Leczenie antyagregacyjne w dobie późnej zakrzepicy w stentach

metal stent), jak i powlekanych. Wydaje się jednak, że późna zakrzepica w stencie występuje częściej w przypadku stentów powlekanych i ściśle wiąże się z zaprzestaniem podwójnej terapii antyagregacyjnej kwasem acetylosalicylowym oraz pochodnymi tienopirydyny (zwykle klopidogrelem). Przed założeniem powlekanego stentu kardiolog inwazyjny musi upewnić się, że nie ma żadnych czynników, które mogłyby spowodować zaprzestanie leczenia antyagregacyjnego przed upływem roku od zabiegu. Jeśli kardiolog inwazyjny przewiduje wcześniejsze odstawienie tienopirydyny i kwasu acetylosalicylowego, powinien zaproponować wszczepienie stentu metalowego lub aortalno-wieńcowych pomostów omijających. W przypadku konieczności przerwania połączonej terapii antyagregacyjnej (np. w związku z potrzebą przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego w trybie nagłym lub przyspieszonym), stanowczo zaleca się, by lekarz prowadzący skonsultował się z kardiologiem inwazyjnym i postępował zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

Wprowadzenie

Stenty metalowe wprowadzono w 1991 r., opierając się na danych świadczących o tym, że w porównaniu z angioplastyką balonową wiążą się one z mniejszym ryzykiem restenozy i ostrych powikłań. ¹ Najwcześniejsze doświadczenia ze stentami tego rodzaju wskazywały jednak na wysoką (do 16%) częstość zakrzepicy wewnątrz protezy, niemożliwą do zaakceptowania w warunkach klinicznych. ¹ Dzięki zastosowaniu intensywnego leczenia zmniejszającego krzepnięcie za pomocą heparyny, dekstranu, kwasu acetylosalicylowego, dipirydamolu i przez 4 tygodnie po zabiegu warfaryny, częstość zakrzepicy udało się zmniejszyć do 3-4%. ^{2, 3} Poszerzanie tętnic balonem pod wysokim ciśnieniem, w celu ułatwienia rozprężania stentu, oraz przejście na podwójną terapię antyagregacyjną z użyciem kwasu acetylosalicylowego i pochodnej tienopirydyny – tiklopidyny – jeszcze bardziej zmniejszyło częstość zakrzepicy w stencie – do 0,5-1%. ⁴ Po niedługim czasie tiklopidynę zastąpił klopidogrel, można go bowiem podawać raz dziennie i rzadziej powoduje powikłania hematologiczne (tj. granulocytopenie i plamicę małopłytkową), a ma podobną skuteczność. ⁵

Początkowo naturalny przebieg rozwoju zakrzepicy wewnątrz stentów metalowych kazał badaczom i kardiologom interwencyjnym wierzyć, że powierzchnia protezowanego naczynia szybko ulega „pasywizacji”, słabo poznanemu procesowi biologicznemu charakteryzującemu się zmniejszoną skłonnością do tworzenia zakrzepów oraz gojeniem naczynia z towarzyszącą „reendotelizacją”, czyli odbudową śródbłonka. W tego typu stentach u pacjentów leczonych antyagregacyjnie kwasem acetylosalicylowym lub dipirydamolem oraz lekami przeciwzakrzepowymi, heparyną lub warfaryną, najwięcej przypadków zakrzepicy odnotowywano w 3-7 dni po założeniu protezy, zaś u większości chorych otrzymujących tylko kwas acetylosalicylowy i pochodną tienopirydyny szczyt liczby powikłań przypadał na niecałe 2 dni od zabiegu. Z tego powodu podwójne leczenie antyagregacyjne zalecano tylko na okres 2-4 tygodni po zabiegu. Dziś wiemy, że pogląd, jakoby w stentach metalowych do zakrzepów dochodziło wyłącznie we wczesnym okresie, jest niemal na pewno błędny. Choć w badaniach klinicznych zwykle podawano częstość zakrzepicy wewnątrz stentów tylko w okresie 30-dniowym, powtórne analizy wyników tych badań, w których pacjentów przydzielano losowo albo do wszczepienia stentu powlekanego, albo metalowego, jasno wskazują, że w grupie ze stentem metalowym również odnotowywano przypadki późnej i bardzo późnej zakrzepicy wewnątrz stentu. ⁶

