Terapia skojarzona lekami anabolicznymi i antyresorpcyjnymi w leczeniu osteoporozy: koncepcja okna anabolicznego

le­kiem ana­bo­licz­nym za­re­je­stro­wa­nym przez ame­ry­kań­ską Fo­od and Drug Ad­mi­ni­stra­tion do le­cze­nia oste­opo­ro­zy, dla nie­któ­rych cho­rych stał się pod­sta­wo­wą me­to­dą te­ra­pii. W Eu­ro­pie do­stęp­ny jest rów­nież re­kom­bi­no­wa­ny ludz­ki pa­ra­thor­mon (1-84). Te­ry­pa­ra­tyd zwięk­sza gę­stość mi­ne­ral­ną ko­ści, przy­spie­sza ob­rót kost­ny, a tak­że ko­rzyst­nie wpły­wa na mi­kro­ar­chi­tek­tu­rę ko­ści i zmie­nia ich roz­mia­ry. U cho­rych sto­su­ją­cych ten lek rza­dziej wy­stę­pu­ją zła­ma­nia krę­gów i zła­ma­nia ob­wo­do­we. Uwa­ża się, że me­cha­nizm dzia­ła­nia te­ry­pa­ra­ty­du wy­ni­ka z po­bu­dze­nia two­rze­nia ko­ści przed po­bu­dze­niem jej re­sorp­cji. Na pod­sta­wie ko­lej­no­ści zmian pro­ce­sów ob­ro­tu kost­ne­go sfor­mu­ło­wa­no kon­cep­cję okna ana­bo­licz­ne­go – cza­su, w któ­rym ana­bo­licz­ne dzia­ła­nie te­ry­pa­ra­ty­du jest naj­sil­niej­sze. Now­sze sche­ma­ty le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem, za­rów­no w mo­no­te­ra­pii, jak i w sko­ja­rze­niu z le­ka­mi an­ty­re­sorp­cyj­ny­mi, umoż­li­wia­ją zwięk­sze­nie okna ana­bo­licz­ne­go.

Wpro­wa­dze­nie

Pod­sta­wę te­ra­pii oste­opo­ro­zy sta­no­wią le­ki an­ty­re­sorp­cyj­ne. Wpro­wa­dze­nie na ry­nek far­ma­ceu­tycz­ny te­ry­pa­ra­ty­du (re­kom­bi­no­wa­ny ak­tyw­ny frag­ment (1-34) ludz­kie­go pa­ra­thor­mo­nu [PTH(1-34)]), a nie­daw­no rów­nież re­kom­bi­no­wa­ne­go ludz­kie­go pa­ra­thor­mo­nu (1-84) [PTH(1-84)] stwo­rzy­ło no­we moż­li­wo­ści le­cze­nia tej cho­ro­by w po­sta­ci tzw. te­ra­pii ana­bo­licz­nej. Pa­ra­thor­mon (1-84) i te­ry­pa­ra­tyd szyb­ciej i in­ten­syw­niej po­bu­dza­ją ko­ścio­two­rze­nie niż re­sorp­cję ko­ści, dzię­ki cze­mu po­wsta­je tzw. okno ana­bo­licz­ne – czas, w któ­rym ana­bo­licz­ne dzia­ła­nie tych le­ków jest naj­sil­niej­sze. Pa­ra­thor­mon (PTH) wpły­wa nie tyl­ko na gę­stość mi­ne­ral­ną ko­ści (BMD), ale rów­nież na wie­le in­nych ich wła­ści­wo­ści, m.in. na wiel­kość i mi­kro­ar­chi­tek­tu­rę. Le­cze­nie pa­ra­thor­mo­nem mo­że przy­wró­cić pra­wi­dło­wy stan kość­ca, cze­go nie moż­na uzy­skać za po­mo­cą żad­ne­go le­ku an­ty­re­sorp­cyj­ne­go. ¹ Co­raz wię­cej wia­do­mo na te­mat me­cha­ni­zmu ana­bo­licz­ne­go wpły­wu PTH na kość. ² Ostat­nio spre­cy­zo­wa­no rów­nież, jak w prak­ty­ce sto­so­wać za­mien­nie lub łą­czyć le­ki an­ty­re­sorp­cyj­ne i pa­ra­thor­mon tak, aby uzy­skać jak naj­ko­rzyst­niej­sze dzia­ła­nie na ko­ściec.

Ana­bo­licz­ne dzia­ła­nie pa­ra­thor­mo­nu

W pier­wot­nej nad­czyn­no­ści przy­tar­czyc, któ­rą cha­rak­te­ry­zu­je prze­wle­kłe, nad­mier­ne wy­dzie­la­nie pa­ra­thor­mo­nu, czę­sto dzia­ła on ka­ta­bo­licz­nie na kość ko­ro­wą, np. dal­szą 1/3 ko­ści pro­mie­nio­wej. Na­wet jed­nak u tych cho­rych wi­dać ko­rzyst­ny wpływ PTH na kość be­lecz­ko­wą, np. krę­gów lę­dź­wio­wych. ³ To, jak w prak­ty­ce sto­so­wać pa­ra­thor­mon, że­by po­bu­dzał ko­ścio­two­rze­nie, usta­lo­no po od­kry­ciu, że je­go dzia­ła­nie ana­bo­licz­ne jest znacz­nie sil­niej­sze, gdy po­da­wa­ny jest w ma­łych daw­kach i w spo­sób prze­ry­wa­ny. Pa­ra­thor­mon do­stęp­ny jest w wie­lu kra­jach pod po­sta­cią te­ry­pa­ra­ty­du, któ­ry jest ak­tyw­nym frag­men­tem (1-34) en­do­gen­ne­go ludz­kie­go pa­ra­thor­mo­nu wy­twa­rza­nym me­to­dą re­kom­bi­na­cji. W nie­któ­rych kra­jach Eu­ro­py do le­cze­nia oste­opo­ro­zy za­re­je­stro­wa­no hor­mon o peł­nej se­kwen­cji ami­no­kwa­sów – re­kom­bi­no­wa­ny ludz­ki pa­ra­thor­mon (1-84); obec­nie w Sta­nach Zjed­no­czo­nych pro­wa­dzo­ne są nad nim ba­da­nia. Te­ry­pa­ra­tyd szyb­ko zwięk­sza ak­tyw­ność mar­ke­rów ko­ścio­two­rze­nia, a na­stęp­nie nie­kie­dy rów­nież ak­tyw­ność mar­ke­rów re­sorp­cji ko­ści. Je­że­li te zmia­ny od­zwier­cie­dla­ją pro­ce­sy fi­zjo­lo­gicz­ne, ozna­cza­ło­by to, że PTH naj­pierw po­bu­dza ko­ścio­two­rze­nie (mo­de­lo­wa­nie struk­tu­ral­ne ko­ści), a do­pie­ro póź­niej prze­bu­do­wę we­wnętrz­ną ko­ści. Ta­kie na­stęp­stwo zmian pro­ce­sów ob­ro­tu kost­ne­go sta­ło się pod­sta­wą kon­cep­cji okna ana­bo­licz­ne­go, a więc okre­su, w któ­rym ana­bo­licz­ne dzia­ła­nie PTH jest naj­więk­sze. Przed­sta­wio­no ją na ry­ci­nie 1. ⁴

