Tlenek azotu w powietrzu wydychanym: test do diagnostyki i kontroli astmy?

i wy­kry­wa­niu obec­no­ści sta­nu za­pal­ne­go w dro­gach od­de­cho­wych. Ar­ty­kuł jest prze­glą­dem ba­dań nad udzia­łem tlen­ku azo­tu w pa­to­lo­gii dróg od­de­cho­wych i je­go ro­lą w ast­mie.

Wpro­wa­dze­nie

W fi­zjo­lo­gii czło­wie­ka tle­nek azo­tu opi­sa­no po­cząt­ko­wo ja­ko śród­błon­ko­wy czyn­nik roz­kur­czo­wy i stwier­dzo­no, że mo­du­lu­je on na­pię­cie tęt­nic wień­co­wych. ¹ W 1991 r. Gu­sta­fs­son i wsp. ² od­kry­li w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym u lu­dzi ga­zo­wy tle­nek azo­tu, co wzbu­dzi­ło za­in­te­re­so­wa­nie je­go ro­lą w cho­ro­bach ukła­du od­de­cho­we­go. Kil­ku ba­da­czy po­twier­dzi­ło, że u osób cho­ru­ją­cych na ast­mę stę­że­nie tlen­ku azo­tu w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym jest wyż­sze niż w gru­pie kon­tro­l­nej. ^{3, 4, 5, 6} Wkrót­ce po­tem opi­sa­no wpływ gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów na zmniej­sze­nie FE­_NO, co po­twier­dzi­ło en­do­gen­ne po­cho­dze­nie tlen­ku azo­tu i za­su­ge­ro­wa­ło je­go ro­lę w le­żą­cym u pod­ło­ża ast­my za­pa­le­niu dróg od­de­cho­wych. ^{6, 7, 8} Za­in­te­re­so­wa­no się też FE­_NO ja­ko nie­in­wa­zyj­nym bio­mar­ke­rem wy­kry­wa­ją­cym stan za­pal­ny dróg od­de­cho­wych, po­zwa­la­ją­cym oce­nić kon­tro­lę i sto­pień cięż­ko­ści ast­my oraz mo­ni­to­ro­wać od­po­wiedź na le­cze­nie. Ar­ty­kuł opi­su­je ba­da­nia nad zna­cze­niem tlen­ku azo­tu w pa­to­lo­gii dróg od­de­cho­wych i je­go ro­lą w ast­mie.

Źró­dła ko­mór­ko­we i bio­syn­te­za

Tle­nek azo­tu (NO) jest pro­du­ko­wa­ny przez róż­ne­go ty­pu ko­mór­ki ukła­du od­de­cho­we­go, w tym ko­mór­ki na­błon­ko­we, ner­wo­we, ma­kro­fa­gi, neu­tro­fi­le, ma­sto­cy­ty i ko­mór­ki śród­błon­ka. Jest swo­bod­nie dy­fun­du­ją­cą mo­le­ku­łą sy­gna­ło­wą o krót­kim cza­sie pół­tr­wa­nia (1-5 se­kund) i wol­nym rod­ni­kiem, któ­ry re­agu­je z in­ny­mi czą­stecz­ka­mi, ta­ki­mi jak tlen, nad­tlen­ki, że­la­zo czy in­ne he­ma­to­pro­te­iny. Peł­ni ro­lę pro­tek­cyj­ną oraz jest me­dia­to­rem za­pa­le­nia. Do­tych­czas nie wy­ja­śnio­no, któ­ra z tych funk­cji do­mi­nu­je w okre­ślo­nych wa­run­kach bio­lo­gicz­nych. Wpływ tlen­ku azo­tu na układ od­de­cho­wy za­le­ży od pro­duk­cji en­zy­mów, na­si­le­nia stre­su oksy­da­cyj­ne­go, wią­za­nia przez czą­stecz­ki an­ty­ok­sy­dan­tów. W sta­nie za­pal­nym tle­nek azo­tu peł­ni ro­lę rod­ni­ka tle­no­we­go pod­trzy­mu­ją­ce­go ka­ska­dę za­pa­le­nia i – jak wy­ka­za­no – in­du­ku­je nad­re­ak­tyw­ność oskrze­li (BHR – bron­chial hy­per­re­ac­ti­vi­ty). ^{9, 10} W wa­run­kach fi­zjo­lo­gicz­nych wy­ka­zu­je sła­be dzia­ła­nie roz­kur­cza­ją­ce na oskrze­la. ⁹

Tle­nek azo­tu jest syn­te­ty­zo­wa­ny en­zy­ma­tycz­nie w wy­ni­ku oksy­da­cji L­-ar­gi­ni­ny do L­-cy­tru­li­ny i po­wsta­je ja­ko pro­dukt ubocz­ny. Pro­ces od­by­wa się przy udzia­le syn­ta­zy tlen­ku azo­tu (NOS). Zi­den­ty­fi­ko­wa­no trzy izo­for­my NOS, z któ­rych nNOS (NO­S1) i eNOS (NO­S3) są kon­sty­tu­tyw­ne, zaś iNOS (NO­S2) jest izo­for­mą in­du­ko­wa­ną. Izo­for­my kon­sty­tu­tyw­ne pro­du­ku­ją śla­do­we ilo­ści tlen­ku azo­tu w pi­ko­mo­lo­wych stę­że­niach i są nie­wraż­li­we na dzia­ła­nie ste­ro­idów. Uwa­ża się, że bio­rą one udział w re­gu­la­cji czyn­no­ści od­de­cho­wych. W prze­ci­wień­stwie do izo­form kon­sty­tu­tyw­nych, in­du­ko­wa­na iNOS pro­du­ku­je tle­nek azo­tu w na­no­gra­mo­wych stę­że­niach i jest wraż­li­wa na dzia­ła­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. Uwa­ża się, że to wła­śnie iNOS od­po­wia­da za wy­so­kie stę­że­nie tlen­ku azo­tu w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym u cho­rych na ast­mę oskrze­lo­wą i uczest­ni­czy w re­ak­cji za­pal­nej dróg od­de­cho­wych. iNOS wy­stę­pu­je w ko­mór­kach na­błon­ka dróg od­de­cho­wych, mię­śni gład­kich dróg od­de­cho­wych i na­czyń, ma­kro­fa­gów oraz ko­mó­rek jed­no­ją­drza­stych. ^{10, 11} Pro­duk­ta­mi me­ta­bo­li­zmu tlen­ku azo­tu są azo­ta­ny, azo­ty­ny, ni­tro­glu­ta­tion oraz pro­duk­ty ubocz­ne prze­mian tle­no­wych pe­rok­sy­azo­ty­ny i in­ne rod­ni­ki tlen­ku azo­tu. Nad­miar tlen­ku azo­tu i je­go po­chod­nych mo­że, za po­śred­nic­twem róż­nych szla­ków oksy­da­cyj­nych, wy­wie­rać w  tkan­kach dzia­ła­nie tok­sycz­ne.

