„Ostry brzuch” i zapalenie nerek – czy można było uniknąć operacji?

natomiast z wywiadu zebranego od pacjenta – że dodatkowo uniesiona wysypka na skórze. W 9. r.ż. przeprowadzono u niego plastykę moczowodu olbrzymiego po stronie lewej. Wyniki badań były następujące: stężenie hemoglobiny 18 g/dl, liczba leukocytów 9,3 g/l, granulocytów 88,7%, płytek krwi 254 tys./µl; stwierdzono prawidłowe parametry funkcji wątroby, trzustki i nerek, brak zaburzeń układu krzepnięcia (prawidłowe APTT, PT, INR, wskaźnik Quicka). W badaniu ogólnym moczu obserwowano śladowe ilości białka, bez zmian w osadzie moczu. Pacjenta skierowano na oddział chirurgiczny w szpitalu rejonowym, gdzie wykonano laparotomię zwiadowczą, dzięki której wykryto zmiany krwotoczne w obrębie ścian jelit oraz wynaczynienie krwi do jamy brzusznej. Po zabiegu pojawiła się krwista biegunka oraz nasiliły się obrzęki i bolesność stawów skokowych, kolanowych i łokciowych. W epikryzie z oddziału chirurgicznego odnotowano, że pojawiły się objawy skazy krwotocznej, z wywiadu natomiast wynika, że zmiany miały charakter drobnoplamistej uniesionej wysypki na zgięciowych powierzchniach przedramion i podudzi oraz podbiegnięć krwawych w okolicy krzyżowej, na mosznie i udach. Po zabiegu pacjent był leczony witaminą K, otrzymywał preparaty osocza i został przekazany do Kliniki Hematologii z podejrzeniem skazy krwotocznej.

Czy na podstawie obrazu klinicznego można było ustalić właściwe rozpoznanie?

1. Które z rozpoznań jest najbardziej prawdopodobne?

a. Ostre zapalenie trzustki

b. Nieswoiste zapalenie jelit

c. Choroba infekcyjna przewodu pokarmowego

d. Układowe zapalenie naczyń

e. Plamica Schönleina-Henocha

Ostre zapalenie trzustki objawia się zwykle silnymi bólami brzucha i wymiotami. Może być również przyczyną porażennej niedrożności jelit. W badaniach biochemicznych u większości chorych stwierdza się podwyższoną aktywność lipazy lub amylazy. W omawianym przypadku aktywność enzymów trzustkowych mieściła się w granicach normy.

Zapalenie stawów jest jednym z najczęstszych pozajelitowych objawów immunologicznych zapalenia jelit. W omawianym przypadku podczas laparotomii stwierdzono zmiany krwotoczne w ścianie jelita – obraz nie jest charakterystyczny ani dla choroby Leśniowskiego-Crohna, ani dla wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Bóle brzucha, którym towarzyszy krwista biegunka, mogą być objawem wirusowych, bakteryjnych lub pierwotniakowych zakażeń przewodu pokarmowego. Zakażeniom tym sporadycznie może towarzyszyć skaza krwotoczna.

W rozpoznaniu pierwotnych i wtórnych układowych zapaleń małych naczyń, których symptomatologia może być podobna jak w omawianym przypadku, pomocne są badania immunologiczne; brak przeciwciał przeciwjądrowych, prawidłowe stężenia składowych dopełniacza i jego prawidłowa aktywność hemolityczna wykluczają rozpoznanie tocznia rumieniowatego układowego, natomiast brak przeciwciał przeciw granulocytom obojętnochłonnym (p-ANCA i c-ANCA) – ziarniniakowatości Wegenera i mikroskopowego zapalenia naczyń.

Wylewy krwawe w ścianie jelita, które wykryto podczas laparotomii, odpowiadają objawom skazy krwotocznej naczyniowej lub trombofilii. Zaburzenia krzepnięcia krwi wykluczono na początku, wykonując badania przesiewowe: czas protrombinowy, czas kaolinowo-kefalinowy (APTT – activated partial thromboplastin time). Poza tym dla skazy krwotocznej w przebiegu zaburzeń krzepnięcia charakterystyczne jest przedłużone krwawienie po zabiegu operacyjnym, którego nie obserwowano w opisywanym przypadku.

