła­nie sta­tyn w blasz­kach miaż­dży­co­wych ludz­kich tęt­nic szyj­nych w ran­do­mi­zo­wa­nym ba­da­niu; 2) bez­po­śred­ni ha­mu­ją­cy wpływ sta­tyn na COX­-2/mPGES­-1 w zmia­nach miaż­dży­co­wych u lu­dzi; 3) za­leż­ność mię­dzy ha­mo­wa­niem COX­-2/mPGES­-1 i re­duk­cją ak­tyw­no­ści MMP pod­czas le­cze­nia sta­ty­na­mi.

W ba­da­niu tym istot­nie wię­cej ma­kro­fa­gów stwier­dzo­no w blasz­kach miaż­dży­co­wych tęt­nic szyj­nych pa­cjen­tów le­czo­nych die­tą i by­ły one głów­nym źró­dłem COX­-2/mPGES­-1, MMP­-2 i MMP­-9. Co wię­cej, w miej­scach na­cie­ku za­pal­ne­go w blasz­kach miaż­dży­co­wych cho­rych le­czo­nych die­tą ko­mór­ki na­cie­ku za­pal­ne­go za­wsze cha­rak­te­ry­zo­wa­ły się sil­ną eks­pre­sją an­ty­ge­nów HLA­-DR, w prze­ci­wień­stwie do ich ma­łej eks­pre­sji w blasz­kach miaż­dży­co­wych pa­cjen­tów le­czo­nych sta­ty­na­mi. Po­nie­waż ma­kro­fa­gi w ra­mio­nach blasz­ki miaż­dży­co­wej za­wie­ra­ją więk­szość COX­-2/mPGES­-1, sta­ły się one głów­nym ce­lem sto­so­wa­nia sim­wa­sta­ty­ny, co ma pro­wa­dzić do sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej w tęt­ni­cach szyj­nych. Co cie­ka­we, da­ne te – otrzy­ma­ne z ba­dań, w któ­rych uczest­ni­czy­ły oso­by z je­dy­nie nie­wiel­kim wzro­stem cho­le­ste­ro­lu LDL – po­twier­dzi­ły wy­ni­ki ba­dań HPS, 50 ASCOT, 51 PRO­VE­-IT 52 i CARDS 53 oraz do­star­czy­ły do­dat­ko­wych do­wo­dów prze­ciw­ko usta­la­niu pro­go­wej war­to­ści cho­le­ste­ro­lu, po­ni­żej któ­rej ob­ni­ża­nie je­go po­zio­mu nie wią­za­ło­by się ze zmniej­sze­niem ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go.

Wy­ni­ki na­sze­go ba­da­nia nad sim­wa­sta­ty­ną są zgod­ne z da­ny­mi Cris­by i wsp., 54 któ­rzy wy­ka­za­li mniej­szą ak­tyw­ność MMP­-2 w blasz­kach miaż­dży­co­wych pa­cjen­tów le­czo­nych sta­ty­ną, oraz z nie­daw­no opu­bli­ko­wa­ny­mi wy­ni­ka­mi ba­dań in vi­tro, 55 w któ­rych wy­ka­za­no, że ator­wa­sta­ty­na mo­że zmniej­szać na­si­le­nie pro­ce­su za­pal­ne­go w wy­ni­ku zmniej­sza­nia eks­pre­sji COX­-2 w ko­mór­kach mię­śni gład­kich. Da­ne te róż­nią się od wy­ni­ków ba­dań De­gra­eve i wsp., 56 w któ­rych wy­ka­za­no, że me­wa­sta­ty­na i lo­wa­sta­ty­na mo­gą zwięk­szać eks­pre­sję COX­-2 w ko­mór­kach mię­śni gład­kich w wa­run­kach in vi­tro. Te sprzecz­ne da­ne wska­zu­ją, że róż­ne sta­ty­ny mo­gą wy­wie­rać róż­ny wpływ na zło­żo­ne szla­ki prze­ka­zy­wa­nia sy­gna­łu, za­an­ga­żo­wa­ne w re­gu­la­cję COX­-2.

Hi­po­te­zę ja­ko­by ha­mo­wa­nie COX­-2/mPGES­-1 przez sta­ty­ny jest w du­żym stop­niu za­leż­ne od zmniej­sze­nia stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu w blasz­ce miaż­dży­co­wej po­twier­dza ba­da­nie in vi­tro z za­sto­so­wa­niem me­wa­lo­nia­nu, oraz po­twier­dza­ją to ob­ser­wa­cje, że re­duk­cja COX­-2/mPGES­-1 w blasz­kach miaż­dży­co­wych tęt­nic szyj­nych zwią­za­na by­ła z po­dob­nym zmniej­sze­niem ilo­ści oxLDL w ob­rę­bie tych bla­szek. Wy­klu­czy­li­śmy tak­że, by sta­ty­ny mo­gły ha­mo­wać COX­-2 po­przez pro­ste zmniej­sze­nie licz­by ma­kro­fa­gów w blasz­ce miaż­dży­co­wej, po­nie­waż ta­kie sa­me róż­ni­ce po­mię­dzy sta­ty­na­mi a die­tą ob­ser­wo­wa­no rów­nież w ba­da­niach in vi­tro ma­kro­fa­gów po­cho­dzą­cych z bla­szek miaż­dży­co­wych, wy­ko­na­nych po uwzględ­nie­niu po­dob­ne­go spad­ku licz­by tych ko­mó­rek.

Kon­tro­wer­sje wo­kół kok­sy­bów

W nie­daw­no prze­pro­wa­dzo­nych ba­da­niach zwró­co­no uwa­gę na te­mat bez­pie­czeń­stwa ha­mo­wa­nia COX­-2 za po­mo­cą jej se­lek­tyw­nych in­hi­bi­to­rów (kok­sy­bów). Pro­wa­dzo­na wcze­śniej dys­ku­sja na te­mat prze­ciw­za­pal­nej ro­li COX­-2 w blasz­kach miaż­dży­co­wych przy du­żej ak­tyw­no­ści L­-PGDS oraz ob­ser­wa­cje wska­zu­ją­ce na zwięk­sza­nie pod wpły­wem COX­-2 bio­syn­te­zy dzia­ła­ją­cej prze­ciw­miaż­dży­co­wo PGI2 mo­że sta­no­wić pierw­szy krok w od­po­wie­dzi na py­ta­nie, dla­cze­go kok­sy­by zwięk­sza­ją czę­stość wy­stę­po­wa­nia po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych u lu­dzi.

Ha­mo­wa­nie COX­-2 u wy­bra­nych pa­cjen­tów, u któ­rych trwa ak­tyw­ny pro­ces za­pal­ny w ob­rę­bie nie­sta­bil­nej blasz­ki miaż­dży­co­wej, mo­że być ko­rzyst­ne, gdyż w ta­kiej sy­tu­acji do­mi­nu­ją­cą pro­sta­glan­dy­ną mo­że być PGE2. Prze­ciw­nie, prze­dłu­żo­ne i po­wszech­ne sto­so­wa­nie kok­sy­bów u nie­wy­se­lek­cjo­no­wa­nej gru­py cho­rych ze sta­bil­ną cho­ro­bą wień­co­wą, któ­rych więk­szość cha­rak­te­ry­zu­je się ma­łym na­si­le­niem pro­ce­su za­pal­ne­go i prze­wa­gą two­rze­nia PGD2 i PGI2, mo­że być szko­dli­we i pro­wa­dzić do po­stę­pu­ją­cej de­sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej.

Do­dat­ko­wym wy­ja­śnie­niem mo­że być ob­ser­wa­cja, że po­li­mor­fizm –765G>C zmniej­sza ak­tyw­ność COX­-2 w ma­kro­fa­gach a nie w ko­mór­kach śród­błon­ka. Mo­że to su­ge­ro­wać, że ha­mo­wa­nie COX­-2 przez kok­sy­by u pa­cjen­tów z tym po­li­mor­fi­zmem ha­mu­je je­dy­nie pro­tek­cyj­ny wpływ COX­-2 w ob­rę­bie śród­błon­ka, bo­wiem pro­za­pal­ny COX­-2 w ma­kro­fa­gach jest już „ge­ne­tycz­nie wy­ci­szo­ny”, i tym sa­mym kok­sy­by przy­czy­nia­ją się do pę­ka­nia blasz­ki miaż­dży­co­wej oraz wy­stą­pie­nia ostrej za­krze­pi­cy tęt­ni­czej. Po na­szym ba­da­niu 9 po­wsta­ły pro­wo­ku­ją­ce py­ta­nia, do­ty­czą­ce przy­dat­no­ści kli­nicz­nej okre­śla­nia te­go ge­no­ty­pu u bez­ob­ja­wo­wych osób otrzy­mu­ją­cych wy­biór­cze in­hi­bi­to­ry COX­-2. W rze­czy­wi­sto­ści in­dy­wi­du­al­na sku­tecz­ność in­hi­bi­to­rów COX­-2 mo­że być róż­na u po­szcze­gól­nych osób, stąd wy­róż­nia się cho­rych re­agu­ją­cych (re­spon­ders) i nie­re­agu­ją­cych (non­re­spon­ders) na te­ra­pię ty­mi le­ka­mi. Pa­cjen­ci z ge­no­ty­pem –765GC i –765CC mo­gą sta­no­wić pod­gru­pę o od­mien­nej od­po­wie­dzi na le­cze­nie, więc ozna­cza­nie ge­no­ty­pu w tym lo­cus mo­że po­móc w oce­nie in­dy­wi­du­al­nej po­dat­no­ści na ha­mo­wa­nie COX­-2 przez kok­sy­by i w do­sto­so­wa­niu far­ma­ko­te­ra­pii do pa­cjen­tów o naj­więk­szym praw­do­po­do­bień­stwie od­nie­sie­nia ko­rzy­ści z le­cze­nia (np. pa­cjen­ci z ge­no­ty­pem –765GG).