Po­miar i in­ter­pre­ta­cja

Po­miar FE_NO moż­na prze­pro­wa­dzać przy uży­ciu tech­nik bez­po­śred­nich lub po­śred­nich. Bar­dziej po­pu­lar­na jest me­to­da bez­po­śred­nie­go po­mia­ru za po­mo­cą ana­li­za­to­rów pra­cu­ją­cych w cza­sie rze­czy­wi­stym. W 1997 r. za­ob­ser­wo­wa­no, że war­tość FE_NO jest od­wrot­nie pro­por­cjo­nal­na do war­to­ści prze­pły­wu wy­de­cho­we­go. Zja­wi­sko to opi­sa­no ja­ko za­leż­ność stę­że­nia od prze­pły­wu (flow de­pen­den­ce). Wy­so­ki prze­pływ ko­re­lu­je z ni­skim FE_NO i od­wrot­nie – ni­ski prze­pływ jest zwią­za­ny z wyż­szą war­to­ścią FE_NO. Za­leż­ność od prze­pły­wu tłu­ma­czo­na jest fak­tem, że tle­nek azo­tu po­ja­wia się w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym w wy­ni­ku dy­fu­zji za­cho­dzą­cej w dro­gach od­de­cho­wych. ^{12, 13}

W opar­ciu o za­leż­ność stę­że­nia od prze­pły­wu, ko­rzy­sta­jąc ze stan­da­ry­zo­wa­nych tech­nik po­mia­ru, war­tość FE_NO mo­że po­słu­żyć ja­ko na­rzę­dzie dia­gno­stycz­ne. Wspól­ne sta­no­wi­sko Ame­ri­can Tho­ra­cic So­cie­ty i Eu­ro­pe­an Re­spi­ra­to­ry So­cie­ty (ATS/ERS) stan­da­ry­zu­je po­mia­ry FE_NO dla prze­pły­wu 50 ml/s. Po­cząt­ko­we wąt­pli­wo­ści do­ty­czą­ce do­miesz­ki w wy­dy­cha­nym po­wie­trzu tlen­ku azo­tu po­cho­dzą­ce­go z gór­nych dróg od­de­cho­wych zo­sta­ły wy­ja­śnio­ne dzię­ki za­sto­so­wa­niu od­po­wied­nich ana­li­za­to­rów. Urzą­dze­nia te wy­twa­rza­ją do­dat­nie ci­śnie­nie w cza­sie wy­de­chu, co po­wo­du­je za­mknię­cie świa­tła gar­dła przez pod­nie­bie­nie mięk­kie, wy­klu­cza­jąc w ten spo­sób do­miesz­kę tlen­ku azo­tu z gór­nych dróg od­de­cho­wych. ¹²

Po­mia­ry do­ko­ny­wa­ne w cza­sie rze­czy­wi­stym uzy­ski­wa­ne są za po­mo­cą tech­ni­ki po­je­dyn­cze­go od­de­chu, w któ­rej pa­cjent wdy­cha po­wie­trze wol­ne od tlen­ku azo­tu do po­zio­mu mak­sy­mal­ne­go wde­chu (cał­ko­wi­tej po­jem­no­ści płuc), a na­stęp­nie wy­dy­cha po­wie­trze z pręd­ko­ścią 50 ml/s (pod kon­tro­lą opo­ru urzą­dze­nia i zwrot­nej in­for­ma­cji dla pa­cjen­ta wy­świe­tla­nej na mo­ni­to­rze urzą­dze­nia w for­mie gra­ficz­nej) przez oko­ło 6 se­kund, tj. przez czas po­trzeb­ny do uzy­ska­nia fa­zy pla­te­au. Ma­newr jest po­wta­rza­ny trzy­krot­nie, co za­pew­nia po­wta­rzal­ność wy­ni­ków. Szcze­gó­ło­we in­for­ma­cje o tech­ni­ce po­mia­ru za­wie­ra­ją wy­tycz­ne ATS/ERS po­świe­co­ne tej me­to­dzie.