Te­ry­pa­ra­tyd ko­rzyst­nie wpły­wa na ja­kość ko­ści be­lecz­ko­wej, w tym na jej gę­stość mi­ne­ral­ną, mi­kro­ar­chi­tek­tu­rę i geo­me­trię. ⁵ Na ogół nie zwięk­sza na­to­miast gę­sto­ści mi­ne­ral­nej ko­ści ko­ro­wej, np. w ob­rę­bie dal­szej 1/3 ko­ści pro­mie­nio­wej. W rze­czy­wi­sto­ści le­cze­nie pa­ra­thor­mo­nem mo­że pro­wa­dzić na­wet do nie­wiel­kie­go zmniej­sze­nia gę­sto­ści mi­ne­ral­nej ko­ści ze wzglę­du na zwięk­sze­nie po­ro­wa­to­ści ko­ści ko­ro­wej. Przej­ścio­wo zmniej­sze­niu mo­że ulec rów­nież BMD bliż­sze­go koń­ca ko­ści udo­wej. In­te­re­su­ją­ce, że od­po­wiedź na le­cze­nie pa­ra­thor­mo­nem ce­chu­je więk­sza zmien­ność niż w przy­pad­ku bis­fos­fo­nia­nów. ⁶ Wią­że się to ra­czej z więk­szą zmien­no­ścią od­po­wie­dzi na le­cze­nie pa­ra­thor­mo­nem niż z ma­łą zmien­no­ścią od­po­wie­dzi na le­cze­nie bis­fos­fo­nia­na­mi w oce­nie den­sy­to­me­trycz­nej. Przej­ścio­we zmniej­sze­nie BMD nie łą­czy się jed­nak ze zmniej­sze­niem wy­trzy­ma­ło­ści me­cha­nicz­nej ko­ści. Wzra­sta bo­wiem po­ro­wa­tość tyl­ko we­wnętrz­nej 1/3 ko­ści ko­ro­wej, a ta jej część w mi­ni­mal­nym stop­niu de­cy­du­je o wła­ści­wo­ściach me­cha­nicz­nych. Co waż­niej­sze, te­ry­pa­ra­tyd ko­rzyst­nie wpły­wa na in­ne wła­ści­wo­ści ko­ści ko­ro­wej, w tym na jej geo­me­trię i mi­kro­ar­chi­tek­tu­rę, co wy­star­cza­ją­co rów­no­wa­ży wzrost po­ro­wa­to­ści. ^{7, 8, 9} Pa­ra­thor­mon po­bu­dza przy­war­stwia­nie ko­ści od stro­ny okost­nej, zwięk­sza­jąc po­wierzch­nię i gru­bość ko­ści ko­ro­wej oraz cał­ko­wi­te po­le po­wierzch­ni prze­kro­ju po­przecz­ne­go. ^{7, 10} Wpły­wa rów­nież na jej mi­kro­ar­chi­tek­tu­rę, np. w lo­ka­li­za­cji dal­szej 1/3 ko­ści pro­mie­nio­wej. Zmia­ny geo­me­trii i mi­kro­ar­chi­tek­tu­ry ko­ści ko­ro­wej zwięk­sza­ją jej wy­trzy­ma­łość mi­mo nie­znacz­ne­go zmniej­sze­nia gę­sto­ści mi­ne­ral­nej. ¹¹

Ry­ci­na 1. Kon­cep­cja okna ana­bo­licz­ne­go

Wska­za­nia do le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem

Te­ry­pa­ra­tyd wska­za­ny jest w le­cze­niu oste­opo­ro­zy u ko­biet po me­no­pau­zie i u męż­czyzn na­le­żą­cych do gru­py wy­so­kie­go ry­zy­ka zła­ma­nia. W Eu­ro­pie te­ry­pa­ra­tyd i PTH(1-84) za­re­je­stro­wa­no tyl­ko do te­ra­pii ko­biet w wie­ku po­me­no­pau­zal­nym. Do le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem cho­rych kwa­li­fi­ku­je się na pod­sta­wie opu­bli­ko­wa­nych wy­tycz­nych. ¹ Po­ma­ga­ją one zi­den­ty­fi­ko­wać te oso­by, u któ­rych ry­zy­ko zła­ma­nia jest du­że. Prze­by­te zła­ma­nie oste­opo­ro­tycz­ne kwa­li­fi­ku­je cho­re­go do gru­py o naj­wyż­szym ry­zy­ku, po­nie­waż praw­do­po­do­bień­stwo wy­stą­pie­nia ko­lej­ne­go zła­ma­nia jest bar­dzo du­że. ¹² W wie­lu kra­jach prze­by­te zła­ma­nie oste­opo­ro­tycz­ne jest wa­run­kiem roz­po­czę­cia le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem. O kwa­li­fi­ka­cji do gru­py wy­so­kie­go ry­zy­ka mo­że jed­nak de­cy­do­wać sam wskaź­nik T­-sco­re, na­wet gdy u cho­re­go nie wy­stą­pi­ło wcze­śniej zła­ma­nie oste­opo­ro­tycz­ne. Do­ty­czy to zwłasz­cza sy­tu­acji, gdy wskaź­nik ten jest bar­dzo ma­ły, tj. <–3. Waż­ny jest rów­nież wiek, po­nie­waż dla da­nej war­to­ści wskaź­ni­ka T­-sco­re de­cy­du­je on o za­kwa­li­fi­ko­wa­niu cho­re­go do gru­py o więk­szym ry­zy­ku zła­ma­nia. Na przy­kład ry­zy­ko zła­ma­nia u 75-let­niej ko­bie­ty ze wskaź­ni­kiem T­-sco­re –2,5 jest więk­sze niż u ko­bie­ty w wie­ku 55 lat i z ta­kim sa­mym wskaź­ni­kiem T­-sco­re. Le­cze­nie te­ry­pa­ra­ty­dem roz­wa­ża się rów­nież u cho­rych, któ­rzy nie to­le­ru­ją bis­fos­fo­nia­nów, a tak­że u tych, u któ­rych zła­ma­nie wy­stą­pi­ło pod­czas le­cze­nia le­ka­mi an­ty­re­sorp­cyj­ny­mi, cho­ciaż uwa­ża się, że bis­fos­fo­nia­ny za­po­bie­ga­ją cięż­szym, a na­wet wie­lo­krot­nym zła­ma­niom. Zła­ma­nie w cza­sie te­ra­pii an­ty­re­sorp­cyj­nej jest jed­nak kry­te­rium jej nie­sku­tecz­no­ści, stąd wska­za­nie do le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem. W więk­szo­ści kra­jów czas te­ra­pii tym le­kiem zo­stał ogra­ni­czo­ny do 18-24 mie­się­cy.

Te­ry­pa­ra­tyd w mo­no­te­ra­pii oste­opo­ro­zy po­me­no­pau­zal­nej

W de­cy­du­ją­cym ba­da­niu kli­nicz­nym prze­pro­wa­dzo­nym z ran­do­mi­za­cją me­to­dą po­dwój­nie śle­pej pró­by przez Ne­era i wsp. ¹³ ko­bie­ty z za­awan­so­wa­ną oste­opo­ro­zą otrzy­my­wa­ły pod­skór­nie 20 µg lub 40 µg te­ry­pa­ra­ty­du dzien­nie al­bo pla­ce­bo. Wyj­ścio­wa licz­ba zła­mań przy­pa­da­ją­ca na jed­ną cho­rą wy­no­si­ła śred­nio >2, co jed­no­znacz­nie de­fi­niu­je ba­da­ną po­pu­la­cję ja­ko gru­pę wy­so­kie­go ry­zy­ka zła­ma­nia. Pod­czas po­nad 21-mie­sięcz­nej ob­ser­wa­cji gę­stość mi­ne­ral­na ko­ści u le­czo­nych te­ry­pa­ra­ty­dem zwięk­szy­ła się śred­nio o 10-14%. Zwięk­szy­ła się rów­nież gę­stość mi­ne­ral­na bliż­sze­go koń­ca ko­ści udo­wej, ale pro­ces ten za­cho­dził znacz­nie wol­niej i w mniej­szym stop­niu (ok. 3%) niż w od­cin­ku lę­dź­wio­wym krę­go­słu­pa. U cho­rych otrzy­mu­ją­cych 20 µg te­ry­pa­ra­ty­du dzien­nie nie ob­ser­wo­wa­no zmian BMD na­sa­dy dal­szej ko­ści pro­mie­nio­wej. Naj­waż­niej­szym efek­tem le­cze­nia uzy­ska­nym w tym ba­da­niu by­ło zna­czą­ce zmniej­sze­nie czę­sto­ści no­wych zła­mań krę­gów i zła­mań ob­wo­do­wych. Te­ry­pa­ra­tyd wy­jąt­ko­wo ko­rzyst­nie wpły­wał na mi­kro­ar­chi­tek­tu­rę ko­ści. W ana­li­zie post hoc nie stwier­dzo­no za­leż­no­ści mię­dzy zmniej­sze­niem czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia zła­mań u cho­rych le­czo­nych te­ry­pa­ra­ty­dem a licz­bą, cięż­ko­ścią i lo­ka­li­za­cją wcze­śniej prze­by­tych zła­mań. ¹⁴ Ko­lej­ne ana­li­zy post hoc wy­ka­za­ły, że zmniej­sze­nie ry­zy­ka zła­ma­nia nie za­le­ży od wie­ku i wyj­ścio­wej BMD. ¹⁵ Na pod­sta­wie ob­ser­wa­cji ob­ję­tych ba­da­niem cho­rych wy­ka­za­no, że do zła­mań do­cho­dzi­ło rza­dziej na­wet przez 30 mie­się­cy po za­koń­cze­niu le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem. Na­le­ży jed­nak za­zna­czyć, że wie­le pa­cjen­tek przed włą­cze­niem do ba­da­nia ob­ser­wa­cyj­ne­go i w je­go trak­cie przyj­mo­wa­ło bis­fos­fo­nia­ny. ¹⁶