Pod­su­mo­wa­nie

W ostat­niej de­ka­dzie prze­pro­wa­dzo­no wie­le ba­dań oce­nia­ją­cych eks­pre­sję COX­-2 w głów­nych ko­mór­kach za­an­ga­żo­wa­nych w ate­ro­trom­bo­zę oraz ro­lę zwią­za­nych z COX­-2 pro­sta­no­idów w roz­wo­ju blasz­ki miaż­dży­co­wej i jej de­sta­bi­li­za­cji. Obec­nie ja­sne jest, że po­wsta­ją­ca w szla­ku prze­mian me­ta­bo­licz­nych z udzia­łem COX­-2 PGE2 jest pro­sta­no­idem ści­śle zwią­za­nym z pro­ce­sem pę­ka­nia blasz­ki miaż­dży­co­wej, pro­wa­dzą­cym do za­wa­łu mię­śnia ser­co­we­go i uda­ru mó­zgu. Róż­ni­ce w dzia­ła­niu pro­sta­no­idów, po­dob­nie jak klu­czo­wa ro­la zwią­za­nej z COX­-2 PGI2 oraz PGD2 w utrzy­my­wa­niu in­te­gral­no­ści blasz­ki miaż­dży­co­wej, po­win­ny być bra­ne pod uwa­gę w oce­nie po­ten­cjal­nych ko­rzy­ści i ry­zy­ka zwią­za­ne­go z ha­mo­wa­niem COX­-2. Co wię­cej, pod­czas in­ter­pre­ta­cji wy­ni­ków ba­dań bar­dzo waż­ne jest pod­kre­śle­nie zło­żo­no­ści po­ten­cjal­nych miejsc re­gu­la­cji eks­pre­sji COX­-2 i jej ge­ne­tycz­nych wa­rian­tów. Dla­te­go eks­pre­sja i ha­mo­wa­nie COX­-2 mo­gą być mo­du­lo­wa­ne przez zróż­ni­co­wa­ną eks­pre­sję en­zy­mów uty­li­zu­ją­cych sub­strat, ja­kim jest kwas ara­chi­do­no­wy, przez PGH­-izo­me­ra­zy, któ­re mo­gą wią­zać się pre­fe­ren­cyj­nie z róż­ny­mi ty­pa­mi ko­mó­rek, jak rów­nież przez róż­ne sta­ny pa­to­fi­zjo­lo­gicz­ne o zmien­nej, za­leż­nej od COX­-2, ak­ty­wa­cji pły­tek i re­ak­ty­wa­cji na­czyń.

Aby opra­co­wać lep­sze stra­te­gie far­ma­ko­lo­gicz­ne zmie­rza­ją­ce do sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej, ko­niecz­ne są dal­sze ba­da­nia. Wiel­kie na­dzie­je wią­że się z ob­ser­wa­cją 57 ja­ko­by se­lek­tyw­ne in­hi­bi­to­ry mPGES wy­ka­zy­wa­ły dzia­ła­nie prze­ciw­za­pal­ne, nie zwięk­sza­jąc ry­zy­ka za­krze­po­we­go.