Mo­del za­leż­no­ści od prze­pły­wu

Pro­ce­sy za­pal­ne zwią­za­ne z ast­mą obej­mu­ją cen­tral­ne i ob­wo­do­we dro­gi od­de­cho­we. Po­miar FE_NO, któ­ry jest nie­in­wa­zyj­ną me­to­dą bez­po­śred­niej oce­ny za­pa­le­nia w drob­nych oskrze­lach, jest za­tem przy­dat­ny. Kil­ku au­to­rów opi­sa­ło na­uko­wy ma­te­ma­tycz­ny mo­del, zna­ny ja­ko mo­del dwu­kom­part­men­to­wy (pę­che­rzy­ki płuc­ne i dro­gi od­de­cho­we), któ­ry umoż­li­wia oce­nę względ­ne­go udzia­łu prze­dzia­łu pę­che­rzy­ko­we­go w cał­ko­wi­tej pro­duk­cji tlen­ku azo­tu. ^{13, 15, 16} Mo­del ten opi­sy­wa­ny jest nie­za­leż­ny­mi od prze­pły­wu pa­ra­me­tra­mi, ta­ki­mi jak: stę­że­nie tlen­ku azo­tu ze ścia­ny dróg od­de­cho­wych, współ­czyn­nik dy­fu­zji dróg od­de­cho­wych i stę­że­nie tlen­ku azo­tu z pę­che­rzy­ków płuc­nych, któ­re wspól­nie okre­śla­ją cał­ko­wi­ty po­ziom tlen­ku azo­tu w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym. Zwią­zek mię­dzy stę­że­niem tlen­ku azo­tu w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym a war­to­ścią prze­pły­wów wy­de­cho­wych wy­ko­rzy­sty­wa­ny jest do oce­ny skła­do­wej pę­che­rzy­ko­wej. Wy­ma­ga to po­mia­rów FE_NO przy róż­nych wiel­ko­ściach prze­pły­wu, a na­stęp­nie za­sto­so­wa­nia te­go mo­de­lu do oce­ny ilo­ści tlen­ku azo­tu pę­che­rzy­ko­we­go i po­cho­dzą­ce­go z dróg od­de­cho­wych. Udział skła­do­wej pę­che­rzy­ko­wej jest do­mi­nu­ją­cy przy szyb­kim prze­pły­wie (>50 ml/s), pod­czas gdy przy wol­nym prze­pły­wie wy­dy­cha­nym (<50 ml/s) do­mi­nu­je dy­fu­zja z dróg od­de­cho­wych. ¹¹

Pa­ra­ska­kis i wsp. ¹⁷ mie­rzy­li war­to­ści FE_NO przy róż­nych wiel­ko­ściach prze­pły­wu wy­de­cho­we­go u 132 dzie­ci. Na pod­sta­wie oce­ny pę­che­rzy­ko­we­go tlen­ku azo­tu, z za­sto­so­wa­niem mo­de­lu dwu­kom­part­men­to­we­go, po­twier­dzi­li obec­ność pro­ce­su za­pal­ne­go w drob­nych dro­gach od­de­cho­wych. Leh­ti­ma­ki i wsp. ¹⁸ ba­da­li do­ro­słych cho­ru­ją­cych na ast­mę, mie­rząc prze­pływ oskrze­lo­wy i stę­że­nie pę­che­rzy­ko­we­go tlen­ku azo­tu. Wy­ka­za­li ko­re­la­cję mię­dzy nad­re­ak­tyw­no­ścią oskrze­li, stę­że­niem su­ro­wi­cze­go eozy­no­fi­lo­we­go biał­ka ka­tio­no­we­go a za­war­to­ścią oskrze­lo­we­go tlen­ku azo­tu w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym oraz zwią­zek pę­che­rzy­ko­we­go tlen­ku azo­tu z po­jem­no­ścią dy­fu­zyj­ną płuc. Dwu­prze­dzia­ło­wy mo­del mo­że za­tem przy­czy­nić się do lep­sze­go zde­fi­nio­wa­nia udzia­łu drob­nych dróg od­de­cho­wych w pa­to­ge­ne­zie ast­my. Nie­zbęd­ne są jed­nak dal­sze ba­da­nia oce­nia­ją­ce zwią­zek mię­dzy pę­che­rzy­ko­wym i oskrze­lo­wym tlen­kiem azo­tu a wy­ni­ka­mi kon­wen­cjo­nal­nych ba­dań w ast­mie.

Czyn­ni­ki wpły­wa­ją­ce na stę­że­nie tlen­ku azo­tu

Po­za pręd­ko­ścią prze­pły­wu na war­tość FE_NO mo­gą wpły­wać in­ne czyn­ni­ki, ta­kie jak wiek, płeć i pa­le­nie ty­to­niu. U osób do­ro­słych nie ob­ser­wu­je się sta­łej za­leż­no­ści mię­dzy FE_NO a wie­kiem, ist­nie­ją na­to­miast do­nie­sie­nia, że u dzie­ci stę­że­nie FE_NO ro­śnie z wie­kiem. ^{19, 20} Bio­rąc pod uwa­gę płeć, wy­da­je się, że u męż­czyzn war­to­ści FE_NO są więk­sze niż u ko­biet, ²¹ ale ist­nie­ją na ten te­mat sprzecz­ne opi­nie. Wy­ka­za­no zmniej­sze­nie war­to­ści FE_NO u pa­la­czy, za­rów­no w przy­pad­ku krót­ko­trwa­łe­go, jak i prze­wle­kłe­go pa­le­nia ty­to­niu. ^{5, 22} U osób cho­rych na ast­mę war­to­ści FE_NO są zwięk­szo­ne, po­mi­mo su­pre­syj­ne­go efek­tu pa­le­nia ty­to­niu na pro­duk­cję tlen­ku azo­tu. ²³

