Częste zakażenia oportunistyczne związane z AIDS

zakażoną na liczne infekcje nazywane zakażeniami oportunistycznymi (OI – opportunistic infections). Wpływ wirusa HIV na układ odpornościowy monitoruje się, oceniając stężenie limfocytów CD4 (pomocniczych) we krwi:

• 600-1200 komórek/µl: wartość prawidłowa; wskazuje, że naruszenie układu immunologicznego nie stwarza ryzyka wystąpienia chorób oportunistycznych. Takie osoby rzadko wymagają leczenia i nie odnoszą korzyści z intensywnej terapii antyretrowirusowej (HAART – highly active antiretroviral therapy).
• Poniżej 350 komórek/µl: doszło do upośledzenia funkcji immunologicznych; należy rozważyć włączenie HAART.
• Poniżej 200 komórek/µl: duże ryzyko wystąpienia poważnych chorób oportunistycznych lub powikłań zakażenia wirusem HIV. Zaleca się włączenie leczenia. ¹

Rozwój wtórnych zakażeń oportunistycznych u pacjentów zakażonych wirusem HIV wynika także z interakcji zachodzących między poszczególnymi mikroorganizmami a zdolnościami obronnymi gospodarza. Choroby wskaźnikowe AIDS, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc (wywołane przez Pneumocystis jiroveci), w przebiegu zakażenia HIV zazwyczaj występują późno, czyli dopiero przy znaczącym ubytku komórek CD4. ² Późne ujawnianie się zapalenia płuc o tej etiologii jest związane ze stosunkowo niskim potencjałem chorobotwórczym tego grzyba w porównaniu z innymi drobnoustrojami, np. Mycobacterium tuberculosis, który w przebiegu zakażenia wirusem HIV może wcześniej wywołać chorobę. Rycina 1 przedstawia schemat pojawiania się poszczególnych zakażeń oportunistycznych w naturalnej historii zakażenia wirusem HIV.

Rycina 1. Kolejność występowania poszczególnych zakażeń oportunistycznych w naturalnej historii zakażenia wirusem HIV

Pneumocystozowe zapalenie płuc

Pneumocystozowe zapalenie płuc jest najczęściej występującym zakażeniem zagrażającym życiu pacjentów z AIDS zarówno w Europie, jak i w USA. Na początku epidemii AIDS było ono odpowiedzialne nawet za 85% wszystkich chorób układu oddechowego w tej grupie pacjentów. ³ Pneumocystozowe zapalenie płuc jest pierwszą chorobą wskaźnikową AIDS, jednak dzięki rozpowszechnieniu działań profilaktycznych i intensywnej terapii antyretrowirusowej obserwuje się stopniową redukcję częstości jej występowania. ⁴

Etiologiczny czynnik pneumocystozowego zapalenia płuc [P. carinii – przyp. red.] długo klasyfikowano jako pierwotniaka, jednak badania nad rybosomalnym RNA tego mikroorganizmu wykazały jego większe podobieństwo do grzybów. W 2001 r. oficjalnie zakwalifikowano P. carinii do grzybów, zmieniając jednocześnie jego nazwę na P. jiroveci. Nazwa wywoływanej przez ten mikroorganizm choroby pozostała taka sama, tj. pneumocystozowe zapalenie płuc. Zmiana klasyfikacji patogenu, choć nie ma istotnego wpływu na aspekty kliniczne, w przyszłości może zaowocować nowymi możliwościami leczniczymi.

P. jiroveci występuje zarówno wewnątrz cyst, jak i w postaci wolnej. Cysty mają kształt owalu lub okręgu o średnicy 5-8 µm i zawierają 4-8 mikroorganizmów (sporozoitów), które mają jądro i osiągają średnicę 1-2 µm. Średnica form wolnych – trofozoitów – wynosi 2-5 µm. Przybierają one formy wielopostaciowe i często stwierdza się u nich ekscentrycznie położone jądro.

Choroba może mieć różnorodny przebieg – od postaci łagodnej infekcji, bez nieprawidłowości w badaniu radiologicznym klatki piersiowej i o niewielkiej dynamice rozwoju, aż do niewydolności oddechowej wymagającej wentylacji wspomaganej, w przypadku której umieralność może przekraczać 90%. ⁵

Najczęstsze objawy pneumocystozowego zapalenia płuc to rozlany naciek płucny z towarzyszącą gorączką, uczuciem ucisku w klatce piersiowej, kaszlem i dusznością. Typowe zmiany o charakterze rozlanego nacieku płucnego przedstawiono na ryc. 2.