Piśmiennictwo
  1. 1. Pa­tro­no C, Col­ler B, Da­len JE, et al. Pla­te­let­-ac­ti­ve drugs: the re­la­tion­ships among do­se, ef­fec­ti­ve­ness, and si­de ef­fects. Chest 2001;119:39S­-63S.
  2. 2. Smith WL, Lan­gen­bach R. Why the­re are two cyc­lo­oxy­ge­na­se iso­zy­mes. J Clin In­vest 2001;107:1491-1495.
  3. 3. Ci­pol­lo­ne F, Fa­zia M, Mez­zet­ti A. No­vel de­ter­mi­nants of pla­que in­sta­bi­li­ty. J Thromb Ha­emost 2005;3:1962-1975.
  4. 4. Fit­zGe­rald GA, Pa­tro­no C. The co­xibs, se­lec­ti­ve in­hi­bi­tors of cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2. New Engl J Med 2001;345:433-442.
  5. 5. Bom­bar­dier C, La­ine L, Re­icin A, et al. VI­GOR Stu­dy Gro­up. Com­pa­ri­son of up­per ga­stro­in­te­sti­nal to­xi­ci­ty of ro­fe­co­xib and na­pro­xen in pa­tients with rheu­ma­to­id ar­th­ri­tis: VI­GOR stu­dy gro­up. N Engl J Med 2000;343:1520-1528.
  6. 6. Bre­sa­lier RS, San­dler RS, Qu­an H, et al. The Ade­no­ma­to­us Po­lyp Pre­ven­tion on Vioxx (AP­PRO­Ve) Trial In­ve­sti­ga­tors. Car­dio­va­scu­lar events as­so­cia­ted with ro­fe­co­xib in a co­lo­rec­tal ade­no­ma che­mo­pre­ven­tion trial. N Engl J Med 2005;352:1092-1102.
  7. 7. So­lo­mon SD, McMur­ray JJ, Pfef­fer MA, et al. The Ade­no­ma Pre­ven­tion with Ce­le­co­xib (APC) Stu­dy. Car­dio­va­scu­lar risk as­so­cia­ted with ce­le­co­xib in a cli­ni­cal trial for co­lo­rec­tal ade­no­ma pre­ven­tion. N Engl J Med 2005;352:1071-1080.
  8. 8. Ci­pol­lo­ne F, Pa­tro­no C. Cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 po­ly­mor­phism. Put­ting a bra­ke on the in­flam­ma­to­ry re­spon­se to va­scu­lar in­ju­ry? Ar­te­rio­sc­ler Thromb Vasc Biol 2002;22:1516-1518.
  9. 9. Ci­pol­lo­ne F, To­nia­to E, Mar­ti­not­ti S, et al. Iden­ti­fi­ca­tion of New Ele­ments of Pla­que Sta­bi­li­ty (IN­ES) Stu­dy Gro­up. A po­ly­mor­phism in the cyc­lo­oxy­ge­na­se 2 ge­ne as an in­he­ri­ted pro­tec­ti­ve fac­tor aga­inst my­ocar­dial in­farc­tion and stro­ke. JA­MA 2004;291:2221-2228.
  10. 10. Pa­pa­fi­li A, Hill MR, Brull DJ, et al. A com­mon pro­mo­ter va­riant in cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 re­pres­ses ge­ne expres­sion: evi­den­ce for a ro­le in the acu­te pha­se in­flam­ma­to­ry re­spon­se. Ar­te­rio­sc­ler Thromb Vasc Biol 2002;22:1631-1636.
  11. 11. Ver­schu­ren WM, Ja­cobs DR, Blo­em­berg BP, et al. Se­rum to­tal cho­le­ste­rol and long­-term co­ro­na­ry he­art di­se­ase mor­ta­li­ty in dif­fe­rent cul­tu­res. Twen­ty­-fi­ve­-year fol­low­-up of the se­ven co­un­tries stu­dy. JA­MA 1995;274:131-136.
  12. 12. Ci­pol­lo­ne F, Roc­ca B, Pa­tro­no C. Cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 expres­sion and in­hi­bi­tion in athe­ro­th­rom­bo­sis. Ar­te­rio­sc­ler Thromb Vasc Biol 2004;24:246-255.
  13. 13. Top­per JN, Cai J, Falb D, et al. Iden­ti­fi­ca­tion of va­scu­lar en­do­the­lial ge­nes dif­fe­ren­tial­ly re­spon­si­ve to flu­id me­cha­ni­cal sti­mu­li: cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2, man­ga­ne­se su­per­o­xi­de di­smu­ta­se, and en­do­the­lial cell ni­tric oxi­de sin­tha­se are se­lec­ti­ve­ly up­-re­gu­la­ted by ste­ady la­mi­nar she­ar stress. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:10417-10422.
  14. 14. Di­xon DA, Ka­plan CD, McIn­ty­re TM, et al. Post­-trans­crip­tio­nal con­trol of cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 ge­ne expres­sion. The ro­le of the 3’-untran­sla­ted re­gion. J Biol Chem 2000;275:11750-11757.
  15. 15. Gou Q, Liu CH, Ben­-Av P, et al. Dis­so­cia­tion of ba­sal tur­no­ver and cy­to­ki­ne­-in­du­ced trans­cript sta­bi­li­za­tion of the hu­man cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 mRNA by mu­ta­ge­ne­sis of the 3’-untran­sla­ted re­gion. Bio­chem Bio­phys Res Com­mun 1998;242:508-512.
  16. 16. Xu K, Ro­bi­da AM, Mur­phy TJ. Im­me­dia­te­-ear­ly MEK­-1-de­pen­dent sta­bi­li­za­tion of rat smo­oth mu­sc­le cell cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 mRNA by Gal­pha(q)-co­upled re­cep­tor si­gna­ling. J Biol Chem 2000;275:23012-23019.
  17. 17. Peng SS, Chen CY, Xu N, et al. RNA sta­bi­li­za­tion by the AU­-rich ele­ment bin­ding pro­te­in, HuR, an ELAV pro­te­in. EM­BO J 1998;17:3461-3470.
  18. 18. Di­xon DA, Balch GC, Ke­der­sha N, et al. Re­gu­la­tion of cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 expres­sion by the trans­la­tio­nal si­len­cer TIA­-1. J Exp Med 2003;198:475-481.
  19. 19. Lai WS, Car­bal­lo E, Strum JR, et al. Evi­den­ce that tri­ste­tra­pro­lin binds to AU­-rich ele­ments and pro­mo­tes the de­ade­ny­la­tion and de­sta­bi­li­za­tion of tu­mor ne­cro­sis fac­tor al­pha mRNA. Mol Cell Biol 1999;19:4311-4323.
  20. 20. Mur­mu N, Jung J, Mu­kho­pa­dhy­ay D, et al. Dy­na­mic an­ta­go­nism be­twe­en RNA­-bin­ding pro­te­in CUGB­P2 and cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2-me­dia­ted pro­sta­glan­din E2 in ra­dia­tion da­ma­ge. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:13873-13878.
  21. 21. Fa­zia M, Iez­zi A, Pi­ni B, et al. Ove­re­xpres­sion of pro­te­in HuR as a ba­sis of cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2-de­pen­dent athe­ro­sc­le­ro­tic pla­que in­sta­bi­li­ty in hu­mans. Cir­cu­la­tion 2004;110(Suppl III):1501.
  22. 22. Shah PK. Me­cha­ni­sms of pla­que vul­ne­ra­bi­li­ty and rup­tu­re. J Am Coll Car­diol 2003;41:15S­-22S.
  23. 23. Jo­nes CB, et al. Ma­trix me­tal­lo­pro­te­ina­ses: a re­view of the­ir struc­tu­re and ro­le in acu­te co­ro­na­ry syn­dro­me. Car­dio­vasc Res 2003;59:812-823.
  24. 24. Cor­co­ran ML, et al. Ef­fect of cho­le­ra to­xin and per­tus­sis to­xin on pro­sta­glan­din H syn­tha­se­-2, pro­sta­glan­din E2, and ma­trix me­tal­lo­pro­te­ina­ses pro­duc­tion by hu­man mo­no­cy­tes. Arch Bio­chem Bio­phys 1994;310:481-488.
  25. 25. Mat­su­mo­to H, et al. Con­cor­dant in­duc­tion of pro­sta­glan­din E2 syn­tha­se with cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 le­ads to pre­fer­red pro­duc­tion of pro­sta­glan­din E2 over throm­bo­xa­ne and pro­sta­glan­din D2 in li­po­po­ly­sac­cha­ri­de­-sti­mu­la­ted rat pe­ri­to­ne­al ma­cro­pha­ges. Bio­chem Bio­phys Res Com­mun 1997;230:110-114.
  26. 26. Ci­pol­lo­ne F, Pron­te­ra C, Pi­ni B, et al. Ove­re­xpres­sion of func­tio­nal­ly co­upled cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 and pro­sta­glan­din E syn­tha­se in symp­to­ma­tic athe­ro­sc­le­ro­tic pla­qu­es as a ba­sis of pro­sta­glan­din E(2)-de­pen­dent pla­que in­sta­bi­li­ty. Cir­cu­la­tion 2001;104:921-927.
  27. 27. Mit­chell J, Be­lvi­si MG, Aka­ra­se­re­enont P, et al. In­duc­tion of cyc­lo­-oxy­ge­na­se­-2 by cy­to­ki­nes in hu­man pul­mo­na­ry epi­the­lial cells: re­gu­la­tion by de­xa­me­tha­so­ne. Br J Phar­ma­col 1994;113:1008-1014.
  28. 28. McCoy JM, Wicks JR, Au­do­ly LP. The ro­le of pro­sta­glan­din E2 re­cep­tors in the pa­tho­ge­ne­sis of rheu­ma­to­id ar­th­ri­tis. J Clin In­vest 2002;110:651-658.
  29. 29. Miy­au­ra C, In­a­da M, Su­za­wa T, et al. Im­pa­ired bo­ne re­sorp­tion to pro­sta­glan­din E2 in pro­sta­glan­din E re­cep­tor EP4­-knoc­ko­ut mi­ce. J Biol Chem 2000;275:19819-19823.
  30. 30. Ci­pol­lo­ne F, Fa­zia ML, Iez­zi A, et al. As­so­cia­tion be­twe­en pro­sta­glan­din E re­cep­tor sub­ty­pe EP4 ove­re­xpres­sion and unsta­ble phe­no­ty­pe in athe­ro­sc­le­ro­tic pla­qu­es in hu­man. Ar­te­rio­sc­ler Thromb Vasc Biol 2005;25:1925-1931.
  31. 31. Fa­our WH, He Y, He QW, et al. Pro­sta­glan­din E2 re­gu­la­tes the le­vel and sta­bi­li­ty of cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 mRNA thro­ugh ac­ti­va­tion of p38 mi­to­gen­-ac­ti­va­ted pro­te­in ki­na­se in in­ter­leu­kin­-1 be­ta­-tre­ated hu­man sy­no­vial fi­bro­bla­sts. J Biol Chem 2001;276:31720-31731.
  32. 32. Cheng Y, Au­stin SC, Roc­ca B, et al. Ro­le of pro­sta­cyc­lin in the car­dio­va­scu­lar re­spon­se to throm­bo­xa­ne A2. Scien­ce 2002;296:539-541.
  33. 33. Straus DS, Pa­scu­al G, Li M, et al. 15-de­oxy­-del­ta 12,14- pro­sta­glan­din J2 in­hi­bits mul­ti­ple steps in the NF­-kap­pa B si­gna­ling pa­th­way. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:4844-4849.
  34. 34. Ros­si A, Ka­pa­hi P, Na­to­li G, et al. An­ti­-in­flam­ma­to­ry cyc­lo­pen­te­no­ne pro­sta­glan­dins are di­rect in­hi­bi­tors of Ikap­paB ki­na­se. Na­tu­re 2000;403:103-108.
  35. 35. Lin TN, Cheung WM, Wu JS, et al. 15d­-pro­sta­glan­din J2 pro­tects bra­in from ische­mia­-re­per­fu­sion in­ju­ry. Ar­te­rio­sc­ler Thromb Vasc Biol 2006;26:481-487.
  36. 36. Shi­ba­ta T, Kon­do M, Osa­wa T, et al. 15-de­oxy­-del­ta 12,14-pro­sta­glan­din J2. A pro­sta­glan­din D2 me­ta­bo­li­te ge­ne­ra­ted du­ring in­flam­ma­to­ry pro­ces­ses. J Biol Chem 2002;277:10459-10466.
  37. 37. Egu­chi Y, Egu­chi N, Oda H, et al. Expres­sion of li­po­ca­lin­ty­pe pro­sta­glan­din D syn­tha­se (be­ta­-tra­ce) in hu­man he­art and its ac­cu­mu­la­tion in the co­ro­na­ry cir­cu­la­tion of an­gi­na pa­tients. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:14689-14694.
  38. 38. Fo­ur­nier T, Fa­dok V, Hen­son PM. Tu­mor ne­cro­sis fac­tor­-al­pha in­ver­se­ly re­gu­la­tes pro­sta­glan­din D2 and pro­sta­glan­din E2 pro­duc­tion in mu­ri­ne ma­cro­pha­ges. Sy­ner­gi­stic ac­tion of cyc­lic AMP on cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 expres­sion and pro­sta­glan­din E2 syn­the­sis. J Biol Chem 1997;272:31065-31072.
  39. 39. Gar­cia­-Fer­nan­dez LF, In­i­gu­ez MA, Egu­chi N, et al. De­xa­me­tha­so­ne in­du­ces li­po­ca­lin­-ty­pe pro­sta­glan­din D syn­tha­se ge­ne expres­sion in mo­use neu­ro­nal cells. J Neu­ro­chem 2000;75:460-470.
  40. 40. Ci­pol­lo­ne F, Fa­zia M, Iez­zi A, et al. Ba­lan­ce be­twe­en PGD syn­tha­se and PGE syn­tha­se is a ma­jor de­ter­mi­nant of athe­ro­sc­le­ro­tic pla­que in­sta­bi­li­ty in hu­mans. Ar­te­rio­sc­ler Thromb Vasc Biol 2004;24:1259-1265.
  41. 41. Nii­ro H, Otsu­ka T, Izu­ha­ra K, et al. Re­gu­la­tion by in­ter­leu­kin­- 10 and in­ter­leu­kin­-4 of cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 expres­sion in hu­man neu­tro­phils. Blo­od 1997;89:1621-1628.
  42. 42. Ohna­ka K, Nu­ma­gu­chi K, Yama­ka­wa T, et al. In­duc­tion of cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 by An­gio­ten­sin II in cul­tu­red rat va­scu­lar smo­oth mu­sc­le cells. Hy­per­ten­sion 2000;35:68-75.
  43. 43. Bril­la CG, Zhou G, Rupp H, et al. Ro­le of an­gio­ten­sin II and pro­sta­glan­din E2 in re­gu­la­ting car­diac fi­bro­blast col­la­gen tur­no­ver. Am J Car­diol 1995;76:8D­-13D.
  44. 44. Ci­pol­lo­ne F, Fa­zia M, Iez­zi A, et al. Bloc­ka­de of the an­gio­ten­sin II ty­pe 1 re­cep­tor sta­bi­li­zes athe­ro­sc­le­ro­tic pla­qu­es in hu­mans by in­hi­bi­ting pro­sta­glan­din E2­-de­pen­dent ma­trix me­tal­lo­pro­te­ina­se ac­ti­vi­ty. Cir­cu­la­tion 2004;109:1482-1488.
  45. 45. The HO­PE Stu­dy In­ve­sti­ga­tors. Ef­fects of an Ang­-co­nver­ting­- en­zy­me in­hi­bi­tor, ra­mi­pril, on car­dio­va­scu­lar events in high­-risk pa­tients. N Engl J Med 2000;342:145-153.
  46. 46. Wing LMH, Re­id CM, Ry­an P, et al. Se­cond Au­stra­lian Na­tio­nal Blo­od Pres­su­re Stu­dy Gro­up. A com­pa­ri­son of out­co­mes with an­gio­ten­sin­-co­nver­ting­-en­zy­me in­hi­bi­tors and diu­re­tics for hy­per­ten­sion in the el­der­ly. N Engl J Med 2003;348:583-592.
  47. 47. Na­val­kar S, Par­tha­sa­ra­thy S, San­ta­nam N, Khan BV. Ir­be­sar­tan, an an­gio­ten­sin ty­pe 1 re­cep­tor in­hi­bi­tor, re­gu­la­tes mar­kers of in­flam­ma­tion in pa­tients with pre­ma­tu­re athe­ro­sc­le­ro­sis. J Am Coll Car­diol 2001;37:440-444.
  48. 48. Nic­ke­nig G, Bau­mer AT, Te­mur Y, et al. Sta­tin­-sen­si­ti­ve dys­re­gu­la­ted AT1 re­cep­tor func­tion and den­si­ty in hy­per­cho­le­ste­ro­le­mic men. Cir­cu­la­tion 1999;100:2131-2134.
  49. 49. Ci­pol­lo­ne F, Fa­zia M, Iez­zi A, et al. Sup­pres­sion of the func­tio­nal­ly co­upled cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2/pro­sta­glan­din E syn­tha­se as a ba­sis of si­mva­sta­tin­-de­pen­dent pla­que sta­bi­li­za­tion in hu­mans. Cir­cu­la­tion 2003;107:1479-1485.
  50. 50. He­art Pro­tec­tion Stu­dy Col­la­bo­ra­ti­ve Gro­up. MRC/BHF he­art pro­tec­tion stu­dy of cho­le­ste­rol lo­we­ring with si­mva­sta­tin in 20536 high­-risk in­di­vi­du­als: a ran­do­mi­zed pla­ce­bo­-con­trol­led trial. Lan­cet 2002;360:7-22.
  51. 51. Se­ver PS, Dah­lof B, Po­ul­ter NR, et al. ASCOT in­ve­sti­ga­tors. Pre­ven­tion of co­ro­na­ry and stro­ke events with ato­rva­sta­tin in hy­per­ten­si­ve pa­tients who ha­ve ave­ra­ge or lo­wer­-than­-ave­ra­ge cho­le­ste­rol con­cen­tra­tions, in the An­glo­-Scan­di­na­vian Car­diac Out­co­mes Trial - Li­pid Lo­we­ring Arm (ASCOT - LLA): a mul­ti­cen­tre ran­do­mi­sed con­trol­led trial. Lan­cet 2003;361:1149-1158.
  52. 52. Can­non CP, Braun­wald E, McCa­be CH, et al. Throm­bo­ly­sis in My­ocar­dial In­farc­tion Stu­dy Gro­up. In­ten­si­ve ver­sus mo­de­ra­te li­pid lo­we­ring with sta­tins after acu­te co­ro­na­ry syn­dro­mes. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.
  53. 53. Col­ho­un HM, Bet­te­rid­ge DJ, Dur­ring­ton PN, et al. CARDS in­ve­sti­ga­tors. Pri­ma­ry pre­ven­tion of car­dio­va­scu­lar di­se­ase with ato­rva­sta­tin in ty­pe 2 dia­be­tes in the Col­la­bo­ra­ti­ve Ato­rva­sta­tin Dia­be­tes Stu­dy (CARDS): mul­ti­cen­tre ran­do­mi­sed pla­ce­bo­-con­trol­led trial. Lan­cet 2004;364:685-696.
  54. 54. Cris­by M, Nor­din­-Fre­driks­son G, Shah PK, et al. Pra­va­sta­tin tre­at­ment in­cre­ases col­la­gen con­tent and de­cre­ases li­pid con­tent, in­flam­ma­tion, me­tal­lo­pro­te­ina­ses, and cell de­ath in hu­man ca­ro­tid pla­qu­es: im­pli­ca­tions for pla­que sta­bi­li­za­tion. Cir­cu­la­tion 2001;103:926-933.
  55. 55. Her­nan­dez­-Pre­sa MA, Mar­tin­-Ven­tu­ra JL, Or­te­go M, et al. Ato­rva­sta­tin re­du­ces the expres­sion of cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 in a rab­bit mo­del of athe­ro­sc­le­ro­sis and in cul­tu­red va­scu­lar smo­oth mu­sc­le cells. Athe­ro­sc­le­ro­sis 2002;160:49-58.
  56. 56. De­gra­eve F, Bol­la M, Bla­ie S, et al. Mo­du­la­tion of COX­-2 expres­sion by sta­tins in hu­man aor­tic smo­oth mu­sc­le cells. In­vo­lve­ment of ge­ra­nyl­ge­ra­ny­la­ted pro­te­ins. J Biol Chem 2001;276:46849-46855.
  57. 57. Cheng Y, Wang M, Yu Y, et al. Cyc­lo­oxy­ge­na­ses, mi­cro­so­mal pro­sta­glan­din E syn­tha­se­-1, and car­dio­va­scu­lar func­tion. J Clin In­vest 2006;116:1391-1309.
Komentarz