Rycina 1. Kłębuszek z segmentalnymi zmianami rozplemowymi oraz wałeczki erytrocytarne

W trakcie 10-dniowego pobytu w klinice hematologii u pacjenta pojawiły się uogólnione obrzęki i obserwowano narastanie białkomoczu. Pacjent był leczony objawowo, otrzymywał koncentrat krwinek czerwonych oraz leki przeciwbakteryjne. Następnie, w 18. dobie po laparotomii zwiadowczej, przekazano go do Kliniki Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej z podejrzeniem plamicy Schönleina-Henocha.

Rycina 2. Badanie immunohistochemiczne

Przy przyjęciu pacjent był w stanie średnim, odczuwał silny ból jamy brzusznej, stwierdzono masywne, uogólnione obrzęki. Na podudziach widoczna była uniesiona drobnoplamista wysypka, w okolicy lędźwiowej i na lewym udzie podbiegnięcia krwawe. W USG wykonanym w dniu przyjęcia wykryto płyn w obu jamach opłucnowych, zbiorniki płynu wokół wątroby, w miednicy mniejszej i między pętlami jelit. Obie nerki były prawidłowo umiejscowione, odpowiedniej wielkości, o prawidłowej grubości warstwy korowej, bez złogów i cech zastoju moczu. Echostruktura miąższu nerek była wzmożona, uwidoczniono hipoechogenne piramidy. Poza tym narządy jamy brzusznej wyglądały prawidłowo. W badaniu RTG klatki piersiowej nie wykryto zmian patologicznych.

W badaniach laboratoryjnych przeprowadzonych w trakcie pobytu w Klinice Nefrologii stwierdzono cechy pełnoobjawowego zespołu nerczycowego (stężenie białka całkowitego [w nawiasach podano wartości prawidłowe] 4,1-3,0 g/dl ^{6, 6, 7, 8, 3} , albumin 2,0-1,3 g/dl ^{3, 5, 2} , cholesterolu całkowitego 365 mg/dl ^{130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200} , triglicerydów 252 mg/dl [≤150]) z aktywnym osadem moczu i prawidłowym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej. Posiewy moczu były ujemne. Obserwowano stopniowe pogarszanie się wydolności nerek, najwyższe stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło 1,9 mg/dl (0,8-1,3). Stwierdzano niedokrwistość normocytową. Nie wykryto przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) ani p-ANCA i c-ANCA (badanie kontrolne). Składowe dopełniacza i jego całkowita aktywność mieściły się w zakresie normy. W czasie pobytu w Klinice pacjent nie gorączkował, odnotowywano niskie ciśnienie tętnicze.

Stosowano dożylnie furosemid oraz metyloprednizolon (w początkowej dawce 60 mg/24 h), jednocześnie z lekami przeciwbakteryjnymi: ceftriaksonem i metronidazolem. Po normalizacji stężenia białka C-reaktywnego (zmniejszenie z 20,04 mg/l do 0,13 mg/l [≤5,0]) i ustąpieniu bólu jamy brzusznej zwiększono dawkę metyloprednizolonu do 250 mg/24 h (do dawki całkowitej 1,5 g), a następnie włączono prednizon doustnie w dawce 50 mg/24 h.

Po uzyskaniu poprawy stanu ogólnego wykonano biopsję nerki, po której nie wystąpiły powikłania. Wynik biopsji:

● Tętniczki małego i średniego kalibru bez pogrubienia ścian i cech zapalenia.

● Kłębuszki (12 w bioptacie). Torebki kłębuszków cienkie, przestrzenie filtracyjne odpowiednio szerokie lub nieznacznie zredukowane. Kilka kłębuszków w całości powiększonych. We wszystkich kłębuszkach cechy umiarkowanego stopnia zwiększenia liczby komórek oraz jednolite zmiany polegające na różnego stopnia (głównie umiarkowanego) rozlanym powiększeniu kwasochłonnej macierzy i wyraźnym zwiększeniu liczby komórek mezangium. Punktowe zrosty z torebką w dwóch kłębuszkach. Nie stwierdzono włóknienia i szkliwienia pętli naczyniowych ani cech dużej aktywności procesu, a także półksiężyców i cech martwicy. W pętlach wszystkich kłębuszków obecne były erytrocyty.

● Tkanka śródmiąższowa bez cech zapalenia i włóknienia, nabłonek cewek bez zmian, pojedyncze wałeczki białkowe i erytrocytarne – stan zrębu dobry.

● Barwienie immunohistochemiczne: IgG(+) – umiarkowane złogi we wszystkich kłębuszkach, IgA(++) – mezangialne złogi we wszystkich kłębuszkach, IgM(-), C3(-).