Za­pa­le­nie eozy­no­fi­lo­we

Za­pa­le­nie eozy­no­fi­lo­we jest ce­chą cha­rak­te­ry­stycz­ną ast­my oskrze­lo­wej. FE_NO mo­że być uży­tecz­nym na­rzę­dziem oce­ny za­pa­le­nia eozy­no­fi­lo­we­go dróg od­de­cho­wych, nie­za­leż­nie od cięż­ko­ści ob­ja­wów i za­bu­rzeń wen­ty­la­cyj­nych. Opu­bli­ko­wa­no ba­da­nia po­twier­dza­ją­ce zwią­zek mię­dzy FE_NO a eozy­no­fi­lą w in­du­ko­wa­nej plwo­ci­nie, ^{24, 25} w po­płu­czy­nach oskrze­li­ko­wo­-pę­che­rzy­ko­wych (BAL) ²⁵ i eozy­no­fi­lią tkan­ko­wą. ^{27, 28, 29} Pay­ne i wsp. ²⁸ wy­ko­ny­wa­li biop­sje we­wnątrz­o­skrze­lo­we u dzie­ci mię­dzy 6-17 r.ż. cho­ru­ją­cych na ast­mę, któ­re by­ły le­czo­ne pred­ni­zo­lo­nem. U dzie­ci z prze­wle­kły­mi ob­ja­wa­mi kli­nicz­ny­mi i zwięk­szo­ną ilo­ścią eozy­no­fi­lów war­to­ści FE_NO by­ły więk­sze. W po­dob­nym ba­da­niu War­ke i wsp. ²⁶ prze­ba­da­li gru­pę kon­tro­l­ną i gru­pę 29 dzie­ci cho­ru­ją­cych na ast­mę, war­tość FE_NO do­dat­nio ko­re­lo­wa­ła z obec­no­ścią eozy­no­fi­lów w po­płu­czy­nach oskrze­li­ko­wo­-pę­che­rzy­ko­wych. Van den To­orn i wsp. ²⁹ ba­da­li oso­by do­ro­słe cho­ru­ją­ce na ast­mę w okre­sie ak­tyw­nym cho­ro­by i w re­mi­sji. War­tość FE_NO ko­re­lo­wa­ła z eks­pre­sją głów­ne­go biał­ka za­sa­do­we­go w na­błon­ku oskrze­lo­wym. U pa­cjen­tów w okre­sie re­mi­sji kli­nicz­nej za­ob­ser­wo­wa­no pod­wyż­szo­ne war­to­ści FE_NO oraz nad­re­ak­tyw­ność oskrze­li i eozy­no­fi­lię tkan­ko­wą, co wska­zu­je na utrzy­my­wa­nie się prze­wle­kłe­go za­pa­le­nia w dro­gach od­de­cho­wych mi­mo bra­ku ob­ja­wów kli­nicz­nych. Au­to­rzy ba­da­li FE_NO u cho­rych na ast­mę, u któ­rych stwier­dzo­no za­pa­le­nie eozy­no­fi­lo­we lub go nie stwier­dzo­no za po­mo­cą ba­da­nia in­du­ko­wa­nej plwo­ci­ny i biop­sji we­wnątrz­o­skrze­lo­wej. Mi­mo sto­so­wa­nia do­ust­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów u osób z prze­wle­kłym eozy­no­fi­lo­wym za­pa­le­niem dróg od­de­cho­wych war­to­ści FE_NO by­ły więk­sze niż u osób bez eozy­no­fi­lii. Sto­so­wa­nie do­ust­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów nie nor­ma­li­zo­wa­ło FE_NO (da­ne nie­pu­bli­ko­wa­ne). Uta­jo­ne za­pa­le­nie dróg od­de­cho­wych wy­kry­wa­ne za po­mo­cą po­mia­ru FE_NO (zwięk­szo­ne war­to­ści FE_NO) mo­że su­ge­ro­wać to­czą­cy się w dro­gach od­de­cho­wych pro­ces re­mo­de­lin­gu, mi­mo bra­ku za­bu­rzeń czyn­no­ścio­wych i ob­ja­wów kli­nicz­nych.

Być mo­że w przy­szło­ści bę­dzie moż­na za­sto­so­wać le­cze­nie u osób z uta­jo­nym lecz prze­trwa­łym za­pa­le­niem [mi­ni­mal­nym za­pa­le­niem – przyp. tłum.]. He­te­ro­ge­nicz­ność ast­my pod­kre­śla się, opi­su­jąc zmien­ność kon­tro­li cho­ro­by, stwier­dza­nych ob­ja­wów, ty­pu za­pa­le­nia. W mia­rę zbie­ra­nia ko­lej­nych in­for­ma­cji ast­mę moż­na bę­dzie trak­to­wać ra­czej ja­ko ze­spół zróż­ni­co­wa­nych fe­no­ty­po­wo ob­ja­wów niż ja­ko jed­ną cho­ro­bę. Sil­koff i wsp. ³⁰ wy­ko­rzy­sta­li FE_NO do fe­no­ty­po­wa­nia pa­cjen­tów z ast­mą. Wy­ka­za­li, że zwięk­szo­na war­tość FE_NO umoż­li­wia wy­od­ręb­nie­nie gru­py pa­cjen­tów z ast­mą gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­opor­ną i prze­wle­kłą eozy­no­fi­lią oraz po­zwa­la na od­róż­nie­nie ich od pa­cjen­tów eozy­no­fi­lo­-ujem­nych z ast­mą od ła­god­nej do cięż­kiej. Wszyst­kie te da­ne two­rzą pod­sta­wy, dzię­ki któ­rym FE_NO jest uzna­nym nie­in­wa­zyj­nym mar­ke­rem za­pa­le­nia eozy­no­fi­lo­we­go w dro­gach od­de­cho­wych.