dr hab. med. Ma­riusz Pusz­cze­wicz

dr hab. med. Ma­riusz Pusz­cze­wicz

Nie­ste­ro­ido­we le­ki prze­ciw­za­pal­ne (NLPZ), są­dząc po mi­lio­nach wy­pi­sy­wa­nych na nie re­cept (da­ne z USA) i jesz­cze więk­szej licz­bie za­ży­wa­nych na wła­sną rę­kę pre­pa­ra­tów do­stęp­nych bez re­cep­ty, mo­gły­by być uwa­ża­ne za wiel­kie do­bro­dziej­stwo dla osób cier­pią­cych z po­wo­du bó­lu, zwłasz­cza je­śli ma on cha­rak­ter prze­wle­kły i pod­ło­że za­pal­ne, tak jak to jest cho­ciaż­by w cho­ro­bach reu­ma­tycz­nych. By­ło­by tak z pew­no­ścią, gdy­by nie to, że dzia­ła­ją one głów­nie ob­ja­wo­wo, nie zaś przy­czy­no­wo, a co nie mniej istot­ne, wy­ka­zu­ją dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne i nie sta­no­wią w tym wzglę­dzie wy­jąt­ku wśród więk­szo­ści zna­nych le­ków. Bar­dzo traf­nie uj­mo­wał to już Pa­ra­cel­sus w XVI w., twier­dząc: „Omnia sunt ve­ne­na, ni­hil est si­ne ve­ne­no. So­la do­sis fa­cit ve­ne­num” (Wszyst­ko jest tru­ci­zną, de­cy­du­je tyl­ko daw­ka). Dziś wie­my, że nie za­wsze dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne są za­leż­ne od daw­ki le­ku, ale czę­sto od zło­żo­ne­go me­cha­ni­zmu dzia­ła­nia, punk­tu uchwy­tu w or­ga­ni­zmie, uwa­run­ko­wań ge­ne­tycz­nych pa­cjen­ta, cho­rób współ­ist­nie­ją­cych lub in­te­rak­cji z in­ny­mi le­ka­mi.

NLPZ są nie­jed­no­rod­ną gru­pą le­ków o róż­nej bu­do­wie che­micz­nej, cha­rak­te­ry­zu­ją­cą się głów­nie dzia­ła­niem prze­ciw­bó­lo­wym, prze­ciw­go­rącz­ko­wym i prze­ciw­za­pal­nym. Nie­któ­re z nich mo­gą rów­nież wy­wie­rać po­śred­ni wpływ na im­mu­no­lo­gicz­ną od­po­wiedź ko­mór­ko­wą bądź hu­mo­ral­ną, ha­mo­wać agre­ga­cję i me­ta­bo­lizm gra­nu­lo­cy­tów obo­jęt­no­chłon­nych w cza­sie fa­go­cy­to­zy (w tym syn­te­zę wol­nych rod­ni­ków i uwal­nia­nie en­zy­mów li­zo­so­mal­nych), ha­mo­wać syn­te­zę pro­te­ogli­ka­nów w chrzą­st­ce sta­wo­wej bądź ak­tyw­ność en­zy­mów de­gra­du­ją­cych tkan­kę łącz­ną. Py­ta­nie o za­sad­ni­czy me­cha­nizm dzia­ła­nia tej gru­py le­ków po­zo­sta­wa­ło bez od­po­wie­dzi przez kil­ka­dzie­siąt lat, od kie­dy w 1897 r. Hof­f­man z Dres­sle­rem zsyn­te­ty­zo­wa­li kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy, a dwa la­ta póź­niej fir­ma Bay­er roz­po­czę­ła ma­so­wą pro­duk­cję Aspi­ry­ny. Do­pie­ro w 1971 r. sir John Va­ne wy­ja­śnił wspól­ny me­cha­nizm dzia­ła­nia NLPZ, ogła­sza­jąc, że efekt prze­ciw­za­pal­ny, prze­ciw­go­rącz­ko­wy i prze­ciw­bó­lo­wy wy­ni­ka z ha­mo­wa­nia pro­duk­cji pro­sta­no­idów po­przez wpływ na ak­tyw­ność en­zy­mu szla­ku prze­mian kwa­su ara­chi­do­no­we­go, zwa­ny cy­klo­ok­sy­ge­na­zą (COX). Od nie­daw­na wia­do­mo, że pew­ną ro­lę w tym pro­ce­sie od­gry­wa­ją rów­nież li­po­ok­sy­ge­na­zy, na­to­miast sa­ma cy­klo­ok­sy­ge­na­za ma przy­naj­mniej trzy izo­for­my, z któ­rych naj­istot­niej­sze zna­cze­nie dla wy­ja­śnie­nia ple­otro­po­we­go dzia­ła­nia NLPZ ma­ją dwie: COX­-1 i COX­-2 (od­kry­cie lat 1990-91). Po­mi­mo pew­nych po­do­bieństw są one ko­do­wa­ne na róż­nych chro­mo­so­mach, COX­-1 jest głów­nie en­zy­mem kon­sty­tu­tyw­nym (tzn. sta­le ak­tyw­nym w wa­run­kach fi­zjo­lo­gicz­nych), ale je­go ak­tyw­ność mo­że wzra­stać 2-4-krot­nie pod wpły­wem czyn­ni­ków pro­za­pal­nych, na­to­miast COX­-2 jest głów­nie en­zy­mem in­du­ko­wa­nym w sta­nie za­pal­nym, ale w nie­któ­rych tkan­kach je­go obec­ność jest nie­zbęd­na do pra­wi­dło­we­go funk­cjo­no­wa­nia or­ga­ni­zmu. COX­-1 znaj­du­je się w więk­szo­ści tka­nek ustro­ju, m.in. w bło­nie ślu­zo­wej prze­wo­du po­kar­mo­we­go (zwłasz­cza żo­łąd­ka), płyt­kach krwi, śród­błon­ku. COX­-2 z ko­lei mo­że być in­du­ko­wa­na przez en­do­tok­sy­ny, cy­to­ki­ny i mi­to­ge­ny w mo­no­cy­tach oraz ma­kro­fa­gach, sy­no­wio­cy­tach, fi­bro­bla­stach, chon­dro­cy­tach, ko­mór­kach śród­błon­ka, a tak­że pod wpły­wem hor­mo­nów w jaj­ni­kach i bło­nach pło­do­wych. Jest rów­no­cze­śnie en­zy­mem kon­sty­tu­tyw­nym w ośrod­ko­wym ukła­dzie ner­wo­wym, ner­kach, ją­drach, ko­mór­kach na­błon­ka oskrze­li i w śród­błon­ku. Cy­klo­ok­sy­ge­na­za 3, blo­ko­wa­na przez pa­ra­ce­ta­mol oraz me­ta­mi­zol, wy­da­je się mieć zna­cze­nie je­dy­nie w go­rącz­ce. W za­leż­no­ści od si­ły dzia­ła­nia na COX­-1 i COX­-2 NLPZ dzie­li się na pod­gru­py:

  • COX­-1 se­lek­tyw­ne (ha­mu­ją ak­tyw­ność COX­-1 bez uchwyt­ne­go wpły­wu na COX­-2; na­le­ży do nich wy­łącz­nie kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy w ma­łych, kar­dio­pro­tek­cyj­nych daw­kach)
  • COX nie­se­lek­tyw­ne (brak zna­czą­cych róż­nic w si­le ha­mo­wa­nia obu izo­en­zy­mów; na­le­ży tu kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy w więk­szych daw­kach i więk­szość kla­sycz­nych NLPZ)
  • COX­-2 pre­fe­ren­cyj­ne (stę­że­nie le­ku po­trzeb­ne do za­ha­mo­wa­nia ak­tyw­no­ści COX­-2 jest od 2 do 100 ra­zy mniej­sze od wy­ma­ga­ne­go dla za­blo­ko­wa­nia COX­-1; na­bu­me­ton, me­lok­sy­kam, ni­me­su­lid)
  • COX­-2 se­lek­tyw­ne (ha­mu­ją ak­tyw­ność COX­-2 bez wy­wie­ra­nia wpły­wu na COX­-1 w ca­łym za­kre­sie stę­żeń te­ra­peu­tycz­nych w oso­czu; kok­sy­by).


Po­wyż­szy po­dział ma istot­ne zna­cze­nie m.in. ze wzglę­du na ob­ja­wy nie­po­żą­da­ne po­szcze­gól­nych le­ków. Na­le­ży przy tym za­zna­czyć, że NLPZ mo­gą dzia­łać nie­ko­rzyst­nie na każ­dy z na­rzą­dów, ale naj­czę­ściej na prze­wód po­kar­mo­wy, ner­ki, układ ner­wo­wy i układ krwio­twór­czy.1,2 W od­nie­sie­niu do nie­któ­rych na­rzą­dów i ukła­dów ist­nie­ją wy­raź­ne róż­ni­ce, je­śli cho­dzi o „wi­no­waj­cę”, czy­li me­cha­nizm od­po­wie­dzial­ny za ob­ja­wy nie­po­żą­da­ne. O ile w ner­kach oby­dwie izo­for­my COX są obec­ne i nie­zbęd­ne w wa­run­kach fi­zjo­lo­gicz­nych, po­nie­waż od­po­wia­da­ją za utrzy­ma­nie pra­wi­dło­we­go prze­pły­wu krwi, wiel­ko­ści GFR i zwrot­nej re­ab­sorp­cji wo­dy i elek­tro­li­tów (jed­nym z dzia­łań nie­po­żą­da­nych NLPZ mo­że być za­tem wzmo­żo­na re­ten­cja so­du i wo­dy, wzrost ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go), o ty­le dla pra­wi­dło­we­go prze­pły­wu krwi w bło­nie ślu­zo­wej prze­wo­du po­kar­mo­we­go klu­czo­we zna­cze­nie ma obec­ność pro­sta­glan­dy­ny E2 (PGE2) po­wsta­ją­cej tam dzię­ki kon­sty­tu­tyw­nej ak­tyw­no­ści COX­-1. To wła­śnie po­trze­ba wy­eli­mi­no­wa­nia naj­bar­dziej spek­ta­ku­lar­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych NLPZ – ich nie­ko­rzyst­ne­go wpły­wu na bło­nę ślu­zo­wą prze­wo­du po­kar­mo­we­go – sta­ła się bodź­cem do wpro­wa­dze­nia do le­cze­nia (1998-99) kok­sy­bów – le­ków ha­mu­ją­cych w spo­sób se­lek­tyw­ny COX­-2 i „oszczę­dza­ją­cych COX­-1”. Pierw­szy­mi przed­sta­wi­cie­la­mi tej gru­py NLPZ by­ły ro­fe­kok­syb i ce­le­kok­syb. Po­cząt­ko­wo ob­ser­wa­cje z za­sto­so­wa­nia tych le­ków u pa­cjen­tów z gru­py pod­wyż­szo­ne­go ry­zy­ka wy­stą­pie­nia dzia­łań nie­po­żą­da­nych ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go by­ły bar­dzo za­chę­ca­ją­ce. Wy­ka­zy­wa­no lep­szy pro­fil bez­pie­czeń­stwa se­lek­tyw­nych COX­-2 in­hi­bi­to­rów w tym wzglę­dzie przy po­dob­nej si­le dzia­ła­nia prze­ciw­za­pal­ne­go i prze­ciw­bó­lo­we­go w po­rów­na­niu z kla­sycz­ny­mi NLPZ.3,4 W 2000 r. opu­bli­ko­wa­no jed­nak wy­ni­ki ba­da­nia Ce­le­co­xib Long­-term Ar­th­ri­tis Sa­fe­ty Stu­dy (CLASS), któ­re po­le­ga­ło na po­rów­na­niu licz­by po­wi­kłań ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go po za­sto­so­wa­niu ce­le­kok­sy­bu (2 × 400 mg/24h), ibu­pro­fe­nu (3 × 800 mg/24h) lub di­klo­fe­na­ku (2 × 75 mg/24h). Po pierw­szych 6 mie­sią­cach ba­da­nia od­no­to­wa­no mniej po­wi­kłań w gru­pie le­czo­nej kok­sy­bem niż w gru­pie otrzy­mu­ją­cej kla­sycz­ne NLPZ. Po upły­wie 12 mie­się­cy nie stwier­dza­no już jed­nak żad­nej róż­ni­cy w wy­stę­po­wa­niu po­wi­kłań wrzo­do­wych po­mię­dzy po­szcze­gól­ny­mi gru­pa­mi ba­da­nych.5 Na­le­ży przy tym za­zna­czyć, że u pa­cjen­tów przyj­mu­ją­cych rów­no­cze­śnie kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy przez ca­ły okres ba­da­nia z po­dob­ną czę­sto­ścią wy­stę­po­wa­ły dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go – za­rów­no w gru­pie ce­le­kok­sy­bu, jak i kla­sycz­nych NLPZ. W tym sa­mym ro­ku uka­za­ły się tak­że wy­ni­ki in­ne­go ba­da­nia – Vioxx Ga­stro­in­te­sti­nal Out­co­mes Re­se­arch (VI­GOR), któ­re mia­ło na ce­lu po­rów­na­nie bez­pie­czeń­stwa (w u cho­rych na reu­ma­to­idal­ne za­pa­le­nie sta­wów na­prok­se­nu (2 × 500 mg/24h) lub ro­fe­kok­sy­bu (50 mg/24h). Wy­ni­ki prze­ma­wia­ły na ko­rzyść kok­sy­bu (mniej po­wi­kła­nych i ob­ja­wo­wych przy­pad­ków owrzo­dzeń niż w gru­pie le­czo­nej na­prok­se­nem).6 Po roz­sze­rze­niu ana­li­zy pa­ra­me­trów oce­ny koń­co­wej oka­za­ło się jed­nak, że w gru­pie pa­cjen­tów le­czo­nych ro­fe­kok­sy­bem (pre­pa­ra­tem Vioxx) by­ło istot­nie wię­cej przy­pad­ków za­wa­łu ser­ca (0,4%) niż w gru­pie le­czo­nych na­prok­se­nem (0,1%; RR 4,0). W 2001 r. na ła­mach „Cir­cu­la­tion” opu­bli­ko­wa­no me­ta­ana­li­zę ba­dań kli­nicz­nych fa­zy II b oce­nia­ją­cych sku­tecz­ność i bez­pie­czeń­stwo sto­so­wa­nia ro­fe­kok­sy­bu w po­rów­na­niu z pla­ce­bo, na­prok­se­nem lub in­ny­mi NLPZ (di­klo­fe­na­kiem, ibu­pro­fe­nem i na­bu­me­to­nem) u cho­rych na cho­ro­bę zwy­rod­nie­nio­wą sta­wów, reumatoidal­ne za­pa­le­nie sta­wów lub cho­ro­bę Al­zhe­ime­ra i osób z prze­wle­kłym bó­lem krzy­ża.7 Ja­ko pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej bra­no pod uwa­gę łącz­nie: zgon z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, zgon z po­wo­du krwa­wie­nia, zgon z nie­wy­ja­śnio­nej przy­czy­ny, za­wał ser­ca nie­za­koń­czo­ny zgo­nem i udar mó­zgu nie­za­koń­czo­ny zgo­nem. Ana­li­za ob­ję­ła 23 ba­da­nia, w któ­rych uczest­ni­czy­ło łącz­nie 28 465 cho­rych (>14 tys. oso­bo­lat eks­po­zy­cji na lek). Uzy­ska­ne wy­ni­ki prze­ma­wia­ły za tym, że sto­so­wa­nie ro­fe­kok­sy­bu nie mia­ło zna­mien­ne­go wpły­wu na ry­zy­ko wy­stą­pie­nia zło­żo­ne­go pa­ra­me­tru oce­ny koń­co­wej za­rów­no w po­rów­na­niu z pla­ce­bo, jak i z NLPZ in­ny­mi niż na­prok­sen. Ry­zy­ko wy­stą­pie­nia zło­żo­ne­go pa­ra­me­tru oce­ny koń­co­wej by­ło na­to­miast zna­mien­nie więk­sze w gru­pie le­czo­nych ro­fe­kok­sy­bem w po­rów­na­niu z cho­ry­mi otrzy­mu­ją­cy­mi na­prok­sen (1,23 vs 0,72 na 100 oso­bo­lat; RRI: 69%; 95% CI: 7-169). Ko­rzyst­ny pro­fil dzia­ła­nia na­prok­se­nu w tym wzglę­dzie przy­pi­sy­wa­no an­ty­agre­ga­cyj­ne­mu dzia­ła­niu le­ku, zbli­żo­ne­mu do te­go, ja­ki ma kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy. W ko­lej­nych la­tach prze­pro­wa­dzo­no dość licz­ne ba­da­nia ob­ser­wa­cyj­ne, któ­rych wy­ni­ki nie by­ły jed­no­znacz­ne, choć w więk­szo­ści po­twier­dza­ły nie­ko­rzyst­ny wpływ ro­fe­kok­sy­bu na czę­stość po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych. Osta­tecz­nie o lo­sie le­ku prze­są­dzi­ło ba­da­nie Ade­no­ma­to­us Po­lyp Pre­ven­tion on Vioxx (AP­PRO­Ve), w któ­rym po­rów­ny­wa­no pla­ce­bo z ro­fe­kok­sy­bem sto­so­wa­nym w ce­lu zmniej­sze­nia ry­zy­ka po­ja­wia­nia się po­li­pów je­li­ta gru­be­go u pa­cjen­tów z ob­cią­żo­nym już pod tym wzglę­dem wy­wia­dem.8 Czę­stość po­wi­kłań za­krze­po­wo­-za­to­ro­wych (za­wa­ły ser­ca i nie­do­krwien­ny udar mó­zgu) oka­za­ła się pra­wie dwa ra­zy więk­sza w gru­pie ro­fe­kok­sy­bu. Ob­ser­wo­wa­no po­za tym in­ne dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne: wzrost ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go i obrzę­ki ob­wo­do­we. Ba­da­nie prze­rwa­no, a pro­du­cent wy­co­fał Vioxx z ryn­ku.