● Rozpoznanie: obraz morfologiczny w powiązaniu z badaniami immunohistochemicznymi odpowiada nefropatii IgA. Zmiany o umiarkowanym stopniu aktywności i nasilenia.

Ze względu na progresję objawów nefropatii (pogarszanie wydolności nerek, utrzymywanie się cech zespołu nerczycowego) po uzyskaniu wyniku biopsji podano ponownie 1,5 g metyloprednizolonu (po 500 mg przez 3 kolejne dni), a następnie rozpoczęto podawanie pulsów cyklofosfamidu po 500 mg dożylnie co 2 tygodnie. Obserwowano zmniejszenie stężenia kreatyniny w surowicy do 1,3 mg/dl oraz nieznaczne zwiększenie stężenia białka całkowitego w surowicy. Wyniki badania ogólnego moczu wykonywane w czasie leczenia przedstawiały się następująco (chronologicznie):

● Badanie ogólne moczu: barwa – czerwony; przejrzystość – mętny; odczyn – kwaśny; ciężar właściwy – 1,015 g/ml; białko – 1089 mg/dl; glukoza – nieobecna; urobilinogen – w normie; erytrocyty świeże i wyługowane – bardzo liczne wpw.; leukocyty – 10-16 wpw.

● Badanie ogólne moczu: barwa – brązowy; przejrzystość – mętny; odczyn – kwaśny; ciężar właściwy – 1,020 g/ml; białko – 324 mg/dl; glukoza – nieobecna; urobilinogen – w normie; erytrocyty świeże – bardzo liczne wpw., leukocyty – nieliczne wpw.

● Badanie ogólne moczu: barwa – czerwony; przejrzystość – mętny; odczyn – kwaśny; ciężar właściwy – 1,005 g/ml; białko – 150 mg/dl; glukoza – nieobecna; urobilinogen – w normie; erytrocyty świeże i wyługowane – bardzo liczne wpw., leukocyty – 0 wpw.

2. Które z badań jest najbardziej odpowiednie w tym przypadku?

a. Badanie szpiku kostnego

b. Biopsja skóry

c. Biopsja nerki

Decydująca dla rozpoznania plamicy Schönleina-Henocha z zajęciem nerek jest biopsja nerki z badaniem immunohistochemicznym. Biopsja skóry, w której wykryje się zapalenie naczyń ze złogami IgA, w połączeniu z objawami klinicznymi nefropatii pozwala na ustalenie właściwego rozpoznania, jednak nie daje informacji o zaawansowaniu zmian histopatologicznych w nerce mających decydujący wpływ na rokowanie i wybór terapii. Biopsja szpiku nie dostarczy żadnych istotnych informacji, poza tym przy skazie naczyniowej jest ryzykowna.

Podczas kolejnej hospitalizacji, po około trzech miesiącach od rozpoczęcia leczenia w Klinice Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej, stwierdzono dobry stan ogólny pacjenta, brak obrzęków. Stężenie białka całkowitego w surowicy wynosiło: 5,8 g/dl ^{6, 6, 7, 8, 3} , albumin – 3,6 g/dl ^{3, 5, 2} , mocznika – 45 mg/dl ^{17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43} , kreatyniny – 1,23 mg/dl ^{0, 8-1, 3} . Wyniki badania ogólnego moczu: barwa – brunatny; przejrzystość – mętny; odczyn – kwaśny; ciężar właściwy – 1,010 g/ml; białko – 75 mg/dl; glukoza – nieobecna, urobilinogen – w normie; erytrocyty świeże i wyługowane – bardzo liczne wpw., leukocyty pojedyncze wpw.

Ze względu na cechy remisji zrezygnowano z kontynuowania wlewów cyklofosfamidu i rozpoczęto stopniowe zmniejszanie dawki glikokortykosteroidów o 5 mg co 10 dni. Kontrolne badania wykonane po kolejnych dwóch miesiącach (pacjent przyjmował wówczas 40 mg/24 h prednizonu w dni parzyste i 5 mg/24 h w dni nieparzyste) przedstawiały się następująco:

● Mocz badanie ogólne: barwa – żółty; odczyn – kwaśny; ciężar właściwy – 1,010 g/ml; białko – 25 mg/dl; glukoza – nieobecna; urobilinogen – w normie; erytrocyty świeże i wyługowane – bardzo liczne wpw.; leukocyty – dość liczne wpw.; obfity śluz.