Dia­gno­sty­ka ast­my i oce­na stop­nia jej kon­tro­li

Pierw­szym eta­pem opie­ki nad pa­cjen­tem cho­ru­ją­cym na ast­mę jest usta­le­nie roz­po­zna­nia. Wy­tycz­ne Na­tio­nal Asth­ma Edu­ca­tion Pre­ven­tion Pro­gram de­fi­niu­ją trzy ce­chy ast­my: 1) od­wra­cal­ność w ba­da­niu spi­ro­me­trycz­nym; 2) wy­stę­po­wa­nie nad­re­ak­tyw­no­ści oskrze­li; 3) za­pa­le­nie dróg od­de­cho­wych. Obec­nie roz­po­zna­nie ast­my usta­la­ne jest w opar­ciu o ob­ja­wy kli­nicz­ne i ba­da­nia czyn­no­ścio­we płuc, na pod­sta­wie któ­rych moż­na wnio­sko­wać o obec­no­ści za­pa­le­nia. Mier­ni­ki, ta­kie jak pierw­szo­se­kun­do­wa na­tę­żo­na ob­ję­tość wy­de­cho­wa (FEV₁) czy szczy­to­wy prze­pływ wy­de­cho­wy (PEF), są za­leż­ne od wy­sił­ku i praw­do­po­dob­nie od­zwier­cie­dla­ją ra­czej pa­to­fi­zjo­lo­gię dróg od­de­cho­wych niż roz­wi­ja­ją­ce się w nich za­pa­le­nie. ³¹ Ko­rzy­sta­nie w dia­gno­sty­ce tyl­ko z ba­dań czyn­no­ścio­wych mo­że stać się przy­czy­ną nie­roz­po­zna­nia ła­god­nej po­sta­ci ast­my, w któ­rej nie wy­stę­pu­ją istot­ne za­bu­rze­nia prze­pły­wu.

Ze wzglę­du na do­brą ko­re­la­cję mię­dzy war­to­ścią FE_NO, eozy­no­fi­lią dróg od­de­cho­wych i sta­nem za­pal­nym, po­miar FE_NO mógł­by być wy­ko­rzy­sty­wa­ny w ast­mie ja­ko test dia­gno­stycz­ny, od­zwier­cie­dla­ją­cy stan za­pal­ny dróg od­de­cho­wych. Du­pont i wsp. ³² prze­ba­da­li 240 osób, nie­le­czo­nych wcze­śniej gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi, z któ­rych u 160 roz­po­zna­no ast­mę na pod­sta­wie te­stu od­wra­cal­no­ści ob­tu­ra­cji oskrze­li z krót­ko­dzia­ła­ją­cym β₂-mi­me­ty­kiem. W ba­da­niu tym po­miar FE_NO wy­ka­zy­wał 85% czu­łość i 90% swo­istość ³² w roz­po­zna­wa­niu ast­my.

Smith i wsp. ³³ po­rów­ny­wa­li kon­wen­cjo­nal­ne te­sty dia­gno­stycz­ne sto­so­wa­ne w roz­po­zna­wa­niu ast­my z po­mia­rem FE_NO i mar­ke­ra­mi ozna­cza­ny­mi w in­du­ko­wa­nej plwo­ci­nie. Ja­ko zło­ty stan­dard w dia­gno­sty­ce ast­my sto­so­wa­li test nad­re­ak­tyw­no­ści oskrze­li lub test od­wra­cal­no­ści ob­tu­ra­cji z uży­ciem β₂-mi­me­ty­ku. Oce­nio­no 47 pa­cjen­tów z ob­ja­wa­mi su­ge­ru­ją­cy­mi ast­mę, u 17 usta­lo­no roz­po­zna­nie, sto­su­jąc po­wyż­sze kry­te­ria. U tych osób po­miar FE_NO ja­ko na­rzę­dzie dia­gno­stycz­ne miał 88% czu­łość i 79% swo­istość. Tra­dy­cyj­ne te­sty, ta­kie jak: po­miar FEV₁, zmien­ność PEF >20%, zmien­ny FEV₁ i PEF w wy­ni­ku le­cze­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi, sto­su­nek FEV₁ do na­tę­żo­nej po­jem­no­ści ży­cio­wej (FVC – for­ced vi­tal ca­pa­ci­ty), wy­pa­da­ją go­rzej niż po­miar FE_NO i ba­da­nie plwo­ci­ny. Co cie­ka­we, kom­bi­na­cja pa­ra­me­trów FEV₁ i FE_NO da­je więk­szą czu­łość (94%) i swo­istość (93%) w dia­gno­sty­ce ast­my. ³⁴ Po­nie­waż w dwóch ba­da­niach wy­ka­za­no ni­ską ko­re­la­cję FE_NO z kon­wen­cjo­nal­ny­mi te­sta­mi, ^{33, 35} nie u wszyst­kich cho­rych na ast­mę war­to­ści FE_NO są zwięk­szo­ne. Dla­te­go po­miar FE_NO po­wi­nien być wy­ko­rzy­sty­wa­ny ja­ko ba­da­nie uzu­peł­nia­ją­ce sto­so­wa­nych obec­nie te­stów spi­ro­me­trycz­nych.