Po­dob­ne do oma­wia­ne­go ba­da­nie za­pla­no­wa­no tak­że z ce­le­kok­sy­bem – the Ade­no­ma Pre­ven­tion with Ce­le­co­xib (APC). W związ­ku z wy­ni­ka­mi ba­da­nia AP­PRO­Ve oraz za­le­ce­nia­mi Ko­mi­te­tu ds. Bez­pie­czeń­stwa Ser­co­wo­-Na­czy­nio­we­go prze­rwa­no je w grud­niu 2004 r.9 Do te­go cza­su ob­ser­wa­cję za­koń­czo­no u 77% pa­cjen­tów, wy­ka­zu­jąc w gru­pie otrzy­mu­ją­cych ce­le­kok­syb istot­nie więk­szą czę­stość wy­stę­po­wa­nia zło­żo­ne­go pa­ra­me­tru oce­ny koń­co­wej: zgo­nu z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, za­wa­łu ser­ca, uda­ru mó­zgu bądź nie­wy­dol­no­ści ser­ca. Z cza­sem do ba­dań kli­nicz­nych za­czę­to włą­czać in­ne, no­we kok­sy­by. Przy­kła­dem mo­że być lu­mi­ra­kok­syb, któ­ry w ba­da­niu the The­ra­peu­tic Ar­th­ri­tis Re­se­arch and Ga­stro­in­te­sti­nal Event Trial (TAR­GET) w gru­pie pa­cjen­tów z cho­ro­bą zwy­rod­nie­nio­wą sta­wów oka­zał się bez­piecz­niej­szy od na­prok­se­nu i ibu­pro­fe­nu pod wzglę­dem czę­sto­ści po­wi­kłań owrzo­dzeń gór­ne­go od­cin­ka prze­wo­du po­kar­mo­we­go (tę ko­rzyst­ną prze­wa­gę od­no­to­wa­no jed­nak tyl­ko w gru­pie osób nie­przyj­mu­ją­cych rów­no­cze­śnie kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go). Był jed­nak przy­czy­ną więk­szej licz­by nie­ko­rzyst­nych zda­rzeń ser­co­wo­-na­czy­nio­wych (głów­nie za­wa­łu ser­ca) w po­rów­na­niu z kla­sycz­ny­mi NLPZ, choć sto­so­wa­nie go nie spo­wo­do­wa­ło pod tym wzglę­dem prze­kro­cze­nia pro­gu istot­no­ści sta­ty­stycz­nej.10 Po­dob­ne wy­ni­ki uzy­ska­no w ba­da­niach, w któ­rych sto­so­wa­no eto­ry­kok­syb.11 In­hi­bi­to­ry COX­-2 po­rów­ny­wa­no rów­nież z pla­ce­bo w ba­da­niach, w któ­rych uczest­ni­czy­li pa­cjen­ci pod­da­wa­ni za­bie­go­wi przę­sło­wa­nia aor­tal­no­-wień­co­we­go (CABG) – ce­lem mia­ło być zwal­cza­nie bó­lu po­ope­ra­cyj­ne­go bez ry­zy­ka wy­wo­ła­nia dzia­łań nie­po­żą­da­nych zwią­za­nych z kla­sycz­ny­mi NLPZ bądź sto­so­wa­niem opio­idów.11 W gru­pie cho­rych, któ­rzy otrzy­my­wa­li pa­re­kok­syb i wal­de­kok­syb, po­mi­mo bar­dzo krót­kie­go okre­su le­cze­nia ob­ser­wo­wa­no zwięk­sze­nie czę­sto­ści po­waż­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych (zgo­nu, za­ka­żeń ra­ny po ster­no­to­mii, uda­rów mó­zgu, za­wa­łów ser­ca i dys­funk­cji ne­rek). Wszyst­kie po­wyż­sze ob­ser­wa­cje zro­dzi­ły py­ta­nie, ja­ki me­cha­nizm od­po­wia­da za wy­stę­po­wa­nie po­wi­kłań za­krze­po­wo­-za­to­ro­wych w trak­cie sto­so­wa­nia kok­sy­bów. Wia­do­mo bo­wiem, że kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy, in­ne kla­sycz­ne NLPZ oraz wy­biór­cze in­hi­bi­to­ry COX­-2 ma­ją od­mien­ny wpływ na czyn­ność pły­tek krwi. Kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy, nie­od­wra­cal­nie ha­mu­jąc COX­-1, trwa­le blo­ku­je wy­twa­rza­nie trom­bok­sa­nu (TXA2) w płyt­kach krwi, co de­ter­mi­nu­je je­go sku­tecz­ność w pre­wen­cji zgo­nów z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, za­wa­łu ser­ca i uda­ru mó­zgu. Po­zo­sta­łe kla­sycz­ne NLPZ ha­mu­ją COX­-1 w spo­sób od­wra­cal­ny, przez co ich dzia­ła­nie an­ty­agre­ga­cyj­ne jest znacz­nie słab­sze (wy­ją­tek w tej gru­pie sta­no­wi być mo­że na­prok­sen, zbli­żo­ny w dzia­ła­niu do kwa­su ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­we­go). Wy­biór­cze in­hi­bi­to­ry COX­-2 (kok­sy­by) nie wpły­wa­ją w stop­niu kli­nicz­nie istot­nym na ak­tyw­ność COX­-1 i syn­te­zę trom­bok­sa­nu, nie moż­na się więc spo­dzie­wać ko­rzyst­nych efek­tów dzia­ła­nia an­ty­agre­ga­cyj­ne­go. In­ny pro­sta­no­id – pro­sta­cy­kli­na (PGI2), po­wsta­ją­ca z ko­lei głów­nie pod wpły­wem COX­-2 w śród­błon­ku – ha­mu­je agre­ga­cję krwi­nek, roz­sze­rza tęt­ni­ce, uczyn­nia cy­kla­zę ade­ny­lo­wą, za­po­bie­ga miaż­dży­cy, prze­dłu­ża krwa­wie­nie, dzia­ła­jąc tym sa­mym an­ta­go­ni­stycz­nie w sto­sun­ku do TXA2. Je­śli na­stę­pu­je blo­ko­wa­nie dzia­ła­nia PGI2 bez rów­no­cze­sne­go ha­mo­wa­nia ak­tyw­no­ści TXA2 w płyt­kach krwi, te ostat­nie sta­ją się po­dat­ne na agre­ga­cję, a tym sa­mym two­rze­nie za­krze­pów w na­czy­niach. W kon­se­kwen­cji mo­że to do­pro­wa­dzać do zwięk­sze­nia czę­sto­ści wspo­mnia­nych wy­żej po­wi­kłań za­krze­po­wo­-za­to­ro­wych, czy­li za­wa­łów ser­ca i nie­do­krwien­nych uda­rów mó­zgu.