Pa­ra­thor­mon (1-84) w le­cze­niu oste­opo­ro­zy po­me­no­pau­zal­nej

Ba­da­nia nad za­re­je­stro­wa­nym w Eu­ro­pie pa­ra­thor­mo­nem (1-84) są mniej za­awan­so­wa­ne. Uczest­ni­cy wstęp­nej ob­ser­wa­cji, po­prze­dza­ją­cej wła­ści­we ba­da­nie kli­nicz­ne, przez 12 mie­się­cy otrzy­my­wa­li PTH(1-84) w daw­ce 50, 75 lub 100 µg al­bo pla­ce­bo. ¹⁷ Gę­stość mi­ne­ral­na krę­go­słu­pa w od­cin­ku lę­dź­wio­wym zwięk­szy­ła się za­leż­nie od cza­su le­cze­nia i za­sto­so­wa­nej daw­ki. Po­dob­nie jak w przy­pad­ku ba­dań nad te­ry­pa­ra­ty­dem ob­ser­wo­wa­no szyb­ki wzrost ak­tyw­no­ści mar­ke­rów ob­ro­tu kost­ne­go. Hi­sto­mor­fo­me­trycz­na oce­na biop­ta­tów tkan­ki kost­nej po­twier­dzi­ła, że PTH(1-84) dzia­ła ana­bo­licz­nie, na­si­la­jąc ko­ścio­two­rze­nie i ko­rzyst­nie wpły­wa­jąc na ar­chi­tek­tu­rę ko­ści be­lecz­ko­wej. ¹⁸ W prze­ci­wień­stwie do ba­da­nia Ne­era i wsp., ¹³ w któ­rym na jed­ną cho­rą przy­pa­da­ły śred­nio po­nad dwa zła­ma­nia ni­sko­ener­ge­tycz­ne, wyj­ścio­wa czę­stość zła­mań w ba­da­niu III fa­zy nad PTH(1-84), prze­pro­wa­dzo­nym po za­koń­cze­niu ba­da­nia okre­śla­ją­ce­go wiel­kość daw­ki, wy­no­si­ła za­le­d­wie 19%. Mi­mo to w gru­pie ko­biet otrzy­mu­ją­cych PTH(1-84) no­we zła­ma­nia krę­gów wy­stę­po­wa­ły rza­dziej za­rów­no u pa­cjen­tek z prze­by­tym wcze­śniej zła­ma­niem ni­sko­ener­ge­tycz­nym, jak i bez ta­kie­go in­cy­den­tu w hi­sto­rii cho­ro­by. ¹⁹ Nie stwier­dzo­no zmniej­sze­nia czę­sto­ści zła­mań ob­wo­do­wych. W po­rów­na­niu z ba­da­niem nad te­ry­pa­ra­ty­dem w ba­da­niu nad PTH(1-84) czę­ściej wy­stę­po­wa­ła hi­per­kal­ce­mia. Czę­ścio­wo moż­na to tłu­ma­czyć tym, że kry­te­ria kwa­li­fi­ka­cji do ba­da­nia nad PTH(1-84) do­pusz­cza­ły włą­cze­nie do pró­by cho­rych z hi­per­kal­ce­mią i hi­per­kal­ciu­rią. ^{19, 20}

Te­ry­pa­ra­tyd w le­cze­niu oste­opo­ro­zy u męż­czyzn

W pierw­szym kon­tro­lo­wa­nym ba­da­niu kli­nicz­nym prze­pro­wa­dzo­nym z ran­do­mi­za­cją me­to­dą po­dwój­nie śle­pej pró­by Kur­land i wsp. ²¹ ob­ser­wo­wa­li 23 męż­czyzn, któ­rzy przez 18 mie­się­cy otrzy­my­wa­li 400 j. te­ry­pa­ra­ty­du dzien­nie (co od­po­wia­da 25 µg/24h) lub pla­ce­bo. Gę­stość mi­ne­ral­na w od­cin­ku lę­dź­wio­wym krę­go­słu­pa u męż­czyzn le­czo­nych te­ry­pa­ra­ty­dem zwięk­szy­ła się o 13,5%. Istot­nie zwięk­szy­ła się też BMD bliż­sze­go koń­ca ko­ści udo­wej, ale pro­ces ten za­cho­dził wol­niej i w mniej­szym stop­niu niż w przy­pad­ku BMD krę­gów lę­dź­wio­wych. Gę­stość mi­ne­ral­na ko­ści ko­ro­wej w ob­rę­bie na­sa­dy dal­szej ko­ści pro­mie­nio­wej nie zmie­ni­ła się w po­rów­na­niu z gru­pą przyj­mu­ją­cą pla­ce­bo. U męż­czyzn le­czo­nych te­ry­pa­ra­ty­dem szyb­ko i istot­nie zwięk­szy­ła się ak­tyw­ność wskaź­ni­ków ob­ro­tu kost­ne­go, przy czym ak­tyw­ność mar­ke­rów ko­ścio­two­rze­nia zwięk­szy­ła się i osią­gnę­ła war­tość mak­sy­mal­ną szyb­ciej niż mar­ke­rów re­sorp­cji ko­ści. Po­cząt­ko­wo na­si­le­nie ko­ścio­two­rze­nia przy­naj­mniej czę­ścio­wo by­ło zwią­za­ne z wyj­ścio­wą szyb­ko­ścią ob­ro­tu kost­ne­go, a czyn­ni­kiem pro­gno­stycz­nym był krót­ko­trwa­ły wzrost stę­że­nia oste­okal­cy­ny (mar­ker ko­ścio­two­rze­nia). W ko­lej­nym, więk­szym ba­da­niu kli­nicz­nym prze­pro­wa­dzo­nym przez Or­wol­la i wsp. ²² uczest­ni­czy­ło 437 męż­czyzn. Ba­da­nie to jest od­po­wied­ni­kiem ba­da­nia kli­nicz­ne­go Ne­era i wsp., ¹³ któ­rym ob­ję­to ko­bie­ty po me­no­pau­zie. Wy­ko­rzy­sta­no w nim tak­że ta­ki sam pro­to­kół. W gru­pie otrzy­mu­ją­cej 20 µg te­ry­pa­ra­ty­du dzien­nie zna­mien­nie zwięk­szy­ła się gę­stość mi­ne­ral­na ko­ści w ob­rę­bie krę­go­słu­pa lę­dź­wio­we­go – o 5,9%, oraz szyj­ki ko­ści udo­wej – o 1,5%. Po­nie­waż ob­ser­wo­wa­ne zmia­ny nie za­le­ża­ły od czyn­no­ści go­nad, lek dzia­łał sku­tecz­nie rów­nież u męż­czyzn z hi­po­go­na­dy­zmem. W cza­sie krót­kie­go, trwa­ją­ce­go 11 mie­się­cy ba­da­nia nie moż­na oce­nić czę­sto­ści zła­mań, za­ję­to się tym jed­nak póź­niej, pod­czas 30-mie­sięcz­ne­go ba­da­nia ob­ser­wa­cyj­ne­go. U 279 uczest­ni­ków przed­sta­wio­ne­go ba­da­nia kli­nicz­ne­go 18 mie­się­cy po za­koń­cze­niu le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem wy­ko­na­no bocz­ne zdję­cia rent­ge­now­skie krę­go­słu­pa pier­sio­we­go i lę­dź­wio­we­go. Łącz­nie w obu gru­pach le­czo­nych te­ry­pa­ra­ty­dem (w daw­ce 20 i 40 µg/24h) ry­zy­ko zła­ma­nia krę­gu zmniej­szy­ło się o 51% (p=0,07). W po­rów­na­niu z gru­pą otrzy­mu­ją­cą pla­ce­bo u cho­rych le­czo­nych te­ry­pa­ra­ty­dem istot­nie zmniej­szy­ła się czę­stość wy­stę­po­wa­nia zła­mań o umiar­ko­wa­nym i cięż­kim prze­bie­gu (6,8% vs 1,1%; p<0,02). ²³ Ana­lo­gicz­nie do ba­da­nia ob­ser­wa­cyj­ne­go z udzia­łem ko­biet po me­no­pau­zie wie­lu męż­czyzn z wszyst­kich ba­da­nych grup (25-30%) przyj­mo­wa­ło w cza­sie ba­da­nia ob­ser­wa­cyj­ne­go le­ki an­ty­re­sorp­cyj­ne. Te­ra­pię an­ty­re­sorp­cyj­ną sto­so­wa­ło wię­cej uczest­ni­ków otrzy­mu­ją­cych pla­ce­bo niż te­ry­pa­ra­tyd (36% vs 25%).