Ba­da­no tak­że przy­dat­ność FE_NO w oce­nie cięż­ko­ści ast­my i utra­ty kon­tro­li nad nią. U 30 pa­cjen­tów, u któ­rych oce­nia­no kon­tro­lę ast­my na pod­sta­wie te­stów kon­wen­cjo­nal­nych, wy­ko­ny­wa­no rów­nież po­miar FE_NO. War­tość FE_NO istot­nie ko­re­lo­wa­ła za­rów­no z po­zio­mem kon­tro­li, jak i stop­niem cięż­ko­ści ast­my. ³⁶ Utra­ta kon­tro­li by­ła także oce­nia­na w mo­de­lu re­duk­cji daw­ki gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. W ba­da­niu wzię­ło udział 15 pa­cjen­tów cho­ru­ją­cych na ast­mę, któ­rym re­du­ko­wa­no daw­kę gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów i mo­ni­to­ro­wa­no przez 8 ty­go­dni, prze­pro­wa­dza­jąc ba­da­nia 2 ra­zy w ty­go­dniu. Wzrost FE_NO ko­re­lo­wał z po­gar­sza­niem się pa­ra­me­trów czyn­no­ścio­wych płuc po re­duk­cji daw­ki gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. Wskaź­nik FEV₁ i zu­ży­cie β₂-mi­me­ty­ków rów­nież ko­re­lo­wa­ły z FE_NO. ³⁷ We wcze­śniej­szych ba­da­niach wy­ka­za­no, że mo­ni­to­ro­wa­nie re­ak­tyw­no­ści dróg od­de­cho­wych za po­mo­cą pro­wo­ka­cji me­ta­cho­li­no­wej, ja­ko pod­sta­wy zwięk­sza­nia daw­ki gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów wziew­nych, po­ma­ga zmniej­szyć czę­stość za­ostrzeń ast­my. ³⁸

Gre­en i wsp. ³⁹ sto­so­wa­li stra­te­gię te­ra­pii ast­my opar­tą na oce­nie eozy­no­fi­lii w plwo­ci­nie i wy­ka­za­li lep­szą kon­tro­lę cho­ro­by niż przy sto­so­wa­niu się do al­go­ryt­mu z wy­tycz­nych Bri­thish Tho­ra­cic So­cie­ty. Pa­cjen­ci z ko­hor­ty mo­ni­to­ro­wa­nej za po­mo­cą oce­ny eozy­no­fi­lii w plwo­ci­nie mie­li zna­czą­co mniej­szej war­to­ści FE_NO, co praw­do­po­dob­nie od­zwier­cie­dla zmniej­sze­nie eozy­no­fi­lo­we­go za­pa­le­nia dróg od­de­cho­wych w tej gru­pie. ³⁹ W dwóch za­koń­czo­nych nie­daw­no ba­da­niach oce­nia­no za­sto­so­wa­nie FE_NO ja­ko uzu­peł­nia­ją­ce­go na­rzę­dzia dia­gno­stycz­ne­go i kry­te­rium zwięk­sze­nia in­ten­syw­no­ści te­ra­pii w ce­lu po­pra­wy kon­tro­li ast­my. W pierw­szym ba­da­niu, prze­pro­wa­dzo­nym przez Meyts i wsp, ⁴⁰ oce­nia­no kon­tro­lę ast­my u 73, le­czo­nych am­bu­la­to­ryj­nie, dzie­ci w wie­ku 5-28 lat. Na pod­sta­wie czę­sto­ści uży­wa­nia β₂-mi­me­ty­ku, dzien­nych i noc­nych ob­ja­wów oraz wy­ni­ku spi­ro­me­trii wy­zna­czo­no trzy po­zio­my kon­tro­li ast­my (do­bry, ak­cep­to­wa­ny i nie­wy­star­cza­ją­cy). W gru­pie pa­cjen­tów, u któ­rych kon­tro­lę ast­my oce­nio­no ja­ko nie­wy­star­cza­ją­cą me­dia­na FE_NO osią­gnę­ła naj­wyż­szy po­ziom (me­dia­na 28 ppb [parts per bi­lion]) i istot­nie róż­ni­ła się od war­to­ści me­dia­ny w gru­pach z do­brą i ak­cep­to­wal­ną kon­tro­lą. ³⁹

Po­dob­nie jak w ba­da­niach prze­pro­wa­dzo­nych przez Sont i wsp. ³⁸ oraz Gre­ena i wsp., ³⁹ w pro­spek­tyw­nym ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym przez Smith i wsp. ⁴¹ oce­nia­no przy­dat­ność po­wta­rza­nych po­mia­rów FE­_NO w do­bo­rze le­cze­nia w po­rów­na­niu do te­ra­pii pro­wa­dzo­nej w opar­ciu o wy­tycz­ne. W gru­pie oce­nia­nej za po­mo­cą ba­da­nia FE­_NO od­no­to­wa­no 46% re­duk­cję za­ostrzeń, któ­ra nie by­ła jed­nak istot­na sta­ty­stycz­nie w od­nie­sie­niu do zde­fi­nio­wa­nych punk­tów od­cię­cia przy­ję­tych do ana­li­zy w tym ba­da­niu. Uzy­ska­no na­to­miast istot­ną sta­ty­stycz­nie re­duk­cję śred­niej daw­ki sto­so­wa­nych wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów w cza­sie 12-mie­się­czej te­ra­pii w gru­pie oce­nia­nej za po­mo­cą po­mia­ru FE­_NO. ⁴¹ Przed­sta­wio­ne ba­da­nia wspól­nie wspie­ra­ją te­zę, że bez­po­śred­nie po­mia­ry na­si­le­nia sta­nu za­pal­ne­go dróg od­de­cho­wych, ta­kie jak oce­na FE­_NO, pro­wa­dzą do bar­dziej efek­tyw­nej te­ra­pii mi­ni­ma­li­zu­ją­cej ry­zy­ko za­ostrzeń i opty­ma­li­zu­ją­cej zu­ży­cie le­ków.

FE_NO a gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy

W 2003 r. ame­ry­kań­ska Fo­od and Drug Ad­mi­ni­stra­tion za­apro­bo­wa­ła sys­tem mo­ni­to­ru­ją­cy stę­że­nie tlen­ku azo­tu w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym (NIOX, pro­du­ko­wa­ny przez Ae­ro­cri­ne AB, Sztok­holm, Szwe­cja) do kli­nicz­ne­go za­sto­so­wa­nia u cho­rych na ast­mę. Re­je­stra­cja te­go urzą­dze­nia zo­sta­ła ogra­ni­czo­na do mo­ni­to­ro­wa­nia od­po­wie­dzi na le­cze­nie prze­ciw­za­pal­ne ja­ko me­to­dy wspo­ma­ga­ją­cej kli­nicz­ną i la­bo­ra­to­ryj­ną oce­nę u cho­rych w wie­ku 4-65 lat.