Wprowadzenie metalowych stentów zmniejszyło w porównaniu z angioplastyką metodą balonikową odsetek klinicznych i widocznych w angiografii restenoz o 30-40%. Lepsze wyniki są głównie efektem ażurowej budowy tych metalowych protez, dzięki czemu niczym rusztowanie zapobiegają one kurczeniu się naczyń (w wyniku odbicia sprężystego i niekorzystnej przebudowy ściany tętnicy) pomimo pobudzania przerostu błony wewnętrznej. To właśnie molekularne przyczyny tej wzmożonej proliferacji stały się celem farmakologicznej profilaktyki restenoz, co doprowadziło do wynalezienia stentów powlekanych, uwalniających miejscowo leki hamujące proliferację komórek i działające przeciwzapalnie (sirolimus i paklitaksel), by zwolnić tempo pogrubiania błony wewnętrznej i zmniejszyć późne zwężenie światła naczynia. W kluczowych badaniach stentów powlekanych wykazano, że wiążą się one ze znacząco mniejszym odsetkiem klinicznych i widocznych w angiografii restenoz (>70%) niż ich metalowe odpowiedniki. Wyniki te stały się podstawą wprowadzenia DES na rynek i sprawiły, że obecnie na całym świecie uznaje się je za terapię pierwszego rzutu w miażdżycowym zwężeniu tętnic wieńcowych kwalifikującym się do przezskórnej angioplastyki.

Z badań na królikach i świniach wynikało, że stenty powlekane modyfikują i opóźniają gojenie się naczyń. Zaleganie złogów płytek i fibryny w okolicach rozpórek protezy dało podstawę do przypuszczeń, że takie stenty jednak w większym stopniu sprzyjają tworzeniu się zakrzepów. W związku z tym w badaniach klinicznych nad DES wydłużono okres terapii antyagregacyjnej do 2-3 miesięcy dla stentów z sirolimusem i do 6 miesięcy dla tych z paklitakselem. Przy takim postępowaniu stenty uwalniające lek nie zwiększały częstości zakrzepicy w stencie zdefiniowanej w protokole badawczym (0,58% dla stentów powlekanych vs 0,54% dla stentów metalowych; OR 1,05; 95% CI 0,51-2,15; p=1,000). ⁷

Późna zakrzepica wewnątrz stentu i obawy związane z bezpieczeństwem stosowania stentów powlekanych

Agencje dopuszczające wyroby medyczne zaakceptowały stenty uwalniające lek na podstawie wyników kluczowych badań z randomizacją, prowadzonych z rocznym okresem obserwacji. Gdy Camezind i Norman na zjeździe European Society of Cardiolog w 2006 r. zaprezentowali streszczenia swoich prac, powstały ważne pytania dotyczące bezpieczeństwa DES, ponieważ po wydłużeniu okresu obserwacji do 4 lat pojawiły się dane wskazujące na możliwość późnej zakrzepicy w stencie. ⁸ Te wstępne doniesienia sprawiły, że amerykańska FDA zwołała w grudniu 2006 r. posiedzenie panelowe, którego tematem było właśnie bezpieczeństwo DES. Prezentacje kardiologów interwencyjnych, organizacji zajmujących się badaniami klinicznymi, przemysłu i samej FDA miały na celu wypracowanie standardowej definicji zakrzepicy wewnątrz stentu, określenie rzeczywistej częstości jej występowania oraz poznanie mechanizmów prowadzących do tego powikłania. Panel zajmował się też ustaleniem wpływu zakrzepicy wewnątrz stentu na częstość zawałów serca i zgonów, oceną znaczenia czasu trwania i ewentualnego przerwania podwójnej terapii antyagregacyjnej oraz badaniem, jaki wpływ na częstość zakrzepicy w stencie ma to, czy użyto DES zgodnie ze wskazaniami, czy też pozarejestracyjnie.