Już w 1999 r. Gar­ret Fit­zge­rald i wsp. stwier­dzi­li, że ce­le­kok­syb zmniej­sza wy­da­la­nie z mo­czem trwa­łe­go me­ta­bo­li­tu pro­sta­cy­kli­ny (co mo­gło­by wska­zy­wać na de­pre­sję en­do­gen­nej bio­syn­te­zy PGI2 przez COX­-2 w ścia­nie tęt­nic) i nie ha­mu­je agre­ga­cji pły­tek krwi (za­leż­nej od COX­-1). Wy­su­nię­to w związ­ku z tym przy­pusz­cze­nie, że kok­sy­by mo­gą nie­ko­rzyst­nie za­bu­rzać rów­no­wa­gę mię­dzy trom­bok­sa­nem a pro­sta­cy­kli­ną w kie­run­ku do­mi­na­cji dzia­ła­nia pro­za­krze­po­we­go.12 Po­wsta­ło przy tym py­ta­nie, czy wo­bec te­go ha­mo­wa­nie COX­-2 w ścia­nie tęt­nic na­le­ża­ło­by uznać za nie­bez­piecz­ne i uspo­sa­bia­ją­ce do za­wa­łów ser­ca. Oka­zu­je się jed­nak, że wca­le nie mu­si tak być, a być mo­że jest na­wet od­wrot­nie. Z ba­dań opu­bli­ko­wa­nych przez Fran­ce­sca Ci­pol­lo­ne i wsp. w 2001 r. wy­cią­gnię­to bo­wiem wnio­sek, iż to wła­śnie wzmo­żo­na syn­te­za COX­-2 w ma­kro­fa­gach obec­nych w ścia­nie zmie­nio­nych miaż­dży­co­wo tęt­nic szyj­nych wią­że się z wy­stę­po­wa­niem ze­spo­łów ostre­go nie­do­krwie­nia mó­zgu, co wy­ni­ka z te­go, że COX­-2 ak­ty­wu­je me­ta­lo­pro­te­ina­zy (MMP) przy­czy­nia­ją­ce się do nie­sta­bil­no­ści i pę­ka­nia bla­szek miaż­dży­co­wych.13

Cuc­cu­rul­lo i wsp. w swo­im bar­dzo in­te­re­su­ją­cym ar­ty­ku­le do­ko­nu­ją wła­śnie prze­glą­du naj­now­szych da­nych na te­mat me­cha­ni­zmów re­gu­lu­ją­cych eks­pre­sję COX­-2 w blasz­kach miaż­dży­co­wych i wpły­wa­ją­cych tym sa­mym na sto­pień ich sta­bil­no­ści. O war­to­ści me­ry­to­rycz­nej tej pu­bli­ka­cji prze­są­dza fakt, iż jej au­to­rzy pre­zen­tu­ją wy­ni­ki w więk­szo­ści wła­snych ba­dań, w któ­rych prze­kła­da­ją nie­zwy­kle zło­żo­ne zja­wi­ska za­cho­dzą­ce na po­zio­mie mo­le­ku­lar­nym na kon­kret­ne sy­tu­acje kli­nicz­ne. W ten spo­sób do­wie­dli już m.in., że w za­leż­no­ści od wa­rian­tu ge­ne­tycz­ne­go pro­mo­to­ra ge­nu ko­du­ją­ce­go COX­-2 w ko­mór­kach za­pal­nych (w tym w ma­kro­fa­gach) po­dat­ność na ry­zy­ko wy­stę­po­wa­nia po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych po­mi­mo po­do­bieństw w za­kre­sie pa­ra­me­trów epi­de­mio­lo­gicz­nych lub la­bo­ra­to­ryj­nych (stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu czy war­tość ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go) w po­pu­la­cji mo­że być zmien­na. Nie­któ­re al­le­le wspo­mnia­ne­go ge­nu od­po­wia­da­ją bo­wiem za mniej­szą ak­tyw­ność COX­-2 w ma­kro­fa­gach bla­szek miaż­dży­co­wych, co jest z ko­lei przy­czy­ną niż­sze­go stę­że­nia PGE2 i mniej­szej ak­tyw­no­ści me­ta­lo­pro­te­inaz, a to wa­run­ku­je więk­szą sta­bil­ność tych­że bla­szek i mniej­szą po­dat­ność na pęk­nię­cia bę­dą­ce bez­po­śred­nią przy­czy­ną za­wa­łów ser­ca bądź uda­rów mó­zgu. Au­to­rzy ar­ty­ku­łu pod­kre­śla­ją, iż pod­le­ga­ją­ca eks­pre­sji COX­-2, czyn­no­ścio­wo po­łą­czo­na z pro­za­pal­ną izo­for­mą syn­ta­zy pro­sta­glan­dy­ny E2 (mPGES­-1), jest klu­czo­wym en­zy­mem w pro­ce­sie roz­wo­ju nie­sta­bil­nej blasz­ki miaż­dży­co­wej. Do­dat­ko­wym aspek­tem zło­żo­no­ści te­go za­gad­nie­nia jest to, że ist­nie­je wię­cej niż je­den re­cep­tor, któ­ry po­śred­ni­czy w dzia­ła­niu PGE2. Cuc­cu­rul­lo i wsp. udo­wod­ni­li, że re­cep­tor EP­-4 za­an­ga­żo­wa­ny jest w za­leż­ną od PGE2 nad­mier­ną eks­pre­sję me­ta­lo­pro­te­inaz w blasz­kach miaż­dży­co­wych, co wpły­wa na ich nie­sta­bil­ność i wy­wo­łu­je ob­ja­wy kli­nicz­ne. Po­wyż­sza ob­ser­wa­cja mo­że być przy­czyn­kiem do za­sto­so­wa­nia w far­ma­ko­te­ra­pii le­ków blo­ku­ją­cych wspo­mnia­ny re­cep­tor. Za­nie­po­ko­je­nie nie­ko­rzyst­nym wpły­wem kok­sy­bów na układ ser­co­wo­-na­czy­nio­wy zo­gni­sko­wa­ło rów­nież uwa­gę śro­do­wi­ska na­uko­we­go na ochron­nej ro­li COX­-2 wy­stę­pu­ją­cej w ko­mór­kach śród­błon­ka i czyn­no­ścio­wo po­łą­czo­nej z syn­ta­zą pro­sta­cy­kli­ny PGI2. Wia­do­mo bo­wiem, że PGI2 nie jest je­dy­nie sil­nym wa­zo­di­la­ta­to­rem i związ­kiem an­ty­agre­ga­cyj­nym, ale tak­że ma dzia­ła­nie prze­ciw­za­pal­ne i prze­ciw­miaż­dży­co­we. W od­róż­nie­niu od PGI2 mniej ja­sna (lub bar­dziej zło­żo­na) jest ro­la PGD2 w pro­ce­sie miaż­dży­co­wym. Cuc­cu­rul­lo i wsp. wy­ka­za­li, iż prze­su­nię­cie ak­tyw­no­ści od­po­wied­nich en­zy­mów (syn­taz) w kie­run­ku do­mi­nu­ją­cej bio­syn­te­zy PGE2 za­miast PGD2 mo­że pro­wa­dzić do ak­ty­wa­cji za­pa­le­nia oraz pro­duk­cji MMP­-9 w ma­kro­fa­gach bla­szek miaż­dży­co­wych, a wo­bec te­go rów­no­wa­ga po­mię­dzy izo­me­ra­za­mi pro­za­pal­ny­mi (mPGES­-1) i prze­ciw­za­pal­ny­mi (L­-PGDS) wy­da­je się głów­nym czyn­ni­kiem de­ter­mi­nu­ją­cym ro­lę COX­-2 w utrzy­my­wa­niu sta­bil­no­ści blasz­ki miaż­dży­co­wej.

Au­to­rzy ar­ty­ku­łu ma­ją w swo­im do­rob­ku rów­nież ba­da­nia kli­nicz­ne po­twier­dza­ją­ce ko­rzyst­ny wpływ pew­nych le­ków na sta­bi­li­za­cję bla­szek miaż­dży­co­wych. Mo­wa tu o przed­sta­wi­cie­lach sar­ta­nów (ir­be­sar­ta­nie – blo­ko­wa­nie re­cep­to­ra AT1, zmniej­sza­nie eks­pre­sji COX­-2 i syn­ta­zy PGE2, a tym sa­mym ak­tyw­no­ści MMP, oraz tel­mi­sar­ta­nie – prze­su­wa­nie rów­no­wa­gi en­zy­ma­tycz­nej na ko­rzyść pro­duk­cji PGD2 kosz­tem PDE2) oraz sta­tyn (ba­da­cze po raz pierw­szy wy­ka­za­li klu­czo­wą ro­lę ha­mo­wa­nia COX­-2/mPGES­-1 w wy­wo­ła­nej sta­ty­na­mi sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej w tęt­ni­cach szyj­nych).