Rycina 2. Zdjęcie rentgenowskie przedstawiające typowe rozlane nacieki płucne w przebiegu pneumocystozowego zapalenia płuc

Niektórzy chorzy skarżą się na świszczący oddech. ⁶ Nie należy bagatelizować objawów zgłaszanych przez pacjentów, nawet jeśli badanie RTG klatki piersiowej nie wykazuje nieprawidłowości, gdyż u 5-14% osób, u których nie stwierdzono zmian na radiogramie, ostatecznie ustala się rozpoznanie choroby układu oddechowego. ⁷ W przypadku ostrego pneumocystozowego zapalenia płuc w badaniu radiologicznym często opisywane są nasilone zagęszczenia miąższowe wraz z powietrznym bronchogramem. U 5-10% osób stwierdza się cechy atypowe, np. zmiany torbielowate, ograniczone zmiany w szczytowych częściach płuc, prosówkę, powiększenie węzłów chłonnych wnęk oraz śródpiersia, a także wysięk opłucnowy.

Diagnostyka

Najprostszą metodą diagnostyczną w przypadku pneumocystozowego zapalenia płuc jest badanie indukowanej plwociny. Patogen udaje się wyhodować w 70-95% przypadków, lecz czułość metody spada do 20%, jeśli pacjent stosuje profilaktykę. ⁸ Za pomocą badania popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych udaje się ustalić rozpoznanie w prawie wszystkich przypadkach; wykonanie przez-oskrzelowej lub otwartej biopsji płuca rzadko jest konieczne. W diagnostyce często stosuje się barwienie czynnikiem Giemsy, błękitem toluidynowym, srebrem metodą Gömöriego, metodą Grama oraz techniki immunofluorescencyjne przy zastosowaniu przeciwciał monoklonalnych.

Postępowanie

Leczeniem z wyboru jest ko-trymoksazol (trimetoprym-sulfametoksazol) w dużej dawce podawany przez 21 dni. ⁹ U pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV standardowa dawka wynosiła 20 mg/kg/24h trimetoprymu oraz 100 mg/kg/24h sulfametoksazolu doustnie lub dożylnie (w dawkach podzielonych, stosowanych co 6 lub 8 godzin). Późniejsze doniesienia wskazywały na podobną skuteczność i mniejszą częstość występowania działań niepożądanych przy zastosowaniu dawki 15 mg/kg/24h trimetoprymu oraz 75 mg/kg/24h sulfametoksazolu przez 14-21 dni. Takie dawkowanie uznano za standard postępowania w przypadku ostrego pneumocystozowego zapalenia płuc u dorosłych.

Działania niepożądane występują często, nawet u 50-90% pacjentów zakażonych HIV. ⁹ Niejednokrotnie są opisywane reakcje nadwrażliwości, supresja szpiku kostnego i uszkodzenie wątroby. Jako leczenie alternatywne stosuje się klindamycynę z prymachiną, pentamidynę podawaną parenteralnie, trimetreksat oraz atowakwon. Wykazano skuteczność leczenia wspomagającego kortykosteroidami na wczesnym etapie pneumocystozowego zapalenia płuc u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią choroby. ¹⁰

Osoby zakażone wirusem HIV, u których stężenie CD4 spadło <200 komórek/µl, lub pacjenci z pneumocystozowym zapaleniem płuc w wywiadzie powinni otrzymywać leczenie profilaktyczne zapobiegające wystąpieniu tej choroby. Na ogół stosuje się ko-trymoksazol (1 tabletka zawierająca podwójną dawkę codziennie lub trzy razy w tygodniu). Dotyczy to pacjentów bez wywiadu w kierunku występowania działań niepożądanych po zastosowaniu tego leku. U chorych nietolerujących ko-trymoksazolu alternatywnie można podawać dapson, połączenie dapsonu z pirymetaminą lub atowakwon. U pacjentów źle znoszących doustne podawanie leków można zastosować pentamidynę w aerozolu (300 mg co 4 tygodnie, przy użyciu nebulizatora Respirgard II lub jego odpowiednika).

Toksoplazmoza

Toxoplasma gondii to rozpowszechniony na całym świecie pierwotniak bezwzględnie wewnątrzkomórkowy. Jego ostatecznymi żywicielami są zwierzęta z rodziny kotowatych, a do zakażenia ludzi dochodzi na drodze spożycia pokarmów skażonych odchodami kotów lub niedogotowanego mięsa zakażonych zwierząt.