Zakrzepica w stencie – definicja i częstość występowania

Zarówno w badaniach z randomizacją, jak i badaniach ankietowych stosowano niejednolite definicje zakrzepicy w stentcie, dlatego trudno jest porównać ich wyniki. Wytyczne zaproponowane przez Academic Research Consortium (ARC) i przyjęte przez FDA zawierają standaryzowane definicje niezbędnych przy analizie danych, zarówno z badań już zakończonych, jak i tych planowanych: ⁹

• zakrzepica w stencie pewna: ostry zespół wieńcowy z zakrzepem potwierdzonym w angiografii lub podczas sekcji
• zakrzepica w stencie prawdopodobna: niewyjaśniony zgon w ciągu 30 dni lub zawał w obszarze zaopatrywanym przez protezowaną tętnicę bez angiograficznego potwierdzenia zakrzepu lub innej zmiany, którą można by uznać za przyczynę powikłania
• zakrzepica w stencie możliwa: niewyjaśniony zgon po upływie 30 dni.

Choć optymalna definicja nie została jeszcze ustalona, nie ma wątpliwości, że najlepszym wskaźnikiem rzeczywistej częstości występowania zakrzepicy w stencie jest suma przypadków pewnych i prawdopodobnych. Pozwala to zachować równowagę między swoistością metody (uwzglednienie tylko przypadków pewnej zakrzepicy) a jej czułością (uwzględnienie wszystkich przypadków: pewnych, prawdopodobnych i możliwych). Zakrzepicę w stencie definiowano także na podstawie czasu, jaki upłynął od założenia stentu do wystąpienia zdarzenia, dzieląc ją na:

• ostrą: w ciągu 24 godzin
• podostrą: w ciągu 30 dni
• późną (LST – late stent trombosis): w ciągu 31-365 dni
• bardzo późną (VLST – very late stent trombosis): po upływie roku.

Stosując podaną wyżej definicję zakrzepicy w stencie jako sumy przypadków pewnych i prawdopodobnych, Mauri i in. ⁹ doszli do wniosku, że w badaniach klinicznych z randomizacją częstość występowania zakrzepicy u pacjentów, którym wszczepiono stenty powlekane, po 4 latach nie różni się zbytnio od tej notowanej w grupie, w której zastosowano stenty metalowe (1,5% przy stentach z sirolimusem vs 1,7% przy stentach metalowych, p=0,70; 1,8% przy stentach z paklitakselem vs 1,4% przy stentach metalowych, p=0,52). W grupie chorych, którym wszczepiono stenty z sirolimusem, częstość pewnej lub prawdopodobnej zakrzepicy stentu w okresie od 1 roku do 4 lat po protezowaniu (czyli bardzo późnej) wynosiła 0,9%, a wśród tych, którzy otrzymali stenty metalowe – 0,4%. Przy stentach z paklitakselem odsetek ten wynosił odpowiednio 0,9% vs 0,6%. Jak dotąd nie rozstrzygnięto, czy rzeczywiście stenty powlekane wiążą się z wyższym ryzykiem bardzo późnej zakrzepicy. Metaanaliza 14 randomizowanych badań obejmujących 6675 pacjentów potwierdziła 0,5% wzrost VLST przy stosowaniu stentów powlekanych, ¹⁰ podczas gdy w analizie 17 badań z udziałem 5606 chorych nie wykazano różnic w odsetku zakrzepicy w obserwacji trwającej do 5 lat. ¹¹ Na rozbieżności między wynikami badań i metaanaliz prawdopodobnie wpływa wiele czynników, w tym okres obserwacji, różne definicje zakrzepicy i bardzo mała częstość tych zdarzeń. W badaniach klinicznych VLST występuje tylko u 0,3% chorych rocznie, a w w codziennej praktyce odsetek ten wzrasta do 0,6% rocznie. ^{12, 13}