Usto­sun­ko­wu­jąc się do kon­tro­wer­sji na te­mat bez­pie­czeń­stwa ha­mo­wa­nia COX­-2 za po­mo­cą kok­sy­bów, Cuc­cu­rul­lo i wsp. pod­kre­śla­ją, że blo­ko­wa­nie ak­tyw­no­ści te­go en­zy­mu u wy­bra­nych pa­cjen­tów z ak­tyw­nym pro­ce­sem za­pal­nym w ob­rę­bie nie­sta­bil­nej blasz­ki miaż­dży­co­wej mo­że być ko­rzyst­ne, gdyż w ta­kiej sy­tu­acji do­mi­nu­ją­cą pro­sta­glan­dy­ną jest PGE2. Prze­dłu­żo­ne i sze­ro­kie sto­so­wa­nie kok­sy­bów w nie­wy­se­lek­cjo­no­wa­nej gru­pie cho­rych ze sta­bil­ną cho­ro­bą wień­co­wą, któ­rych więk­szość cha­rak­te­ry­zu­je się ma­łym na­si­le­niem pro­ce­su za­pal­ne­go i prze­wa­gą two­rze­nia PGD2 i PGI2, mo­że być na­to­miast szko­dli­we i pro­wa­dzić do po­stę­pu­ją­cej de­sta­bi­li­za­cji blasz­ki miaż­dży­co­wej. In­dy­wi­du­al­na far­ma­ko­dy­na­micz­na re­ak­cja na in­hi­bi­to­ry COX­-2 mo­że się za­tem róż­nić u po­szcze­gól­nych pa­cjen­tów, co by­wa za­leż­ne m.in. od ich ge­no­ty­pu i mo­gło­by uza­sad­niać je­go ozna­cza­nie, któ­re mo­gło­by być przy­dat­ne w oce­nie in­dy­wi­du­al­nej po­dat­no­ści na dzia­ła­nie kok­sy­bów i w do­pa­so­wy­wa­niu far­ma­ko­te­ra­pii do pa­cjen­tów o naj­więk­szym praw­do­po­do­bień­stwie po­zy­tyw­nej od­po­wie­dzi na le­cze­nie. Na­le­ży so­bie jed­nak zda­wać spra­wę z kosz­tów ta­kie­go po­stę­po­wa­nia i oce­nić re­al­nie bi­lans ko­rzy­ści. War­to rów­nież za­zna­czyć, że naj­wię­cej do­wo­dów nie­ko­rzyst­ne­go wpły­wu na ostre epi­zo­dy nie­do­krwien­ne w po­rów­na­niu z in­ny­mi kok­sy­ba­mi zgro­ma­dzo­no dla ro­fe­kok­sy­bu, któ­ry z te­go po­wo­du ja­ko pierw­szy wy­co­fa­no z ryn­ku. Zja­wi­sko to moż­na tłu­ma­czyć tym, iż jest on w tej gru­pie naj­bar­dziej se­lek­tyw­ny wzglę­dem COX­-2 i ha­mu­je ją znacz­nie sil­niej niż np. ce­le­kok­syb. W gru­pach pa­cjen­tów le­czo­nych Vio­xxem czę­ściej ob­ser­wo­wa­no też zwyż­ki ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go i wy­stę­po­wa­nie obrzę­ków ob­wo­do­wych zwią­za­nych z nie­ko­rzyst­nym ha­mo­wa­niem COX­-2 w ob­rę­bie ne­rek – mo­gło to rów­nież czę­ścio­wo od­po­wia­dać za po­gar­sza­nie wy­dol­no­ści ukła­du krą­że­nia u pa­cjen­tów z ob­cią­żo­nym wy­wia­dem. Trze­ba pod­kre­ślić, że w po­pu­la­cjach cho­rych sto­su­ją­cych prze­wle­kle NLPZ ogól­nie ob­ser­wu­je się ten­den­cję do nie­co więk­szej czę­sto­ści po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, co moż­na tłu­ma­czyć w spo­sób na­stę­pu­ją­cy: le­ki te ma­ją za­sto­so­wa­nie głów­nie w prze­wle­kłym pro­ce­sie za­pal­nym, któ­ry jak wia­do­mo, sam w so­bie pre­dys­po­nu­je do szyb­sze­go roz­wo­ju miaż­dży­cy i jest obar­cza­ny od­po­wie­dzial­no­ścią za nie­sta­bil­ność bla­szek miaż­dży­co­wych. Obec­nie na pol­skim ryn­ku je­dy­nym do­pusz­czo­nym do sprze­da­ży kok­sy­bem po­zo­sta­je ce­le­kok­syb, któ­re­go nie na­le­ży – zgod­nie z ulot­ką in­for­ma­cyj­ną – po­da­wać w prze­wle­kłej nie­wy­dol­no­ści ser­ca (NY­HA kl. II­-IV), w cho­ro­bie nie­do­krwien­nej ser­ca, cho­ro­bach na­czyń ob­wo­do­wych, w tym mó­zgo­wych.

Ob­ser­wu­jąc nie­zwy­kły po­stęp w zgłę­bia­niu mo­le­ku­lar­ne­go pod­ło­ża ob­ser­wo­wa­nych kli­nicz­nie zja­wisk, po raz ko­lej­ny do­cho­dzi­my do wnio­sku, że nic w na­tu­rze nie ma jed­no­znacz­ne­go cha­rak­te­ru, a każ­da sub­stan­cja w za­leż­no­ści od wpły­wu wie­lu czyn­ni­ków mo­że wy­wie­rać dzia­ła­nie zba­wien­ne lub siać spu­sto­sze­nie. Mie­li za­tem ra­cję – choć dzie­lą ich wie­ki – za­rów­no Pa­ra­cel­sus, jak i au­to­rzy ni­niej­sze­go ar­ty­ku­łu, na­da­jąc mu ty­tuł „COX­-2 a układ na­czy­nio­wy – anioł czy zło wcie­lo­ne?”.

Pi­śmien­nic­two

1. Pusz­cze­wicz M, Zim­mer­mann­-Gór­ska I. Nie­ste­ro­ido­we le­ki prze­ciw­za­pal­ne. W: red. Zim­mer­mann­-Gór­ska I. Reu­ma­to­lo­gia kli­nicz­na. Wy­daw­nic­two Le­kar­skie PZWL, War­sza­wa 2008:296-300.

2. Bro­oks PM, Day RO. Non­ste­ro­idal an­tiin­flam­ma­to­ry drugs: dif­fe­ren­ces and si­mi­la­ri­ties. N Engl J Med 1991;324:1716-1725.

3. Day R, Mor­ri­son B, Lu­za A, et al. A ran­do­mi­zed trial of the ef­fi­ca­cy and to­le­ra­bi­li­ty of the COX­-2 in­hi­bi­tor ro­fe­co­xib vs ibu­pro­fen in pa­tients with oste­oar­th­ri­tis. Arch In­tern Med 2000;160:1781-1787.

4. Gold­ste­in JL, Si­lver­ste­in FE, Agra­wal NM, et al. Re­du­ced risk of up­per ga­stro­in­te­sti­nal ulcer com­pli­ca­tions with ce­le­co­xib, a no­vel COX­-2 in­hi­bi­tor. Am J Ga­stro­en­te­rol 2000;95:1681-1690.

5. Si­lver­ste­in FE, Fa­ich G, Gold­ste­in JL, et al. Ga­stro­in­te­sti­nal to­xi­ci­ty with ce­le­co­xib ver­sus non­ste­ro­idal an­ti­-in­flam­ma­to­ry drugs for oste­oar­th­ri­tis and rheu­ma­to­id ar­th­ri­tis. The CLASS stu­dy: a ran­do­mi­zed con­trol­led trial. JA­MA 2000;284:1247-1255.

6. Bom­bar­dier C, La­ine L, Re­icin A, et al. for the VI­GOR Stu­dy Gro­up. Com­pa­ri­son of up­per ga­stro­in­te­sti­nal to­xi­ci­ty of ro­fe­co­xib and na­pro­xen in pa­tients with rheu­ma­to­id ar­th­ri­tis. N Engl J Med 2000;343:1520-1528.

7. Kon­stam MA, We­ir MR, Re­icin A, et al. Car­dio­va­scu­lar throm­bo­tic events in con­trol­led, cli­ni­cal trials of ro­fe­co­xib. Cir­cu­la­tion 2001;104:2280-228.

8. Bre­sa­lier RS, San­dler RS, Qu­an H, et al, for the Ade­no­ma­to­us Po­lyp Pre­ven­tion on Vioxx (AP­PRO­Ve) Trial In­ve­sti­ga­tors: Car­dio­va­scu­lar events as­so­cia­ted with ro­fe­co­xib in a co­lo­rec­tal ade­no­ma che­mo­pre­ven­tion trial. N Engl J Med 2005;352:1092-1102.

9. So­lo­mon SD, McMur­ray JJV, Pfef­fer MA, et al, for the Ade­no­ma Pre­ven­tion with Ce­le­co­xib (APC) Stu­dy In­ve­sti­ga­tors: Car­dio­va­scu­lar risk as­so­cia­ted with ce­le­co­xib in a cli­ni­cal trial for co­lo­rec­tal ade­no­ma pre­ven­tion. N Engl J Med 2005;352:1071-1080.

10. Far­ko­uh ME, Kir­sh­ner H, Har­ring­ton RA, et al. Com­pa­ri­son of lu­mi­ra­co­xib with na­pro­xen and ibu­pro­fen in the the­ra­peu­tic ar­th­ri­tis re­se­arch and ga­stro­in­te­sti­nal event trial (TAR­GET), car­dio­va­scu­lar out­co­mes: ran­do­mi­sed con­trol­led trial. Lan­cet 2004;364:675-684.

11. Ott E, Nus­sme­ier NA, Du­ke PC, et al. Ef­fi­ca­cy and sa­fe­ty of the cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 in­hi­bi­tors pa­re­co­xib and val­de­co­xib in pa­tients un­der­go­ing co­ro­na­ry ar­te­ry by­pass sur­ge­ry. J Tho­rac Car­dio­vasc Surg 2003;125:1481-1492.

12. McA­dam BF, et al. Sys­te­mic bio­syn­the­sis of pro­sta­cyc­lin by cyc­lo­oxy­ge­na­se (COX)-2: the hu­man phar­ma­co­lo­gy of a se­lec­ti­ve in­hi­bi­tor of COX­-2. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:272-277.

13. Ci­pol­lo­ne F et al. Ove­re­xpres­sion of func­tio­nal­ly co­upled cyc­lo­oxy­ge­na­se­-2 and pro­sta­glan­din E syn­tha­se in symp­to­ma­tic athe­ro­sc­le­ro­tic pla­qu­es as a ba­sis of pro­sta­glan­din E(2)-de­pen­dent pla­que in­sta­bi­li­ty. Cir­cu­la­tion 2001;104:921-927.

Następny artykuł:

COX-2 a układ naczyniowy – anioł czy zło wcielone?

Chiara Cuccurullo
Andrea Mezzetti
Francesco Cipollone
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych
kardiologia , farmakologia , choroby serca , choroba wieńcowa , farmakoterapia , Choroby wewnętrzne