Immunoterapia alergenowa w astmie

Na czym polega immunoterapia alergenowa? Immunoterapia alergenowa, określana często jako immunoterapia swoista (SIT – specific immunotherapy) lub immunoterapia swoistym alergenem, jest metodą kompleksowego postępowania w alergii komplementarną wobec farmakoterapii i profilaktyki polegającej na unikaniu kontaktu z alergenem. Celem immunoterapii alergenowej jest przestrojenie odpowiedzi immunologicznej na alergen będący przyczyną objawów chorobowych i wytworzenie tolerancji immunologicznej na ten czynnik. Mechanizm tego procesu nie został całkowicie poznany. Wiadomo jednak, że immunoterapia alergenowa hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę IgE-zależnej reakcji alergicznej. Przez wpływ na wczesną fazę odpowiedzi IgE-zależnej SIT zmniejsza wrażliwość na alergen komórek efektorowych odpowiedzi typu natychmiastowego, np. mastocytów i eozynofilów, co odpowiada np. za hamowanie przez SIT reakcji anafilaktycznych na jad owadów. Przez wpływ na fazę późną SIT wywiera działanie przeciwzapalne, co może tłumaczyć skuteczność immunoterapii w leczeniu astmy i innych alergii wziewnych. Konsekwencją przestrojenia przez SIT odpowiedzi immunologicznej jest rozwój tolerancji klinicznej, czyli zmniejszenie lub nawet całkowity brak objawów klinicznych, np. nieżytu nosa, łzawienia oczu, duszności bronchospastycznej czy objawów anafilaksji podczas naturalnej ekspozycji na alergen pierwotnie będący ich przyczyną. Aby cel ten zrealizować, należy wielokrotnie, w stopniowo rosnących dawkach, podawać szczepionki alergenowe, które są naturalnymi lub modyfikowanymi wyciągami alergenowymi. Mogą być one aplikowane dwiema drogami: podskórną (SCIT – subcutaneous immunotherapy; immunoterapia iniekcyjna, tradycyjna) i podjęzykową (SLIT – sublingual immunotherapy; immunoterapia alternatywna, miejscowa). Immunoterapia alergenowa jest adresowana wyłącznie do starannie wybranej grupy pacjentów, u których podczas kontaktu z alergenem występują objawy oraz jednocześnie stwierdza się obecność swoistych przeciwciała IgE (sIgE) skierowanych przeciwko temu czynnikowi. Wykazanie obecności sIgE stanowi dowód na IgE-zależny mechanizm choroby. Światowe towarzystwa alergologiczne: American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAI) oraz European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), zalecają tę metodę w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, spojówek i astmy oraz w zapobieganiu anafilaksji u osób z objawami alergii na jad owadów błonkoskrzydłych. Immunoterapia alergenowa wykazuje skuteczność bieżącą oraz długoterminową. Przez skuteczność bieżącą, widoczną już po kilku miesiącach leczenia i utrzymującą się w czasie jego trwania, rozumie się ustępowanie objawów choroby oraz zmniejszenie reaktywności immunologicznej. Skuteczność długoterminowa oznacza utrzymywanie się efektów leczenia pomimo jego zaprzestania. Dodatkową, unikalną właściwością tej metody jest skuteczność prewencyjna – immunoterapia alergenowa wpływa na historię naturalną alergii, hamując „marsz alergiczny”, czyli ujawnianie się z czasem nowych schorzeń z grupy chorób atopowych, oraz ograniczając występowanie uczuleń na kolejne alergeny. Na ocenę efektów immunoterapii alergenowej składają się parametry subiektywne (ocena intensywności i częstotliwości objawów chorobowych) i obiektywne (ocena intensywności farmakoterapii, reaktywności skóry, nosa i oskrzeli na prowokację swoistym alergenem oraz parametry czynnościowe płuc). W oszacowaniu efektu klinicznego immunoterapii alergenowej nie znajdują niestety zastosowania testy immunologiczne, ponieważ żaden z dotychczas ocenianych biomarkerów reakcji alergicznej nie koreluje ze skutecznością kliniczną tego leczenia i niemoże być jej miernikiem. Immunoterapia alergenowa jest akceptowaną metodą leczenia astmy atopowej IgE-zależnej, co znajduje wyraz w najnowszych międzynarodowych wytycznych: Global Initiative for Asthma (GINA) i National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP). Pomimo że podstawą tych rekomendacji sąwyniki badań klinicznych z randomizacją i kontrolą placebo oraz metaanalizy, debata nad stosowaniem immunoterapii alergenowej w astmie atopowej trwa. Przedmiotem dyskusji są dwie podstawowe kwestie: wielkość efektu klinicznego i ryzyko stosowania tej metody. Skuteczność immunoterapii alergenowej w astmie Skuteczność immunoterapii podskórnej w astmie Skuteczność immunoterapii podskórnej (SCIT) w astmie oceniano dotychczas w kilku metaanalizach. W pierwszej z nich, opublikowanej już w 1995 r. przez Abramsona i wsp., podsumowano wyniki 20 badań, które ukazały się w latach 1954-1990. Wykazano, że w grupie pacjentów poddanych SCIT zmniejszyły się objawy astmy, intensywność leczenia farmakologicznego i stopień nadreaktywności oskrzeli, ale tylko w nieznacznym stopniu poprawiły się wyniki badań czynnościowych płuc (średni wzrost FEV₁ 7,1%). Autorzy podkreślali możliwość przeszacowania efektów SCIT i wskazywali na brak publikacji negujących efekt SCIT w astmie. Z tym większym zainteresowaniem oczekiwano na aktualizacje tego opracowania, które ukazały się w 2003 i 2010 r. W pierwszej z nich zestawiono wyniki 75 badań przeprowadzonych w grupie 3188 pacjentów z astmą, w kolejnej bazę uzupełniono o 13 nowych badań. W obu metaanalizach potwierdzono wyniki z 1995 r., wykazując złagodzenie objawów astmy dzięki zastosowaniu immunoterapii (iloraz szans [OR – odds ratio] 3,2; 95% przedział ufności [CI – confidence interval] 2,2-4,9), możliwość redukcji dawek leków przeciwastmatycznych i wreszcie znaczące zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli pod wpływem prowokacji swoistym alergenem. W cytowanych opracowaniach nie wykazano wpływu SCIT na nieswoistą nadreaktywność oskrzeli. Jeżeli stopień poprawy klinicznej astmy leczonej immunoterapią alergenową wyrazić za pomocą wskaźnika NNT (number needed to treat) i przyjąć za punkt końcowy pogorszenie objawów astmy, to w metaanalizie Abramsona NNT=4 (należy 4 osoby poddać immunoterapii alergenem, aby uniknąć jednego zdarzenia polegającego na pogorszeniu astmy). Jeśli za punkt końcowy uznać intensyfikację leczenia farmakologicznego, to NNT=5 (należy 5 osób poddać immunoterapii alergenem, aby uniknąć w jednym przypadku intensyfikacji leczenia farmakologicznego). Zatem wielkość efektu leczniczego immunoterapii alergenowej jest znaczna (im niższy wskaźnik NNT, tym efekt interwencji terapeutycznej jest lepszy). Dla porównania wartość NNT dla leczenia alergicznego nieżytu nosa lekami przeciwhistaminowymi wynosi 15,2, a glikokortykosteroidami donosowymi 4,4. Rezultaty kolejnej syntezy wyników wiarygodnych badań oceniających SCIT w astmie, autorstwa Rossa i wsp., były zgodne z wnioskami Abramsona i wsp. Porównywalna była również wielkość efektu terapeutycznego. Ross i wsp. po analizie 24 prospektywnych badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną z zastosowaniem placebo wykazali, że stosowanie SCIT wiąże się ze zmniejszeniem objawów astmy (OR – 2,76; 95% CI – 2,22-3,22), możliwością zmniejszenia dawek leków przeciwastmatycznych i zmniejszeniem stopnia nadreaktywności oskrzeli. Wyniki metaanaliz Abramsona i Rossa nie pozostawiają wątpliwości, że SCIT wywiera istotny klinicznie efekt leczniczy w astmie, ale nie rozstrzygają, który pacjent odniesie korzyści z zastosowania tej metody i od czego zależywielkość tego efektu. Przedstawione rezultaty w największym stopniu odzwierciedlają wielkość odpowiedzi na SCIT w grupie osób z astmą uczulonych na roztocze kurzu domowego (42 badania w metaanalizie Abramsona z 2010 r.) i pyłki roślin (27 badań), podczas gdy reprezentacja badań z udziałem innych alergenów była istotnie mniejsza (sierść zwierząt – 10 badań, pleśnie – 2 badania), przez co wnioskowanie na podstawie dotychczasowych metaanaliz np. o skuteczności immunoterapii alergenami pleśni wydaje się być nieuprawnione.