Te­ry­pa­ra­tyd i le­ki an­ty­re­sorp­cyj­ne w te­ra­pii se­kwen­cyj­nej i sko­ja­rzo­nej

Wstęp­ne le­cze­nie an­ty­re­sorp­cyj­ne

W przy­bli­że­niu 50% cho­rych le­czo­nych te­ry­pa­ra­ty­dem otrzy­my­wa­ło wcze­śniej bis­fos­fo­nia­ny lub in­ne le­ki an­ty­re­sorp­cyj­ne. W Eu­ro­pie od­se­tek ten się­ga 100. Co­sman i wsp. ²⁴ po­da­wa­li te­ry­pa­ra­tyd ko­bie­tom po me­no­pau­zie, któ­re wcze­śniej przy­naj­mniej przez rok przyj­mo­wa­ły es­tro­ge­ny. Gę­stość mi­ne­ral­na krę­gów za­czę­ła zwięk­szać się bez­po­śred­nio po roz­po­czę­ciu le­cze­nia, wzrost miał cha­rak­ter li­nio­wy i utrzy­my­wał się przez ca­ły 3-let­ni okres ob­ser­wa­cji. Et­tin­ger i wsp. ²⁵ oce­ni­li wpływ le­cze­nia ra­lok­sy­fe­nem i alen­dro­nia­nem na sku­tecz­ność póź­niej­szej te­ra­pii te­ry­pa­ra­ty­dem. Ba­da­niem ob­ję­to 59 ko­biet po me­no­pau­zie ze wskaź­ni­kiem T­-sco­re –2, któ­rym śred­nio przez 28 mie­się­cy po­da­wa­no ra­lok­sy­fen lub alen­dro­nian. Ba­da­ną po­pu­la­cję do­bra­no, uwzględ­nia­jąc wiek, wskaź­nik ma­sy cia­ła i wskaź­nik T­-sco­re. Sto­so­wa­nie ra­lok­sy­fe­nu nie zmniej­szy­ło sku­tecz­no­ści dzia­ła­nia te­ry­pa­ra­ty­du, a więc nie wpły­wa­ło na szyb­kość i li­nio­wy cha­rak­ter wzro­stu BMD po po­da­niu te­go le­ku. Na­to­miast u cho­rych otrzy­mu­ją­cych alen­dro­nian BMD od­cin­ka lę­dź­wio­we­go krę­go­słu­pa za­czę­ła się zwięk­szać do­pie­ro po 6 mie­sią­cach od roz­po­czę­cia le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem. Po upły­wie 18 mie­się­cy gę­stość mi­ne­ral­na krę­gów lę­dź­wio­wych w gru­pie cho­rych, któ­re wcze­śniej otrzy­my­wa­ły ra­lok­sy­fen, zwięk­szy­ła się o 10,2%, a w gru­pie uprzed­nio le­czo­nej alen­dro­nia­nem tyl­ko o 4,1% (p<0,05). W tej dru­giej gru­pie pod­czas pierw­szych 6 mie­się­cy trwa­nia ba­da­nia BMD bliż­sze­go koń­ca ko­ści udo­wej ule­gła zmniej­sze­niu, ale po upły­wie 18 mie­się­cy śred­nia gę­stość mi­ne­ral­na ko­ści w tej lo­ka­li­za­cji nie róż­ni­ła się od war­to­ści wyj­ścio­wych. U ko­biet le­czo­nych te­ry­pa­ra­ty­dem, któ­re wcze­śniej przyj­mo­wa­ły alen­dro­nian, ak­tyw­ność i stę­że­nie wskaź­ni­ków ob­ro­tu kost­ne­go zwięk­szy­ły się póź­niej, a naj­wyż­sze od­no­to­wa­ne war­to­ści by­ły o ok. 1/3 mniej­sze niż w gru­pie, któ­ra przed po­da­niem te­ry­pa­ra­ty­du otrzy­my­wa­ła ra­lok­sy­fen.

Po­wyż­sze wy­ni­ki wska­zu­ją, że si­ła, z ja­ką le­ki an­ty­re­sorp­cyj­ne wpły­wa­ją na ob­rót kost­ny, mo­że de­cy­do­wać o szyb­ko­ści od­po­wie­dzi na le­cze­nie te­ry­pa­ra­ty­dem. Co­sman i wsp. ²⁶ zwe­ry­fi­ko­wa­li tę hi­po­te­zę, po­da­jąc te­ry­pa­ra­tyd ko­bie­tom po me­no­pau­zie, któ­re wcze­śniej le­czo­no alen­dro­nia­nem przez ta­ki sam czas jak w ba­da­niu po­wy­żej. W od­róż­nie­niu od ba­da­nia prze­pro­wa­dzo­ne­go przez Et­tin­ge­ra i wsp. ²⁵ w tej pró­bie kli­nicz­nej sto­so­wa­nie te­ry­pa­ra­ty­du bar­dzo szyb­ko spo­wo­do­wa­ło wzrost gę­sto­ści mi­ne­ral­nej ko­ści. Nie­mniej jed­nak ak­tyw­ność mar­ke­rów ob­ro­tu kost­ne­go przed po­da­niem te­ry­pa­ra­ty­du w tych ba­da­niach znacz­nie się róż­ni­ła, co mo­że być przy­czy­ną uzy­ska­nia od­mien­nych wy­ni­ków. W ba­da­niu Et­tin­ge­ra i wsp. ²⁵ ak­tyw­ność wskaź­ni­ków ob­ro­tu kost­ne­go by­ła istot­nie ob­ni­żo­na. Dla po­rów­na­nia, w ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym przez Co­sman i wsp. ²⁶ nie by­ła ona aż tak ob­ni­żo­na i jej war­to­ści by­ły bliż­sze ob­ser­wo­wa­nym u cho­rych po za­koń­cze­niu le­cze­nia alen­dro­nia­nem. Bar­dzo moż­li­we więc, że o wy­ni­kach ba­dań den­sy­to­me­trycz­nych po po­da­niu te­ry­pa­ra­ty­du de­cy­du­je ra­czej sto­pień za­ha­mo­wa­nia ob­ro­tu kost­ne­go, a nie ro­dzaj przyj­mo­wa­ne­go wcze­śniej le­ku an­ty­re­sorp­cyj­ne­go. Prze­ma­wia za tym fakt, że u cho­rych, któ­rzy nie otrzy­my­wa­li wcze­śniej żad­nych le­ków prze­ciw oste­opo­ro­zie, od­po­wiedź na le­cze­nie te­ry­pa­ra­ty­dem jest funk­cją wyj­ścio­wej ak­tyw­no­ści wskaź­ni­ków ob­ro­tu kost­ne­go – im szyb­szy ob­rót kost­ny, tym więk­sze zmia­ny w ba­da­niu den­sy­to­me­trycz­nym po po­da­niu te­ry­pa­ra­ty­du. ²¹