Następstwa kliniczne zakrzepicy w stencie

Zakrzepica w stencie ma poważne skutki kliniczne. W erze stentów metalowych w 70% przypadków prowadziła do zgonu lub zawału serca. ¹⁴ W badanej kohorcie pacjentów leczonych takimi stentami niezależnymi czynnikami wpływającymi na ryzyko zakrzepicy w stencie były m.in. przetrwałe rozwarstwienie ściany, długość stentu i najmniejsza końcowa średnica światła naczynia. Zakrzepica w stentach powlekanych w 45% przypadków prowadziła do zgonu, a w pozostałych 55% – do niezakończonego zgonem zawału serca. ¹⁴ Niezależnymi czynnikami ryzyka w tej grupie są: przedwczesne zakończenie leczenia antyagregacyjnego, niewydolność nerek, zmiana miażdżycowa w rozwidleniu tętnicy, cukrzyca i zaburzenia czynności lewej komory.

Ponieważ zakrzepica w stencie często prowadzi do zgonu lub zawału serca, kluczową sprawą stało się określenie, czy dla stentów powlekanych ryzyko to jest większe niż dla metalowych. Łączna analiza danych z czterech badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w których 1748 chorym wszczepiano losowo stenty z sirolimusem albo metalowe, oraz z pięciu badań prowadzonych tą samą metodą, w którym 3513 pacjentów losowo wszczepiano stenty metalowe bądź też powlekane paklitakselem, odsetek zgonów i zawałów serca był podobny u chorych otrzymujących DES i tych, u których zastosowano stenty metalowe. ^{14, 15} W tej analizie brano pod uwagę wyłącznie pacjentów, u których stenty powlekane były wszczepiane zgodnie z rekomendowanymi wskazaniami lub w nieskomplikowanych przypadkach. Metaanaliza obejmująca 4958 chorych włączonych do 14 badań z randomizacją, w których stenty z sirolimusem porównywano z metalowymi w przypadkach bardziej skomplikowanych klinicznie lub gdy zmiany miażdżycowe były trudniejsze do zaprotezowania (tj. u chorych z ostrym zawałem serca, cukrzycą, zmianami wielopoziomowymi lub zlokalizowanymi w rozgałęzieniach tętnic wieńcowych), wykazała, że ogólne ryzyko zgonu (HR 1,03; 95% CI, 0,80-1,30) oraz łączne ryzyko zgonu i zawału serca (HR 0,97; 95% CI, 0,81-1,16) nie różniły się znacząco między badanymi grupami (DES vs stenty metalowe).

Przedwczesne zakończenie leczenia antyagregacyjnego

Najważniejszym wyznacznikiem ryzyka zakrzepicy w stentach powlekanych jest przedwczesne zakończenie leczenia antyagregacyjnego (HR 89,8; 95% CI, 29,9-269,6; p <0,001). Mimo zaleceń stosowania przedłużonej podwójnej terapii antyagregacyjnej po wszczepieniu DES z klinik napływają niepokojące dane, z których wynika, że wielu chorych przerywa to leczenie zbyt wcześnie. W badaniu Prospective Registry Evaluating Myocardial Infarction: Events and Recovery (PREMIER) uczestniczyło 500 pacjentów, którym wszczepiono DES w trakcie interwencyjnej rewaskularyzacji z powodu ostrego zawału serca. W ciągu 30 dni 13,6% chorych odstawiło klopidogrel. Co istotne, ci, którzy w tym czasie przerwali leczenie, byli obciążeni większym ryzykiem zgonu w okresie kolejnych 11 miesięcy (7,5% vs 0,7%; p<0,0001). Badacze uczestniczący w PREMIER zidentyfikowali wiele czynników, które wiązały się ze zbyt wczesnym odstawieniem leków. Należały do nich: zaawansowany wiek, niższe wykształcenie (bez matury), stan wolny, brak wyraźnej instrukcji brania leków otrzymanej od lekarza przy wypisie, brak skierowania na rehabilitację kardiologiczną, większe prawdopodobieństwo wcześniejszej choroby układu krążenia lub niedokrwistości oraz brak środków na wykupienie leków. ¹⁶