Do oce­ny od­po­wie­dzi na te­ra­pię gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi moż­na wy­ko­rzy­stać FE_NO ja­ko bez­po­śred­nią me­to­dę po­mia­ru na­tę­że­nia za­pa­le­nia w dro­gach od­de­cho­wych. Lit­tle i wsp. ⁴² ba­da­li za­sto­so­wa­nie FE_NO w funkcji mar­ke­ra od­po­wie­dzi na do­ust­ne gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. U 37 pa­cjen­tów ze sta­bil­ną ast­mą ko­rzy­ści ze sto­so­wa­nia do­ust­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów by­ły więk­sze niż w gru­pie, w któ­rej war­to­ści FE_NO by­ły zwięk­szo­ne. Smith i wsp. ⁴³ wy­ka­za­li, że po­mia­ry FE_NO są przy­dat­ne u do­ro­słych cho­rych w ce­lu oce­ny ko­rzy­ści ze sto­so­wa­nia wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. W trwa­ją­cym 4 ty­go­dnie ba­da­niu 52 pa­cjen­tom z prze­wle­kły­mi ob­ja­wa­mi ze stro­ny ukła­du od­de­cho­we­go, wcze­śniej nie­le­czo­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi, po­da­wa­no flu­ty­ka­zon. Od­po­wiedź na le­cze­nie by­ła naj­lep­sza u 1/3 pa­cjen­tów, u któ­rych FE_NO był po­wy­żej 47 ppb. U pa­cjen­tów, u któ­rych war­to­ści FE_NO nie by­ły wy­so­kie, od­po­wiedź na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy mie­rzo­na ob­ja­wa­mi i po­pra­wą pa­ra­me­trów spi­ro­me­trycz­nych by­ła mniej praw­do­po­dob­na. ⁴³ Po­dob­nie Sze­fler i wsp. ⁴⁴ wy­ka­za­li, że u dzie­ci z wy­so­ki­mi war­to­ścia­mi FE_NO praw­do­po­do­bień­stwo od­po­wie­dzi na le­cze­nie wziew­ny­mi gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi jest więk­sze niż w gru­pie z ni­ski­mi war­to­ścia­mi FE_NO.

Przed­sta­wio­ne ba­da­nia wy­ka­za­ły, że zwięk­szo­na war­tość FE_NO prze­po­wia­da od­po­wiedź na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, ak­tu­al­ne po­zo­sta­je jed­nak py­ta­nie, czy FE_NO mo­że być wy­ko­rzy­sty­wa­ne do usta­la­nia daw­ki wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. W dwóch kon­tro­lo­wa­nych ba­da­niach z ran­do­mi­za­cją wy­ko­rzy­sta­no po­miar FE_NO ja­ko kry­te­rium daw­ko­wa­nia wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. W pierw­szym (przy­ta­cza­nym po­wy­żej) Smith i wsp. ⁴¹ ba­da­li czę­stość za­ostrzeń i zu­ży­cie wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. Przyj­mu­jąc ja­ko punkt od­cię­cia 35 ppb, wy­ka­za­no u 94 pa­cjen­tów 40% re­duk­cję daw­ki wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów, bez istot­nej róż­ni­cy w czę­sto­ści za­ostrzeń ast­my. W dru­gim ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym przez Pij­nen­bur­ga i wsp. ⁴⁵ oce­nia­no 85 dzie­ci cho­ru­ją­cych na ast­mę. Punkt od­cię­cia usta­lo­no na po­zio­mie 30 ppb. Nie za­ob­ser­wo­wa­no istot­nej sta­ty­stycz­nie róż­ni­cy w daw­ce ku­mu­la­cyj­nej wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów mię­dzy gru­pą FE_NO i gru­pą kon­tro­l­ną, ale w gru­pie FE_NO osią­gnię­to znacz­ne zmniej­sze­nie nad­re­ak­tyw­no­ści oskrze­li, cze­mu to­wa­rzy­szy­ło zmniej­sze­nie licz­by za­ostrzeń wy­ma­ga­ją­cych sto­so­wa­nia do­ust­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. Przy­czy­ną roz­bież­no­ści w wy­ni­kach obu ba­dań mo­gą być róż­ni­ce w pro­to­ko­łach. Kat­sa­ra i wsp. ⁴⁶ ba­da­li sto­so­wa­nie się do za­le­ceń le­kar­skich za po­mo­cą po­mia­ru FE_NO, od­no­sząc je do da­nych z re­je­stra­to­ra znaj­du­ją­ce­go się w in­ha­la­to­rze ci­śnie­nio­wym. W ba­da­niu tym wy­ka­za­no ten­den­cję do wzro­stu FE_NO przy sła­bym sto­so­wa­niu się do za­le­ceń. Cho­ciaż te ba­da­nia nie do­wo­dzą związ­ku przy­czy­no­wo­-skut­ko­we­go, to su­ge­ru­ją moż­li­wą przy­dat­ność FE_NO ja­ko nie­in­wa­zyj­ne­go mar­ke­ra oce­ny kli­nicz­nej wspo­ma­ga­ją­ce­go mo­du­la­cję daw­ki wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów i po­pra­wia­ją­ce­go kon­tro­lę ast­my.