Rozwój odpowiedzi komórkowej po ostrym zakażeniu T. gondii prowadzi do kontroli zakażenia, ale nie całkowitej eradykacji patogenu. Następnie choroba przechodzi w fazę przewlekłą lub latentną i charakteryzuje się przetrwałą obecnością mikroorganizmów w tkankach zakażonej osoby (głównie w tkance mózgowej, mięśniach szkieletowych i w sercu). Tak więc T. gondii stanowi jedną z najczęstszych przyczyn przewlekłego zakażenia patogenem wewnątrzkomórkowym u ludzi. Osoba z przewlekłą postacią zakażenia, u której doszło do upośledzenia odporności komórkowej, jest narażona na reaktywację infekcji. W takim przypadku toksoplazmoza ujawnia się głównie jako toksoplazmowe zapalenie mózgu. Choroba ta jest istotną przyczyną ogniskowych zmian w mózgu u pacjentów zakażonych wirusem HIV (ryc. 3). ¹¹

Rycina 3. Zmiany ogniskowe mózgu w przebiegu toksoplazmozy

Obraz kliniczny

Cechą charakterystyczną toksoplazmowego zapalenia mózgu jest podostry początek choroby z ogniskowymi zaburzeniami neurologicznymi, którym towarzyszą bóle głowy, zaburzenia świadomości i gorączka. Do najczęstszych objawów ogniskowych zaburzeń neurologicznych należą niedowład i zaburzenia mowy. U pacjentów pojawiają się także drgawki, zaburzenia czynności nerwów czaszkowych, ubytki w polu widzenia, zaburzenia czucia, zaburzenia móżdżkowe, podrażnienia opon mózgowych, zaburzenia chodu oraz objawy neuropsychiatryczne. Toksoplazmoza rzadko przebiega w postaci gwałtownie postępującego rozlanego zapalenia mózgu prowadzącego do śmierci. Rozpoznanie rozlanej formy zapalenia mózgu należy rozważyć u pacjentów z przeciwciałami w klasie IgG skierowanymi przeciwko T. gondii oraz ze stężeniem CD4 <100 komórek/µl, u których występuje choroba neurologiczna o nieznanej etiologii.

U pacjentów zakażonych wirusem HIV może rozwinąć się toksoplazmoza o pozamózgowej lokalizacji z towarzyszącym zapaleniem mózgu lub bez niego. Do najczęstszych postaci pozamózgowych należą toksoplazmoza oczna i płucna. U pacjentów z zapaleniem siatkówki i naczyniówki występują zaburzenia ostrości widzenia, ubytki w polu widzenia, ból lub światłowstręt. Badanie okulistyczne ujawnia wieloogniskowe zmiany w obu gałkach ocznych, bardziej zlewne, pogrubiałe i zmętniałe niż w zaburzeniach wywołanych przez cytomegalowirus. Vitritis może występować łącznie z zapaleniem błony naczyniowej przedniego odcinka oka. T. gondii znacznie rzadziej wywołuje zapalenie siatkówki i naczyniówki u pacjentów zakażonych wirusem HIV niż cytomegalowirus.

Kliniczne objawy płucnej toksoplazmozy mogą być trudne do odróżnienia od pneumocystozowego zapalenia płuc. ¹² U pacjentów zakażonych wirusem HIV opisywano cechujący się wysoką umieralnością zespół rozsianej toksoplazmozy, który obejmuje: gorączkę, wstrząs septyczny z obniżonym ciśnieniem tętniczym krwi, rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym, podwyższonym stężeniem dehydrogenazy mleczanowej oraz z obecnością nacieków płucnych.

Diagnostyka

Zakażenie T. gondii rozpoznaje się na podstawie badań serologicznych. Toksoplazmozę, chorobę wywoływaną przez pasożyty, można rozpoznać, wykazując obecność tachyzoitów w bioptacie tkanki lub preparatach cytologicznych z płynów ustrojowych, na podstawie izolacji T. gondii z płynów ustrojowych bądź z krwi, a także poprzez amplifikację DNA patogenu z płynów ustrojowych lub krwi przy zastosowaniu łańcuchowej reakcji polimerazy.

Postępowanie

Odkrycie pirymetaminy (inhibitor reduktazy dihydrofolianowej) stanowiło istotny postęp w leczeniu toksoplazmozy. Stosowanie tego leku w skojarzeniu z sulfadiazyną (inhibitorem syntazy dihydrofolianowej) jest standardem leczenia toksoplazmowego zapalenia mózgu. Pacjenci leczeni pirymetaminą powinni dodatkowo otrzymywać kwas foliowy, by zapobiegać wystąpieniu hematologicznym działaniom niepożądanym.