Lekarze często zalecają odstawienie leków antyagreacyjnych ze względu na planowane zabiegi stomatologiczne lub chirurgiczne, ale nie konsultują tego z kardiologiem. Według stanowiska American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons i American Dental Association nie ma przekonujących powodów uzasadniających zaprzestanie terapii w okresie przygotowań do większości zabiegów. ¹⁷ Wymienione towarzystwa podkreślają znaczenie 12-miesięcznego okresu leczenia antyagregacyjnego po wszczepieniu stentów powlekanych oraz edukacji pacjentów i pracowników ochrony zdrowia wskazującej na niebezpieczeństwa związane z przedwczesnym odstawieniem terapii. Zalecają również odłożenie na rok planowych zabiegów operacyjnych u takich chorych, a jeśli to niemożliwe, u pacjentów z grup wysokiego ryzyka z wszczepionymi stentami powlekanymi, kontynuację leczenia kwasem acetylosalicylowym w okresie okołooperacyjnym. Podstawowe zalecenia grupy doradczej są nastepujące:

• Przed założeniem stentu lekarz powinien omówić z chorym konieczność stosowania podwójnego leczenia antyagregacyjnego. U chorych, co do których istnieje uzasadniona obawa, że z przyczyn finansowych lub innych nie będą przez 12 miesięcy przyjmować tienopirydyny, należy rozważyć odstąpienie od wszczepienia DES.
• W przypadku chorych poddanych zabiegowi przezskórnemu, u których istnieje duże prawdopodobieństwo, że konieczne będzie wykonanie w ciągu kolejnych 12 miesięcy innych procedur inwazyjnych lub zabiegów chirurgicznych, należy rozważyć wszczepienie stentów metalowych lub angioplastykę przy użyciu balonika z założeniem czasowego stentu zamiast standardowo stosowanych DES.
• Zabiegi planowe, w których istnieje duże ryzyko około- lub pooperacyjnego krwawienia, powinny być odłożone do czasu planowego zakończenia leczenia tienopirydyną (czyli 12 miesięcy po założeniu DES, jeśli u chorego nie ma wysokiego ryzyka krwawienia, oraz minimum 1 miesiąc po wszczepieniu stentów metalowych).
• Ze względu na ryzyko późnej zakrzepicy w stencie pacjenci z wszczepionym DES, którzy mają być poddani innym zabiegom wymagającym przerwania leczenia tienopirydyną, powinni (o ile to możliwe) kontynuować stosowanie kwasu acetylosalicylowego i po zabiegu wrócić do tienopirydyny tak szybko, jak to możliwe.

Nie ma dowodów klinicznych potwierdzających słuszność zaleceń dotyczących „terapii pomostowej” heparynami, biwalirudyną lub inhibitorami glikoproteiny IIb/IIIa u chorych poddanych zabiegom chirurgicznym obarczonym wysokim ryzykiem krwawienia (np. procedur neurochirurgicznych). Niektórzy kardiolodzy interwencyjni rekomendują jednak w takich sytuacjach dożylne podawanie leków przeciwzakrzepowych i inhibitorów glikoprotein IIb/IIIa, zwłaszcza jeśli wcześniej założono wiele stentów powlekanych lub gdy protezowane naczynie zaopatruje znaczącą część mięśnia sercowego.