● Stężenie mocznika w surowicy – 26 mg/dl ^{17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43} ; kreatyniny – 1,27 mg/dl ^{0, 8-1, 3} ; białka całkowitego – 5,6 g/dl ^{6, 6, 7, 8, 3} ; albumin – 3,7 g/dl.

3. Która metoda postępowania wydaje się właściwa?

a. Laparotomia – bezpośrednio wskaże przyczynę dolegliwości na początku leczenia

b. Poszerzenie diagnostyki w poszukiwaniu schorzenia układowego

Początkowo obraz kliniczny w plamicy Schönleina-Henocha jest zdominowany przez objawy ze strony układu pokarmowego, a przebieg choroby w tym okresie zależy od ciężkości uszkodzeń tego układu. W omawianym przypadku objawy tego typu były bardzo nasilone. Ze względu na zaawansowanie zmian, w tym cechy niedrożności spowodowane odcinkową sztywnością obrzękniętej i objętej zmianami krwotocznymi ściany jelit i wynaczynienie krwi do jamy brzusznej, przeprowadzono zabieg chirurgiczny.

W piśmiennictwie opisywano objawy tzw. ostrego brzucha i zapalenia nerek w przebiegu choroby Schönleina-Henocha, a także masywne krwawienie z jelit. ^{1, 2}

Pacjenci z plamicą Schönleina-Henocha są sporadycznie kierowani na oddział chirurgiczny z powodu bólów brzucha lub krwawień żołądkowo-jelitowych. Poza tym choroba ta rzadko występuje u dorosłych, szacuje się, że mniej niż 30% pacjentów przyjmowanych do szpitala z powodu plamicy Schönleina-Henocha ma powyżej 20 lat. Diagnostyka rzadko występujących chorób i ich powikłań jest trudna, ale możliwa, o ile lekarz o nich pamięta.

Plamica Schönleina-Henocha to ogólnoustrojowe zapalenie małych naczyń ze złogami IgA, obejmujące głównie skórę, przewód pokarmowy, stawy i nerki. Rzadko zajęte są płuca, serce, układ nerwowy. ³ Etiologia choroby nie jest znana, podkreśla się udział czynników środowiskowych, w tym składników pokarmowych, oraz zakażeń bakteryjnych i wirusowych. W patogenezie uczestniczą: nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna na antygeny i osłabienie aktywności limfocytów T supresorowych przy zwiększonej aktywności limfocytów pomocniczych. Możliwy jest też udział dimerycznej i polimerycznej postaci immunoglobuliny A, natomiast u części pacjentów – zaburzeń glikozylacji IgA. ⁴ Zmiany skórne w postaci osutki plamistej uniesionej, lokalizującej się zwykle na kończynach dolnych i pośladkach, stwierdza się u 90% chorych. U 60% pacjentów występują dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha, czasem krwista biegunka, smoliste stolce.

Do zajęcia nerek w przebiegu plamicy Schönleina-Henocha u dorosłych dochodzi znacznie częściej (45-85%) niż u dzieci. Najczęstsze objawy to krwinkomocz i krwiomocz (30-70%), ale także białkomocz o różnym nasileniu i upośledzenie funkcji nerek. Jeśli występują tylko objawy nerkowe, rozpoznajemy nefropatię IgA. ⁵

Plamica Schönleina-Henocha często rozpoczyna się gwałtownie, u 30-50% pacjentów w ciągu 1-2 tygodni po zakażeniu wirusowym. U dzieci przebiega zwykle łagodnie, u młodzieży i dorosłych ze względu na częstsze zajęcie nerek ma cięższy przebieg i może doprowadzić do niewydolności nerek. ⁶ Im pacjent starszy, tym cięższy przebieg choroby i gorsze rokowanie. ⁷

W omawianym przypadku od początku choroby objawom ze strony układu pokarmowego towarzyszyły zmiany skórne i stawowe. Wnioskowanie oparte na patogenezie, uwzględniające wszystkie występujące u pacjenta objawy, powinno nasunąć podejrzenie układowego zapalenia małych naczyń. Rozstrzygającym badaniem w plamicy Schönleina-Henocha jest biopsja skóry i wykrycie złogów IgA w ścianach małych naczyń i umiejscowionych okołonaczyniowo.