Pirymetamina w skojarzeniu z klindamycyną w porównaniu z pirymetaminą i sulfadiazyną wykazuje podobną skuteczność w leczeniu ostrej fazy choroby, ¹³ jednak w przypadku tego pierwszego połączenia leków do częstych działań niepożądanych należą wysypka i biegunka. W prospektywnym badaniu przeprowadzonym z randomizacją wykazano, że w terapii toksoplazmowego zapalenia mózgu ko-trymoksazol w porównaniu z pirymetaminą w skojarzeniu z sulfadiazyną są tak samo skuteczne. ¹⁴

Istnieją ograniczone dane wskazujące, że chorzy na AIDS z pozamózgową postacią toksoplazmozy odpowiadają na leczenie pirymetaminą zarówno w skojarzeniu z sulfadiazyną, jak i klindamycyną. Współczynnik umieralności w grupie pacjentów z toksoplazmozą płucną lub rozsianą może być wyższy niż w grupie chorych z samym toksoplazmowym zapaleniem mózgu. Pacjenci chorujący na toksoplazmozę w przebiegu AIDS powinni być poddawani leczeniu podtrzymującemu po zakończeniu terapii ostrej fazy choroby. Typowe leczenie podtrzymujące polega na podawaniu leków stosowanych w terapii pierwotnej, lecz w zredukowanych dawkach.

Kryptokokoza

Cryptococcus neoformans jest otoczkowym grzybem drożdżopodobnym o okrągłym lub owalnym kształcie, wielkości 4-6 µm, mającym otoczkę polisacharydową, która w warunkach hodowli laboratoryjnej osiąga wymiary od 1 do >30 µm. Grzyb w swoim środowisku naturalnym jest mniejszy i cechuje się słabszą otoczką.

Kryptokokoza stanowi najczęstszą przyczynę zagrażającego życiu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u chorych na AIDS. Na początku epidemii zakażenie kryptokokowe stwierdzano u 5-8% pacjentów z AIDS. Częstość występowania kryptokokozy, podobnie jak innych zakażeń oportunistycznych, zmniejszyła się od czasu wynalezienia skutecznego leczenia antyretrowirusowego, ¹⁵ chociaż do redukcji liczby nowych przypadków mogło dojść jeszcze przed wprowadzeniem tej terapii. Inne dane sugerują, że spadek zapadalności wiąże się z rozpowszechnieniem leczenia azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi. ¹⁶

Obraz kliniczny

Kryptokokoza u chorych na AIDS najczęściej przyjmuje postać zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu. Zazwyczaj obserwuje się jej podostry rozwój przebiegający z bólem głowy i gorączką, rzadziej z zaburzeniami świadomości. Chorobie mogą także towarzyszyć objawy ostrego lub przewlekłego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Do najczęściej występujących objawów ocznych u pacjentów z kryptokokowym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego należą porażenie nerwów czaszkowych i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Powikłaniami zakażenia ośrodkowego układu nerwowego są wodogłowie, deficyty sensomotoryczne, zaburzenia móżdżkowe, drgawki oraz otępienie. Rzadko są opisywane uszkodzenia ogniskowe. Bywa, że w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym widoczne są wewnątrzmózgowe ziarniniaki wskazujące na cryptococcoma.

U ok. 40% pacjentów chorych na kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych związane z AIDS w badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego wykrywa się nieprawidłowości, takie jak pleocytoza, obniżone stężenie glukozy i podwyższone stężenie białka. Niskie stężenie leukocytów w płynie mózgowo-rdzeniowym (<20 leukocytów/μl) wiąże się z niekorzystnym rokowaniem.

Mimo że u pacjentów chorych na AIDS płucna postać kryptokokozy jest rzadziej rozpoznawana niż zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, to właśnie układ oddechowy stanowi wrota zakażenia. Kryptokokowe zapalenie płuc może przybierać zarówno formę bezobjawową, jak i objawową, z oznakami rozsiewu lub bez nich. Nie wyjaśniono, czy rozsiew choroby oznacza progresję, czy wznowę choroby płuc, ponieważ u wielu pacjentów w momencie rozpoznawania choroby rozsianej nie udaje się wykazać zajęcia płuc.