Na pod­sta­wie wy­ni­ków ba­dań Co­sman i wsp. ²⁶ oraz Et­tin­ge­ra i wsp. ²⁵ sfor­mu­ło­wa­no hi­po­te­zę, że wpływ bis­fos­fo­nia­nów na efekt póź­niej­sze­go le­cze­nia pa­ra­thor­mo­nem za­le­ży od stop­nia, w ja­kim za­ha­mu­ją one ob­rót kost­ny. Prze­pro­wa­dzo­no ba­da­nie, w któ­rym po­rów­na­no od­po­wiedź na le­cze­nie te­ry­pa­ra­ty­dem po­prze­dzo­ne le­cze­niem ri­ze­dro­nia­nem i alen­dro­nia­nem. Ba­da­niem ob­ję­to ok. 150 cho­rych, któ­rzy przy­naj­mniej przez 2 la­ta otrzy­my­wa­li je­den z wy­mie­nio­nych bis­fos­fo­nia­nów i u któ­rych za­stą­pio­no go te­ry­pa­ra­ty­dem po­da­wa­nym przez rok w daw­ce 20 µg/24h. Pierw­szo­rzę­do­wym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej ba­da­nia by­ła zmia­na po upły­wie 3 mie­się­cy stę­że­nia N­-koń­co­we­go pro­pep­ty­du ko­la­ge­nu ty­pu I, któ­ry jest czu­łym wskaź­ni­kiem ko­ścio­two­rze­nia obec­nym w krą­że­niu. Zba­da­no rów­nież in­ne mar­ke­ry ob­ro­tu kost­ne­go, w tym ak­tyw­ność izo­en­zy­mu kost­ne­go fos­fa­ta­zy za­sa­do­wej, stę­że­nie oste­okal­cy­ny, stę­że­nie C­-koń­co­we­go usie­cio­wa­ne­go te­lo­pep­ty­du łań­cu­cha al­fa ko­la­ge­nu ty­pu I w su­ro­wi­cy oraz N­-koń­co­we­go usie­cio­wa­ne­go te­lo­pep­ty­du łań­cu­cha al­fa ko­la­ge­nu ty­pu I w mo­czu. Pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej w ba­da­niu den­sy­to­me­trycz­nym by­ła gę­stość mi­ne­ral­na ko­ści w lo­ka­li­za­cji krę­go­słu­pa lę­dź­wio­we­go i bliż­sze­go koń­ca ko­ści udo­wej okre­ślo­na tech­ni­ką dwu­wiąz­ko­wej ab­sorp­cjo­me­trii rent­ge­now­skiej (DXA) oraz ilo­ścio­wej to­mo­gra­fii kom­pu­te­ro­wej. Opu­bli­ko­wa­ne do­tych­czas wstęp­ne wy­ni­ki te­go ba­da­nia^­27,28 przed­sta­wia­my po­ni­żej. Zgod­nie z ocze­ki­wa­nia­mi nie­za­leż­nie od cza­su trwa­nia le­cze­nia bis­fos­fo­nia­na­mi ak­tyw­ność mar­ke­rów ob­ro­tu kost­ne­go u cho­rych, któ­rzy przed po­da­niem te­ry­pa­ra­ty­du otrzy­my­wa­li alen­dro­nian, by­ła istot­nie mniej­sza niż u cho­rych sto­su­ją­cych wcze­śniej ri­ze­dro­nian. Po 3 mie­sią­cach le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem stę­że­nie N­-koń­co­we­go pro­pep­ty­du ko­la­ge­nu ty­pu I zmie­ni­ło się w więk­szym stop­niu u cho­rych le­czo­nych uprzed­nio ri­ze­dro­nia­nem; po­dob­nie by­ło w przy­pad­ku wszyst­kich po­zo­sta­łych wskaź­ni­ków ob­ro­tu kost­ne­go. Po 12 mie­sią­cach gę­stość mi­ne­ral­na ko­ści oce­nia­na w ba­da­niu tech­ni­ką DXA oraz ilo­ścio­wej to­mo­gra­fii kom­pu­te­ro­wej by­ła zde­cy­do­wa­nie więk­sza u cho­rych le­czo­nych wcze­śniej ri­ze­dro­nia­nem niż alen­dro­nia­nem. Wy­ni­ki te­go ba­da­nia wska­zu­ją, że wyj­ścio­wa ak­tyw­ność mar­ke­rów ob­ro­tu kost­ne­go mo­że wy­ja­śniać zna­mien­nie róż­ny wpływ tych dwóch bis­fos­fo­nia­nów na sku­tecz­ność póź­niej­szej te­ra­pii te­ry­pa­ra­ty­dem, ale nie wy­klu­cza­ją in­nych moż­li­wo­ści. Na­le­ży rów­nież roz­strzy­gnąć, czy wstęp­ne le­cze­nie ri­ze­dro­nia­nem nie zwięk­sza okna ana­bo­licz­ne­go w więk­szym stop­niu niż le­cze­nie alen­dro­nia­nem.

Le­ki ana­bo­licz­ne i an­ty­re­sorp­cyj­ne w te­ra­pii sko­ja­rzo­nej

Du­że za­in­te­re­so­wa­nie bu­dzi hi­po­te­za, że te­ra­pia sko­ja­rzo­na le­kiem an­ty­re­sorp­cyj­nym i pa­ra­thor­mo­nem jest sku­tecz­niej­sza niż mo­no­te­ra­pia jed­nym z nich, zwłasz­cza że le­ki te róż­nią się me­cha­ni­zmem dzia­ła­nia. Je­że­li lek an­ty­re­sorp­cyj­ny za­ha­mo­wał­by re­sorp­cję ko­ści, a lek ana­bo­licz­ny rów­no­cze­śnie na­si­lił ko­ścio­two­rze­nie, te­ra­pia sko­ja­rzo­na dzia­ła­ła­by sku­tecz­niej niż mo­no­te­ra­pia. Nie­wąt­pli­wie jest to bar­dzo cie­ka­wa hi­po­te­za, pod­wa­ża­ją ją jed­nak wy­ni­ki ba­dań prze­pro­wa­dzo­nych przez Blac­ka i wsp. ²⁹ oraz Fin­kel­ste­ina i wsp. ³⁰ Obie gru­py ba­daw­cze nie­za­leż­nie oce­ni­ły sku­tecz­ność mo­no­te­ra­pii pa­ra­thor­mo­nem, mo­no­te­ra­pii alen­dro­nia­nem oraz te­ra­pii sko­ja­rzo­nej pa­ra­thor­mo­nem i alen­dro­nia­nem. W ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym przez Blac­ka i wsp. ²⁹ ko­bie­tom po me­no­pau­zie po­da­wa­no 100 µg PTH(1-84). Na­to­miast w ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym przez Fin­kel­ste­ina i wsp. ³⁰ uczest­ni­czy­li męż­czyź­ni, któ­rzy otrzy­my­wa­li 40 µg te­ry­pa­ra­ty­du. W obu ba­da­niach wy­ko­na­no po­mia­ry po­wierzch­nio­wej gę­sto­ści mi­ne­ral­nej ko­ści tech­ni­ką DXA oraz rze­czy­wi­stej (ob­ję­to­ścio­wej) gę­sto­ści mi­ne­ral­nej ko­ści tech­ni­ką ilo­ścio­wej to­mo­gra­fii kom­pu­te­ro­wej. Nie­za­leż­nie od me­to­dy po­mia­ru den­sy­to­me­trycz­ne­go przy­rost BMD w od­cin­ku lę­dź­wio­wym krę­go­słu­pa po po­da­niu pa­ra­thor­mo­nu był więk­szy niż uzy­ska­ny w wy­ni­ku te­ra­pii sko­ja­rzo­nej pa­ra­thor­mo­nem i alen­dro­nia­nem lub mo­no­te­ra­pii alen­dro­nia­nem. Oce­na ko­ści be­lecz­ko­wej z wy­ko­rzy­sta­niem tech­ni­ki ilo­ścio­wej to­mo­gra­fii kom­pu­te­ro­wej wy­ka­za­ła, że przy­rost BMD u cho­rych sto­su­ją­cych te­ra­pię sko­ja­rzo­ną w rze­czy­wi­sto­ści jest znacz­nie mniej­szy niż u cho­rych otrzy­mu­ją­cych tyl­ko pa­ra­thor­mon. Zgod­nie z ocze­ki­wa­nia­mi ak­tyw­ność mar­ke­rów ob­ro­tu kost­ne­go zwięk­szy­ła się w przy­pad­ku mo­no­te­ra­pii le­kiem ana­bo­licz­nym, a zmniej­szy­ła w przy­pad­ku mo­no­te­ra­pii le­kiem an­ty­re­sorp­cyj­nym. W gru­pie cho­rych sto­su­ją­cych te­ra­pię sko­ja­rzo­ną zmie­ni­ła się ona, tak jak u cho­rych le­czo­nych wy­łącz­nie alen­dro­nia­nem, a więc za­rów­no ak­tyw­ność mar­ke­rów ko­ścio­two­rze­nia, jak i re­sorp­cji ko­ści ule­gła zmniej­sze­niu. Mo­że to wska­zy­wać, że w te­ra­pii sko­ja­rzo­nej lek an­ty­re­sorp­cyj­ny sil­niej wpły­wa na ob­rót kost­ny niż pa­ra­thor­mon, co tłu­ma­czy­ło­by nie­wiel­ką jej sku­tecz­ność w po­rów­na­niu z mo­no­te­ra­pią pa­ra­thor­mo­nem.