Oporność na leczenie antyagregacyjne

Od dziesięcioleci wiedziano, że reakcja na leki antyagregacyjne jest bardzo zmienna. Sytuacje, w których lek antyagregacyjny nie był w stanie zapobiec epizodom zakrzepowym w naczyniach, lub laboratoryjne zjawisko osłabienia działania antyagregacyjnego w jednym albo kilku badaniach funkcji płytek określane są mianem oporności na leki antyagregacyjne lub braku reakcji na te leki. Mechanizmy oporności na kwas acetylosalicylowy i klopidogrel nie zostały dokładnie określone. W przypadku kwasu acetylosalicylowego na tę oporność składają się prawdopodobnie liczne czynniki komórkowe, kliniczne i genetyczne. Aktywność klopidogrelu zależy w dużym stopniu od aktywności wątrobowego izoenzymu cytochromu CYP 3A4, który przekształca lek w aktywną pochodną tiolową, ta z kolei wiąże się z receptorem P2Y12 dwufosforanu adenozyny (ADP) i blokuje go. Zwiększenie dawki klopidogrelu lub aktywności wątrobowego CYP3A4 wzmacnia działanie antyagregacyjne tego leku. Pojawiają się dane świadczące o tym, że brak reakcji na klopidogrel może wpływać na ryzyko zakrzepicy w stentach powlekanych. W prospektywnym, populacyjnym badaniu obserwacyjnym z udziałem 804 pacjentów, którym założono DES, a następnie określono pozabiegową reaktywność płytek po podaniu dawki nasycającej 600 mg klopidogrelu przed wypisaniem do domu, stwierdzono, że u osób niereagujących na lek (tych, u których podanie 10 µM ADP wywoływało >70% agregację) częściej dochodziło do zakrzepicy w stencie niż u tych, którzy reagowali dobrze (8,6% vs 2,3%; p<0,001). W analizie wielu zmiennych brak reakcji na klopidogrel był najistotniejszym czynnikiem rokowniczym dla zakrzepicy w stencie (HR, 3,08; 95% CI, 1,32-7,16; p=0,009). Leczenie tej grupy chorych jest trudne; opisywano jednak, że zwiększenie dawki klopidogrelu do 150 mg/24h znacząco zmniejszało odsetek pacjentów, u których lek był nieskuteczny. Opracowywane są nowe leki działające na receptor P2Y12 ADP, zaś badania nad agregacją płytek wskazują, że odsetek oporności na nie jest mniejszy niż na pochodne tienopirydyny. Wstępne doświadczenia dotyczące terapii potrójnej, z zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego, klopidogrelu i cilostazolu, sugerują, że nowe połączenia leków antyagregacyjnych mogą pomóc w zmniejszeniu liczby poważnych powikłań sercowo-naczyniowych po założeniu stentów. ¹⁸ Nie ma danych wskazujących, że brak skuteczności kwasu acetylosalicylowego – w przeciwieństwie do klopidogrelu – wpływa na wzrost częstości występowania zakrzepicy w stencie.

Czas trwania leczenia antyagregacyjnego

Optymalny czas stosowania podwójnej terapii antyagregacyjnej po stentowaniu naczyń wieńcowych nie jest znany. Podstawę dla obowiązujących wytycznych zalecających 12-miesięczne leczenie kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem stanowią wyniki dwóch kluczowych badań klinicznych: Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) i Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE). Pierwsze z nich dotyczy zabiegów planowych i wskazuje, że przewlekłe (12 miesięcy) podawanie klopidogrelu po przezskórnej angioplastyce znacząco zmniejszało ryzyko powikłań niedokrwiennych. ¹⁹ Wyniki drugiego, do którego włączono chorych z ostrym niedokrwieniem serca, wykazały, że przewlekłe (8-12 miesięcy) stosowanie klopidogrelu w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym aż o 31% zmniejszało ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału serca (p=0,002) w porównaniu z terapią kwasem acetylosalicylowym i krótkotrwałym (4 tygodnie) podawaniem tienopirydyny. ²⁰ Niedawno zakończone badanie obserwacyjne z udziałem 4666 chorych, którym zakładano stenty powlekane lub metalowe, oceniało związek między czasem podawania klopidogrelu a odległymi wynikami leczenia. Eisenstein i wsp. ²¹ w badaniu, w którym zastosowali nowoczesne metody analizy statystycznej i podzilili pacjentów na cztery grupy (DES z klopidogrelem, DES bez klopidogrelu, stenty metalowe z klopidogrelem i stenty metalowe bez klopidogrelu), stwierdzili, że przedłużone (24 miesięce) stosowanie klopidogrelu u chorych, którym wszczepiono stenty powlekane, może wiązać się z mniejszym ryzykiem wystąpienia złożonego parametru oceny końcowej w postaci zgonu oraz zgonu lub zawału serca. Trzeba jednak podkreślić, że właściwy czas podawania klopidogrelu można określić tylko na podstawie randomizowanych badań klinicznych na dużą skalę, które obecnie są w trakcie opracowywania.