Po zabiegu chirurgicznym podejrzewano skazę krwotoczną, wprowadzono do leczenia witaminę K oraz osocze i skierowano pacjenta do kliniki hematologii. Nie przeprowadzono jednak diagnostyki w kierunku naczyniowego pochodzenia skazy.

Nie jest wykluczone, chociaż nie ma na to dowodów opartych na wynikach badań klinicznych, że wcześniejsze rozpoznanie plamicy Schönleina-Henocha albo jej podejrzenie i wdrożenie leczenia glikokortykosteroidami złagodziłoby przebieg choroby i zapobiegło zajęciu nerek, od którego stopnia zależy wynik długoterminowy. Stosowanie glikokortykosteroidów, jest zalecane u chorych z bardzo nasilonymi objawami brzusznymi i stawowymi, co jednak nie zostało poparte wiarygodnymi badaniami klinicznymi.

4. Odległe rokowanie w plamicy Schönleina-Henocha z zajęciem nerek zależy od:

a. Nasilenia zmian histopatologicznych w biopsji

b. Nasilenia białkomoczu

c. Obecności nadciśnienia tętniczego

d. Wieku chorego

e. Wszystkich powyższych

Pacjent został przyjęty do Kliniki Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej z objawami ciężkiego zajęcia nerek. W plamicy Schönleina-Henocha zmiany w nerkach najczęściej obejmują mezangium, ale nasilenie zmian histopatologicznych może się znacznie różnić u poszczególnych pacjentów. W większości przypadków stwierdza się ogniskowe lub rozlane zwiększenie liczby komórek i zwartości macierzy mezangium. Takie zmiany stwierdzono w omawianym przypadku. Rzadziej występują zmiany wewnątrzwłośniczkowe: proliferacja lub sklerotyzacja, aż do występującego w 5% przypadków kłębuszkowego zapalenia nerek z półksiężycami (>50% kłębuszków zawiera półksiężyce). W postępującej chorobie stwierdza się zanik cewek i włóknienie śródmiąższu. Do rozpoznania konieczne jest badanie immunofluorescencyjne lub immunohistochemiczne – zwykle złogi zawierają poza przeciwciałami IgA składową C3 dopełniacza oraz przeciwciała klas IgG i IgM. Większe nasilenie zmian w biopsji jest wskaźnikiem gorszego rokowania. Przed kwalifikacją do leczenia niezwykle ważne jest określenie zaawansowania zmian odwracalnych oraz nieodwracalnych – tych, na które leczenie immunosupresyjne nie będzie miało wpływu. ^{8, 9} W omawianym przypadku zmiany miały charakter aktywny i wydawały się odwracalne. Obok zmian histopatologicznych na gorsze rokowanie wskazuje wystąpienie nerczycowego białkomoczu (stwierdzany w omawianym przypadku), a także obecność nadciśnienia tętniczego. ^{10, 11, 12, 13}

Brakuje badań klinicznych z randomizacją na temat leczenia tej nefropatii. Spontaniczne wyzdrowienia, następujące czasem nawet u osób z ciężkimi klinicznymi i histopatologicznymi objawami, a także wieloletni, powolny przebieg i późna progresja do niewydolności nerek utrudniają kwalifikację do leczenia immunosupresyjnego pacjentów z łagodnymi postaciami choroby.

Informacje do zapamiętania

Przy mało zaawansowanych objawach klinicznych nefropatii wystarczające jest leczenie inhibitorami ACE. Tonsilektomia jest niekiedy polecana, jeśli istnieje związek zaostrzeń z nawrotowym zapaleniem migdałków podniebiennych. ¹⁴ Pojawiają się także doniesienia na temat skuteczności kwasów tłuszczowych omega-3. Zawsze należy wdrożyć leczenie objawowe, w tym zmniejszenie spożycia soli i zapewnienie prawidłowej kontroli ciśnienia tętniczego. Przy nasilonych objawach nerkowych, w tym przy występowaniu zespołu nerczycowego, leczenie immunosupresyjne powinno być intensywne – takie postępowanie prowadzone od początku choroby może poprawić wynik leczenia. ¹⁵ Lekami z wyboru są glikokortykosteroidy, podawane początkowo pozajelitowo, a następnie doustnie w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi: cyklofosfamidem lub azatiopryną, a także mykofenolanem mofetylu i cyklosporyną A. ^{16, 17, 18} W najcięższych przypadkach konieczne może być leczenie za pomocą plazmaferezy. ¹⁹

Prawidłowe odpowiedzi: 1e, 2c, 3b, 4e