Na pod­sta­wie wy­ni­ków tych ba­dań stwier­dzo­no, że sko­ja­rze­nie z te­ry­pa­ra­ty­dem le­ku an­ty­re­sorp­cyj­ne­go, któ­ry nie ha­mo­wał­by dzia­ła­nia ana­bo­licz­ne­go te­ry­pa­ra­ty­du, a rów­no­cze­śnie ogra­ni­czał­by je­go wpływ na re­sorp­cję ko­ści, mo­gło­by być na­praw­dę sku­tecz­ne. Po­wyż­szą teo­rię zba­da­li De­al i wsp., ³¹ łą­cząc te­ry­pa­ra­tyd z ra­lok­sy­fe­nem. Zgod­nie z za­ło­że­niem wy­ni­ki 6-mie­sięcz­ne­go ba­da­nia fa­zy IIa (ba­da­nie kli­nicz­ne ty­pu pro­of­-of­-con­cept) po­twier­dzi­ły, że te­ry­pa­ra­tyd w po­łą­cze­niu z ra­lok­sy­fe­nem le­czy oste­opo­ro­zę po­me­no­pau­zal­ną sku­tecz­niej niż sam te­ry­pa­ra­tyd. Ra­lok­sy­fen nie ha­mu­je wpły­wu te­ry­pa­ra­ty­du na ko­ścio­two­rze­nie (w prze­ci­wień­stwie do alen­dro­nia­nu, któ­ry w ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym przez Blac­ka i wsp. ²⁹ nie­ko­rzyst­nie wpły­wał na ana­bo­licz­ne dzia­ła­nie te­ry­pa­ra­ty­du). Ak­tyw­ność mar­ke­rów ko­ścio­two­rze­nia zwięk­szy­ła się w ta­kim sa­mym stop­niu w gru­pie otrzy­mu­ją­cej wy­łącz­nie te­ry­pa­ra­tyd oraz le­czo­nej te­ry­pa­ra­ty­dem i ra­lok­sy­fe­nem. Na­to­miast ak­tyw­ność mar­ke­rów re­sorp­cji ko­ści u cho­rych otrzy­mu­ją­cych łącz­nie ra­lok­sy­fen i te­ry­pa­ra­tyd by­ła istot­nie mniej­sza w po­rów­na­niu z mo­no­te­ra­pią te­ry­pa­ra­ty­dem. Przy­rost BMD bliż­sze­go koń­ca ko­ści udo­wej był istot­nie więk­szy u cho­rych le­czo­nych łącz­nie te­ry­pa­ra­ty­dem i ra­lok­sy­fe­nem. Wy­da­je się więc, że ra­lok­sy­fen, któ­ry an­ty­re­sorp­cyj­nie dzia­ła sła­biej niż alen­dro­nian, nie zmniej­sza ana­bo­licz­ne­go dzia­ła­nia te­ry­pa­ra­ty­du, ale ogra­ni­cza je­go zdol­ność do po­bu­dza­nia re­sorp­cji ko­ści. Tak więc okno ana­bo­licz­ne w te­ra­pii sko­ja­rzo­nej te­ry­pa­ra­ty­dem i ra­lok­sy­fe­nem jest więk­sze niż w przy­pad­ku mo­no­te­ra­pii te­ry­pa­ra­ty­dem.

Jesz­cze in­ną me­to­dę zwięk­sze­nia okna ana­bo­licz­ne­go ba­da­li Co­sman i wsp. ²⁶ Ba­da­niem ob­ję­to ko­bie­ty, któ­re uprzed­nio sto­so­wa­ły alen­dro­nian. Po­da­wa­no im te­ry­pa­ra­tyd w te­ra­pii cią­głej lub pul­sa­cyj­nie, co 3 mie­sią­ce. Le­cze­nie alen­dro­nia­nem kon­ty­nu­owa­no przez ca­ły okres ob­ser­wa­cji. Po­dob­nie jak we wcze­śniej­szych ba­da­niach gę­stość mi­ne­ral­na ko­ści u cho­rych le­czo­nych te­ry­pa­ra­ty­dem – czy to w te­ra­pii cią­głej, czy pul­sa­cyj­nej – zwięk­sza­ła się li­nio­wo, nie ob­ser­wo­wa­no żad­ne­go opóź­nie­nia, a wiel­kość uzy­ska­nych przy­ro­stów by­ła po­dob­na. In­te­re­su­ją­ce na­to­miast by­ły zmia­ny stę­że­nia wskaź­ni­ków ob­ro­tu kost­ne­go w gru­pie otrzy­mu­ją­cej te­ry­pa­ra­tyd pul­sa­cyj­nie. Każ­da z po­da­wa­nych co 3 mie­sią­ce da­wek te­ry­pa­ra­ty­du zwięk­sza­ła stę­że­nie oste­okal­cy­ny (mar­ker ko­ścio­two­rze­nia) w ta­kim sa­mym stop­niu. Na­to­miast zmia­ny stę­że­nia N­-te­lo­pep­ty­du (wskaź­nik re­sorp­cji ko­ści) nie po­kry­wa­ły się ze stop­nio­wym wzro­stem ob­ser­wo­wa­nym u cho­rych otrzy­mu­ją­cych te­ry­pa­ra­tyd co­dzien­nie. Cią­głe i o po­dob­nym na­si­le­niu po­bu­dze­nie dzia­ła­nia ana­bo­licz­ne­go w po­łą­cze­niu ze stop­nio­wym ha­mo­wa­niem dzia­ła­nia re­sorp­cyj­ne­go ob­ser­wo­wa­ne w przy­pad­ku pul­sa­cyj­ne­go po­da­wa­nia te­ry­pa­ra­ty­du tłu­ma­czy­ło­by więc, w ja­ki spo­sób o po­ło­wę mniej­sza daw­ka le­ku sto­so­wa­na w tym mo­de­lu ba­daw­czym zwięk­sza­ła BMD w ta­kim sa­mym stop­niu jak daw­ka peł­na. Moż­na za­tem po­wie­dzieć, że rów­nież ten sche­mat le­cze­nia zwięk­sza okno ana­bo­licz­ne.

Kon­se­kwen­cje prze­rwa­nia te­ra­pii pa­ra­thor­mo­nem

W więk­szo­ści kra­jów czas le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem ogra­ni­czo­no do 18-24 mie­się­cy. Za­koń­cze­nie te­ra­pii po dość krót­kim okre­sie nie­wąt­pli­wie bu­dzi oba­wy. Nie­po­koi m.in. nie­peł­na mi­ne­ra­li­za­cja no­wej ma­cie­rzy kost­nej po­wsta­łej po le­cze­niu te­ry­pa­ra­ty­dem. Ist­nie­je ry­zy­ko, że ule­gnie ona re­sorp­cji, je­że­li te­ra­pia nie bę­dzie kon­ty­nu­owa­na le­kiem an­ty­re­sorp­cyj­nym (tzw. le­cze­nie kon­so­li­du­ją­ce). ³²