Nor­my

Licz­ba pu­bli­ka­cji de­fi­niu­ją­cych nor­my dla FE_NO jest nie­wy­star­cza­ją­ca. W kil­ku ba­da­niach po­dej­mo­wa­no jed­nak pró­by okre­śle­nia za­kre­sów dla war­to­ści na­leż­nych u do­ro­słych i u dzie­ci. Oli­vie­ri i wsp. ⁴⁷ zmie­rzy­li FE_NO u 204 zdro­wych nie­pa­lą­cych osób do­ro­słych me­to­dą bez­po­śred­nie­go po­mia­ru po­je­dyn­cze­go od­de­chu. War­tość FE_NO przy prze­pły­wie 50 ml/s mie­ści­ła się w prze­dzia­łach 2,6-28,8 ppb u męż­czyzn i 1,6-21,5 ppb u ko­biet. Za­ob­ser­wo­wa­no istot­ną ten­den­cję do niż­szych war­to­ści u ko­biet, co mo­że wska­zy­wać na po­trze­bę opra­co­wa­nia war­to­ści re­fe­ren­cyj­nych z uwzględ­nie­niem płci. ⁴⁷ Olin i wsp. ⁴⁸ ob­li­czy­li śred­nią war­tość FE_NO u 179 zdro­wych osób bez ato­pii; war­tość ta wy­nio­sła 15,8 ppb, z prze­dzia­łem kwar­ty­li od 11,9 ppb do 21,4 ppb. Bu­chvald i wsp. ⁴⁹ ba­da­li dzie­ci w wie­ku 4-17 r.ż. Śred­nia geo­me­trycz­na dla FE_NO z po­mia­rów wy­ko­na­nych u 405 dzie­ci wy­nio­sła 9,7 ppb, a gór­ny 95% prze­dział uf­no­ści wy­ka­zy­wał za­leż­ność od wie­ku i dla dzie­ci w wie­ku 4 lat wy­niósł 15,7 ppb, a dla na­sto­lat­ków 25,2 ppb. ⁴⁹

Da­ne od pa­cjen­tów cho­ru­ją­cych na ast­mę są jesz­cze bar­dziej ską­pe. W pu­bli­ka­cji Olin i wsp. ⁴⁸ w ko­hor­cie pa­cjen­tów cho­ru­ją­cych na ast­mę ato­po­wą śred­nia dla FE_NO wy­nio­sła 29,8 ppb z prze­dzia­łem kwar­ty­li 18,2-47,8 ppb. Oma­wia­ne wcze­śniej, nie­pu­bli­ko­wa­ne da­ne au­to­rów wska­zu­ją, że u cho­rych na ast­mę z obec­nym w dro­gach od­de­cho­wych za­pa­le­niem war­to­ści FE_NO by­ły mniej­sze niż uzy­ski­wa­ne w gru­pach kon­tro­l­nych na­wet w cza­sie do­ust­nej gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­te­ra­pii. Wy­da­je się, że u każ­de­go cho­re­go na ast­mę moż­na wy­zna­czyć war­tość re­fe­ren­cyj­ną od­po­wia­da­ją­cą do­brej kon­tro­li ast­my i do niej po­rów­ny­wać ko­lej­ne po­mia­ry. Ta stra­te­gia nie róż­ni się istot­nie od obec­nie wy­ko­ny­wa­nych po­mia­rów PEF.

Wnio­ski

Po­mia­ry FE_NO są no­wą nie­in­wa­zyj­ną me­to­dą oce­ny za­pa­le­nia eozy­no­fi­lo­we­go w dro­gach od­de­cho­wych. Bez­po­śred­ni po­miar za­pa­le­nia w dro­gach od­de­cho­wych uzu­peł­nia kon­wen­cjo­nal­ne te­sty sto­so­wa­ne w dia­gno­sty­ce i oce­nie stop­nia kon­tro­li ast­my. Ko­re­la­cja mię­dzy war­to­ścią FE_NO a eozy­no­fi­lią dróg od­de­cho­wych mo­że po­móc le­piej scha­rak­te­ry­zo­wać róż­no­rod­ne fe­no­ty­py ast­my w gru­pie ze­spo­łów ast­ma­tycz­nych. Moż­li­wość oce­ny za­pa­le­nia dróg od­de­cho­wych szyb­ką i po­wta­rzal­ną me­to­dą mo­że po­móc w usta­le­niu wła­ści­we­go daw­ko­wa­nia wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. Pre­cy­zyj­ne war­to­ści nor­my nie zo­sta­ły jesz­cze zde­fi­nio­wa­ne, ale do­brej ja­ko­ści da­ne z ba­dań do­star­cza­ją wy­so­kich war­to­ści pre­dyk­cyj­nych do­dat­nich i ujem­nych, po­zwa­la­ją­cych na usta­le­nie dia­gno­zy i oce­nę le­cze­nia ast­my w dol­nej i gór­nej gra­ni­cy prze­dzia­łów dla war­to­ści FE_NO. Pod­wyż­szo­ne war­to­ści FE_NO (>50 ppb) wska­zu­ją na złą kon­tro­lę ast­my i po­trze­bę in­ten­sy­fi­ka­cji te­ra­pii prze­ciw­za­pal­nej, ni­skie war­to­ści FE_NO mo­gą ze­zwa­lać na re­duk­cję, a na­wet od­sta­wie­nie wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. War­to­ści z za­kre­su środ­ko­we­go prze­dzia­łu mo­gą uzu­peł­niać wy­wiad kli­nicz­ny i tra­dy­cyj­ne te­sty w oce­nie kon­tro­li ast­my. Obec­nie po­miar FE_NO do­star­cza uzu­peł­nia­ją­cych da­nych w opie­ce nad pa­cjen­tem cho­ru­ją­cym na ast­mę. Po­trzeb­ne są du­że ba­da­nia, na pod­sta­wie któ­rych okre­ślo­ne zo­sta­ną za­kre­sy norm dla wie­ku i płci.