Diagnostyka

Potwierdzenie rozpoznania uzyskuje się w wyniku izolacji grzyba z jałowych okolic ciała, tzn. z preparatu histopatologicznego, lub wykrycia kryptokokowego antygenu otoczkowego. Obecność tego antygenu w surowicy potwierdza zazwyczaj rozpoznanie choroby układowej i koreluje z zakażeniem patogennym grzybem. W zlokalizowanym zakażeniu kryptokokowym, takim jak kryptokokoza płucna bez zajęcia węzłów chłonnych, zazwyczaj nie wykrywa się kryptokokowego antygenu otoczkowego, natomiast jego identyfikacja jednoznacznie wskazuje na postać rozsianą. Wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym kryptokokowy antygen otoczkowy jest produkowany przez patogenne drożdże miejscowo, w przestrzeni podpajęczynówkowej. Jego obecność w tej lokalizacji nie oznacza ani czynnego, ani biernego rozsiewu zakażenia z surowicy do ośrodkowego układu nerwowego. Wykrywanie kryptokokowego antygenu otoczkowego w płynie mózgowo-rdzeniowym i w surowicy cechuje się 95% czułością i swoistością w rozpoznawaniu inwazyjnego zakażenia kryptokokiem.

Barwienie tuszem indyjskim wykrywające otoczkę polisacharydową daje wynik pozytywny w badaniu bezpośrednim płynu mózgowo-rdzeniowego u ok. 50% pacjentów z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowym, a u chorych na AIDS wartość ta przekracza 80% (ryc. 4). Drożdże otoczkowe można zidentyfikować za pomocą barwienia błękitem alcjanowym, mucykarminem lub srebrem metodą Gömöriego. Inne sposoby barwienia, np. metoda Fontana–Massona czy odczyn PAS, pozwalają wykryć komórki grzyba, lecz nie są swoiste dla kryptokoka. ¹⁷

Rycina 4. Barwienie tuszem indyjskim uwidaczniające otoczkę polisacharydową daje wynik pozytywny u 50% osób bez AIDS i u >80% pacjentów chorujących na AIDS

Postępowanie

Sposób leczenia chorych na AIDS z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych ustalono na podstawie wyników badania klinicznego Mycology Study Group/AIDS Clinical Trial Group. Leczenie konsolidacyjne polega na dożylnym podawaniu przez dwa tygodnie amfoterycyny B (0,7 mg/kg/24h) w skojarzeniu z flucytozyną (100 mg/kg/dobę), a następnie flukonazolu doustnie (400 mg/24h) przez osiem tygodni. W leczeniu podtrzymującym stosuje się flukonazol w dawce 200 mg/24h. ¹⁸

Częstość nawrotów kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wynosi 15-25% u pacjentów bez AIDS oraz niespełna 50% u chorych na AIDS. Przed wprowadzeniem intensywnej terapii antyretrowirusowej pacjenci z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych w przebiegu AIDS musieli stosować przewlekłe leczenie immunosupresyjne przez całe życie. Dwa tygodnie po rozpoczęciu terapii należy powtórzyć nakłucia lędźwiowe; badanie to trzeba także rozważyć po zakończeniu leczenia oraz w każdym przypadku klinicznego podejrzenia nawrotu choroby. Pleocytoza w płynie mózgowo-rdzeniowym może utrzymywać się nawet do 6 miesięcy po wyleczeniu. U większości pacjentów wyniki badań płynu rdzeniowo-mózgowego powinny wrócić do normy w ciągu roku od zakończenia leczenia.

U >50% pacjentów obserwuje się podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe, które może wikłać leczenie. Podczas wykonywania nakłucia lędźwiowego zawsze należy oznaczyć wartość ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego. Jeśli przekracza ono 20 cm słupa wody, nakłucia należy powtarzać codziennie, aż do uzyskania spadku ciśnienia poniżej tej wartości. Czasami zachodzi konieczność wprowadzenia drenu lędźwiowego.

Rekomendacje US Public Health Service/Infectious Diseases Society of America zalecają przerwanie profilaktyki drugorzędowej u pacjentów, którzy:

• zakończyli powodzeniem pierwotne leczenie kryptokokozy,
• nie wykazują objawów kryptokokozy,
• podczas terapii antyretrowirusowej uzyskali trwały wzrost (>6 miesięcy) stężenia limfocytów CD4 do wartości przekraczającej 100-200 komórek/µl.

Leczenie profilaktyczne należy włączyć ponownie, jeśli stężenie limfocytów CD4 spadnie <100-200 komórek/µl. ¹⁹