Pierw­sze opu­bli­ko­wa­ne da­ne do­ty­czą­ce te­go pro­ble­mu po­cho­dzi­ły z ba­dań ob­ser­wa­cyj­nych. Ich wy­ni­ki, nie­za­leż­nie od te­go, czy cho­rzy po za­koń­cze­niu te­ra­pii pa­ra­thor­mo­nem otrzy­my­wa­li bis­fos­fo­nia­ny, ^{16, 33, 34} czy es­tro­gen, ^{35, 36} wska­zy­wa­ły, że aby za­cho­wać przy­rost BMD uzy­ska­ny za po­mo­cą pa­ra­thor­mo­nu, ko­niecz­ne jest dal­sze le­cze­nie an­ty­re­sorp­cyj­ne. Da­ne pro­spek­tyw­ne przed­sta­wił Black i wsp. ³⁷ po prze­pro­wa­dze­niu opar­te­go na wia­ry­god­nym pro­to­ko­le ba­daw­czym ba­da­nia z gru­pą kon­tro­l­ną i ran­do­mi­za­cją, w któ­rym za­sto­so­wa­no me­to­dę śle­pej pró­by. Ob­ję­to nim ko­bie­ty w wie­ku po­me­no­pau­zal­nym wcze­śniej przez 12 mie­się­cy le­czo­ne PTH(1-84), któ­rym przez na­stęp­ne 12 mie­się­cy po­da­wa­no alen­dro­nian w daw­ce 10 mg/24h lub pla­ce­bo. W gru­pie cho­rych le­czo­nych alen­dro­nia­nem stwier­dzo­no dal­szy przy­rost BMD w od­cin­ku lę­dź­wio­wym krę­go­słu­pa – o 4,9%, a w gru­pie pla­ce­bo znacz­ny jej spa­dek. Po wy­ko­na­niu ba­da­nia tech­ni­ką ilo­ścio­wej to­mo­gra­fii kom­pu­te­ro­wej w gru­pie cho­rych, u któ­rych po za­koń­cze­niu te­ra­pii PTH(1-84) le­cze­nie kon­ty­nu­owa­no alen­dro­nia­nem, bi­lans zmian gę­sto­ści mi­ne­ral­nej krę­gów lę­dź­wio­wych po 24 mie­sią­cach wy­no­sił net­to +30%. U cho­rych, któ­re po te­ra­pii PTH(1-84) otrzy­my­wa­ły pla­ce­bo, gę­stość mi­ne­ral­na ko­ści w tej lo­ka­li­za­cji wzro­sła net­to tyl­ko o 13%. Po­rów­nu­jąc gę­stość mi­ne­ral­ną bliż­sze­go koń­ca ko­ści udo­wej u cho­rych z obu grup, stwier­dzo­no po­dob­ne, rów­nież zna­czą­ce róż­ni­ce (alen­dro­nian 13% vs pla­ce­bo 5%). Przed­sta­wio­ne wy­ni­ki po­twier­dza­ją, jak du­że zna­cze­nie ma przyj­mo­wa­nie le­ku an­ty­re­sorp­cyj­ne­go po za­koń­cze­niu le­cze­nia pa­ra­thor­mo­nem lub te­ry­pa­ra­ty­dem.

W 30-mie­sięcz­nym ba­da­niu ob­ser­wa­cyj­nym, któ­re sta­no­wi­ło kon­ty­nu­ację pra­cy Ne­era i wsp., ¹³ oce­nio­no sku­tecz­ność za­po­bie­ga­nia zła­ma­niom. ¹⁶ Je­go uczest­ni­cy mo­gli wy­brać al­bo dal­sze le­cze­nie bis­fos­fo­nia­nem, al­bo za­koń­cze­nie te­ra­pii po za­prze­sta­niu przyj­mo­wa­nia te­ry­pa­ra­ty­du. Więk­szość cho­rych (60%) po za­koń­cze­niu le­cze­nia pa­ra­thor­mo­nem sto­so­wa­ła le­ki an­ty­re­sorp­cyj­ne. Cho­rzy, któ­rzy bez­po­śred­nio po za­koń­cze­niu le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem za­czę­li przyj­mo­wać le­ki an­ty­re­sorp­cyj­ne, utrzy­ma­li uzy­ska­ny przy­rost BMD. Na­to­miast w gru­pie cho­rych, któ­rzy zre­zy­gno­wa­li z dal­sze­go le­cze­nia, stwier­dzo­no stop­nio­we zmniej­sza­nie się BMD w cią­gu 30 mie­się­cy ob­ser­wa­cji. Cho­ciaż gę­stość mi­ne­ral­na ko­ści u cho­rych, któ­rzy przez pierw­sze 6 mie­się­cy po za­koń­cze­niu le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem nie przyj­mo­wa­li le­ków an­ty­re­sorp­cyj­nych, znacz­nie się zmniej­szy­ła, to po roz­po­czę­ciu te­ra­pii an­ty­re­sorp­cyj­nej nie ob­ser­wo­wa­no już dal­sze­go spad­ku BMD. ³³ Nie­za­leż­nie od przed­sta­wio­nych po­wy­żej wy­ni­ków ba­dań den­sy­to­me­trycz­nych te­ry­pa­ra­tyd i bis­fos­fo­nia­ny – bez wzglę­du na to, czy sto­so­wa­no je w mo­no­te­ra­pii, czy w te­ra­pii se­kwen­cyj­nej – chro­ni­ły przed zła­ma­niem na­wet do 31 mie­się­cy po za­koń­cze­niu le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem. Ob­wo­do­we zła­ma­nia oste­opo­ro­tycz­ne wy­stę­po­wa­ły pro­por­cjo­nal­nie rza­dziej u ko­biet, któ­re wcze­śniej sto­so­wa­ły PTH (w mo­no­te­ra­pii lub w te­ra­pii se­kwen­cyj­nej z bis­fos­fo­nia­na­mi), niż w gru­pie otrzy­mu­ją­cej pla­ce­bo (nie­za­leż­nie od za­koń­cze­nia te­ra­pii lub kon­ty­nu­acji le­cze­nia bis­fos­fo­nia­na­mi; p<0,03). W mo­de­lu re­gre­sji lo­gi­stycz­nej wy­ka­za­no, że bis­fos­fo­nia­ny przyj­mo­wa­ne przez co naj­mniej 12 mie­się­cy w nie­wiel­kim stop­niu zmniej­szy­ły cał­ko­wi­te ry­zy­ko no­wych zła­mań krę­gów. Nie prze­pro­wa­dzo­no jed­nak od­ręb­nej ana­li­zy do­ty­czą­cej grup cho­rych, któ­rzy po za­koń­cze­niu le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem zre­zy­gno­wa­li z dal­szej te­ra­pii lub ją kon­ty­nu­owa­li, przyj­mu­jąc le­ki an­ty­re­sorp­cyj­ne. Po­wyż­sze wy­ni­ki rów­nież po­cho­dzą z ba­da­nia ob­ser­wa­cyj­ne­go, któ­re­go uczest­ni­cy sa­mo­dziel­nie de­cy­do­wa­li, czy po za­koń­cze­niu le­cze­nia PTH roz­po­cząć te­ra­pię an­ty­re­sorp­cyj­ną, co do­dat­ko­wo utrud­nia ich in­ter­pre­ta­cję. Po za­koń­cze­niu le­cze­nia pa­ra­thor­mo­nem moż­na ocze­ki­wać nie­wiel­kiej, przej­ścio­wej ochro­ny przed zła­ma­nia­mi, któ­ra z cza­sem się zmniej­sza, je­że­li cho­ry nie przyj­mu­je le­ku an­ty­re­sorp­cyj­ne­go. Do­kład­na oce­na sku­tecz­no­ści prze­ciw­zła­ma­nio­wej wy­ma­ga dal­szych ba­dań. Nie­mniej jed­nak już dzi­siaj wia­do­mo, jak waż­ne dla za­cho­wa­nia uzy­ska­ne­go przy­ro­stu ma­sy kost­nej jest, aby po za­koń­cze­niu le­cze­nia pa­ra­thor­mo­nem lub te­ry­pa­ra­ty­dem kon­ty­nu­ować te­ra­pię le­kiem an­ty­re­sorp­cyj­nym.

Bez­pie­czeń­stwo le­cze­nia pa­ra­thor­mo­nem

Za­sad­ni­czo pa­ra­thor­mon jest do­brze to­le­ro­wa­ny. U nie­wiel­kie­go od­set­ka cho­rych włą­czo­nych do ba­dań kli­nicz­nych nad te­ry­pa­ra­ty­dem stwier­dzo­no hi­per­kal­ce­mię. Naj­now­sze do­nie­sie­nia po­re­je­stra­cyj­ne wska­zu­ją, że wy­stę­pu­je ona na­wet rza­dziej, niż po­cząt­ko­wo są­dzo­no. ³⁷ Hi­per­kal­ce­mia zde­cy­do­wa­nie czę­ściej wy­stę­po­wa­ła u cho­rych le­czo­nych PTH(1-84). ¹⁹ Czę­ścio­wo mo­że to wy­ni­kać z kry­te­riów kwa­li­fi­ka­cji do ba­da­nia, któ­re do­pusz­cza­ły włą­cze­nie cho­re­go do gru­py otrzy­mu­ją­cej PTH(1-84), na­wet gdy stę­że­nie wap­nia w su­ro­wi­cy prze­kra­cza­ło gór­ną gra­ni­cę nor­my o 0,5 mg/dl. ¹⁹ Na ogół, aby prze­ciw­dzia­łać hi­per­kal­ce­mii, zmniej­sza się daw­kę su­ple­men­tów wap­nia i wi­ta­mi­ny D.

Te­ry­pa­ra­tyd i PTH(1-84) po­da­wa­ne szczu­rom w du­żych daw­kach przez dłuż­szy czas wy­wo­ły­wa­ły kost­nia­ko­mię­sa­ka. ³⁹ Praw­do­po­do­bień­stwo, że ob­ser­wo­wa­ne u zwie­rząt dzia­ła­nie kar­ci­no­gen­ne do­ty­czy rów­nież kość­ca ludz­kie­go, jest ra­czej nie­wiel­kie, ^{40, 41} ale w Sta­nach Zjed­no­czo­nych w ulot­ce in­for­ma­cyj­nej o le­ku umiesz­czo­no ostrze­że­nie ty­pu black box war­ning [na po­cząt­ku ulot­ki in­for­ma­cyj­nej dla pa­cjen­ta znaj­du­je się cha­rak­te­ry­stycz­na czar­na ram­ka za­wie­ra­ją­ca ostrze­że­nia do­ty­czą­ce po­waż­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych – przyp. tłum.]. W ostat­nim cza­sie zgło­szo­no przy­pa­dek no­wo­two­ru zło­śli­we­go tka­nek mięk­kich nie­ja­sne­go po­cho­dze­nia u ko­bie­ty le­czo­nej te­ry­pa­ra­ty­dem. Póź­niej­sze ba­da­nie hi­sto­pa­to­lo­gicz­ne wska­zy­wa­ło, że był to kost­nia­ko­mię­sak. ⁴² Je­że­li tak by­ło istot­nie, to jest to je­dy­ny zna­ny przy­pa­dek te­go no­wo­two­ru na po­nad 400 tys. cho­rych le­czo­nych te­ry­pa­ra­ty­dem. Czę­stość wy­stę­po­wa­nia od­po­wia­da­ła­by więc za­pa­dal­no­ści na kost­nia­ko­mię­sa­ka w po­pu­la­cji osób do­ro­słych, któ­rą sza­cu­je się na po­zio­mie 1/250 tys. osób. Po­je­dyn­cze zgło­sze­nie przy tak licz­nej gru­pie cho­rych sto­su­ją­cych te­ry­pa­ra­tyd nie po­win­no zmie­nić opi­nii na te­mat ry­zy­ka wy­stą­pie­nia u czło­wie­ka te­go dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne­go ob­ser­wo­wa­ne­go u szczu­rów.

Przy­szłość

W przy­szło­ści po­stać far­ma­ceu­tycz­na pa­ra­thor­mo­nu mo­że ulec mo­dy­fi­ka­cjom, któ­re uła­twią je­go sto­so­wa­nie i do­tar­cie do na­rzą­dów do­ce­lo­wych. Na przy­kład trwa­ją pra­ce nad trans­der­mal­nym sys­te­mem sto­so­wa­nia PTH. ⁴³ Ba­da­no rów­nież ana­bo­licz­ne dzia­ła­nie na kość biał­ka po­dob­ne­go do PTH (PTHrP). W ma­łej gru­pie ko­biet w wie­ku po­me­no­pau­zal­nym otrzy­mu­ją­cych pod­skór­nie to biał­ko po za­le­d­wie 3 mie­sią­cach za­ob­ser­wo­wa­no wzrost gę­sto­ści mi­ne­ral­nej w od­cin­ku lę­dź­wio­wym krę­go­słu­pa o 4,7%. ⁴⁴ Sku­tecz­ne mo­że rów­nież oka­zać się po­da­wa­nie pa­ra­thor­mo­nu rza­dziej, np. raz w ty­go­dniu, cho­ciaż wy­ni­ki ba­dań jak do­tąd nie speł­ni­ły ocze­ki­wań. ⁴⁵ W ba­da­niach na szczu­rach wy­ka­za­no dłuż­sze dzia­ła­nie ana­bo­licz­ne po­da­wa­ne­go dwa ra­zy w ty­go­dniu biał­ka fu­zyj­ne­go po­łą­czo­ne­go frag­men­tem Fc im­mu­no­glo­bu­li­ny. ⁴⁶ Pul­sa­cyj­ne sto­so­wa­nie te­ry­pa­ra­ty­du w po­łą­cze­niu z alen­dro­nia­nem przed­sta­wio­no po­wy­żej. ²⁶ Co­sman i wsp. ⁴⁷ wy­ka­za­li, że u cho­rych prze­wle­kle le­czo­nych alen­dro­nia­nem po­wtór­ne po­da­nie PTH po 12 mie­sią­cach od za­koń­cze­nia pierw­szej ku­ra­cji w ta­kim sa­mym stop­niu jak uprzed­nio na­si­la two­rze­nie i re­sorp­cję ko­ści oraz zwięk­sza gę­stość mi­ne­ral­ną ko­ści. Mo­że to wska­zy­wać, że w przy­szło­ści cho­rzy, u któ­rych bę­dzie utrzy­my­wa­ło się du­że ry­zy­ko zła­ma­nia, otrzy­ma­ją pa­ra­thor­mon po­wtór­nie 12 mie­się­cy po za­koń­cze­niu pierw­szej ku­ra­cji. Nie­za­leż­nie od ba­dań nad róż­ny­mi po­sta­cia­mi i dro­ga­mi po­da­nia eg­zo­gen­ne­go pa­ra­thor­mo­nu Go­wen i wsp. ⁴⁸ opi­sa­li do­ust­ny kal­cy­li­tyk, zwią­zek, któ­ry dzia­ła­jąc an­ta­go­ni­stycz­ne na re­cep­to­ry wap­nio­we ko­mó­rek przy­tar­czyc, po­bu­dza wy­dzie­la­nie en­do­gen­ne­go pa­ra­thor­mo­nu. Ta­kie roz­wią­za­nie mo­że w przy­szło­ści stać się no­wa­tor­ską me­to­dą pul­sa­cyj­ne­go po­da­wa­nia en­do­gen­ne­go pa­ra­thor­mo­nu. ⁴⁹

Pod­su­mo­wa­nie

Cho­ciaż pod­sta­wą le­cze­nia oste­opo­ro­zy wciąż po­zo­sta­ją le­ki an­ty­re­sorp­cyj­ne, to po­ja­wie­nie się le­ków dzia­ła­ją­cych na kość ana­bo­licz­nie zmie­nia do­tych­cza­so­we me­to­dy te­ra­pii. Nie­wąt­pli­wie naj­bar­dziej obie­cu­ją­cym le­kiem ana­bo­licz­nym jest obec­nie pa­ra­thor­mon. Po raz pierw­szy dys­po­nu­je­my le­kiem, któ­ry zwięk­sza gę­stość mi­ne­ral­ną ko­ści, ko­rzyst­nie od­dzia­łu­je na ob­rót kost­ny, zmniej­sza czę­stość zła­mań i bar­dzo ko­rzyst­nie wpły­wa na mi­kro­ar­chi­tek­tu­rę i geo­me­trię ko­ści. Zwa­żyw­szy na cel le­cze­nia oste­opo­ro­zy, czy­li nor­ma­li­za­cję pod­sta­wo­wych za­bu­rzeń zwięk­sza­ją­cych łam­li­wość ko­ści, zmia­ny ja­ko­ści ko­ści po po­da­niu te­ry­pa­ra­ty­du bu­dzą du­że za­in­te­re­so­wa­nie. Naj­now­sze ba­da­nia wska­zu­ją, jak opty­mal­nie sto­so­wać pa­ra­thor­mon, w tym jak po­da­wać go w te­ra­pii sko­ja­rzo­nej lub se­kwen­cyj­nej z le­ka­mi an­ty­re­sorp­cyj­ny­mi, aby dzia­łał jak naj­sku­tecz­niej.