35-letnia kobieta z nawrotowym kołataniem serca

i 0,02 mg etynyloestradiolu. Pacjentka pali 1 paczkę papierosów dziennie od 18. r.ż. Negowała nadużywanie alkoholu i zażywanie psychoaktywnych substancji uzależniających.

Przeprowadzono badanie przedmiotowe pacjentki. Kobieta była w dobrym stanie ogólnym. Parametry życiowe: temperatura ciała 36,8˚C; ciśnienie tętnicze 135/95 mmHg; czynność serca miarowa, częstość 102/min; częstość oddechów 18/min; saturacja krwi tętniczej O₂ 91% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym. Badanie układu krążenia ujawniło tachykardię, ale nie wykazało obecności szmerów ani trzeciego lub czwartego tonu serca, a żyły szyjne nie były nadmiernie wypełnione. Badanie układu oddechowego nie ujawniło dodatkowych szmerów oddechowych ani obecności płynu w opłucnej. Pacjentka nie miała wola, wyczuwalnych w badaniu palpacyjnym guzków tarczycy ani asymetrii szyi. Badanie skóry, oczu, badanie neurologiczne i tętnic obwodowych nie wskazywało na odchylenia od normy.

1. Co jest najbardziej prawdopodobną przyczyną kołatania serca u tej pacjentki?

a. Nadczynność tarczycy

b. Niedokrwistość

c. Zaburzenia lękowe

d. Nikotynizm

e. Arytmia

W nadczynności tarczycy często występują objawy ze strony serca. Najczęstszymi z nich są przyspieszenie czynności serca, wysokie ciśnienie tętna i nadciśnienie tętnicze. Migotanie przedsionków, występujące u 10-20% osób z nadczynnością tarczycy, może być przyczyną kołatania serca. ¹ Jednak brak objawów skórnych (nadmierna potliwość i ucieplenie skóry) i ocznych (wytrzeszcz, rzadkie mruganie) sprawia, że to rozpoznanie jest mniej prawdopodobne. W przypadku ciężkiej niedokrwistości kołatanie serca może być związane, w celu poprawy utlenowania tkanek, z przyspieszoną czynnością serca i zwiększoną objętością wyrzutową. Przy braku czynników ryzyka krwawienia to rozpoznanie jest rzadkie.

Zaburzenia psychiczne mogą często współwystępować z objawami somatycznymi takimi jak uczucie kołatania serca. W DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed.) uczucie kołatania serca jest wymienione jako jeden z wielu objawów z układu krążenia sugerujących atak paniki. Jednak w retrospektywnym badaniu przeprowadzonym na 107 pacjentach doświadczających nawrotowej nadkomorowej tachykardii około 70% badanych spełniało także kryteria zaburzeń lękowych wg DSM IV. ² Pomimo że zaburzenia lękowe są potencjalną przyczyną objawów, jakie były obserwowane u pacjentki, to za wcześnie na przyjęcie takiego rozpoznania jako jedynej przyczyny tłumaczącej te dolegliwości, szczególnie przy braku objawów towarzyszących i bez przeprowadzenia pogłębionej diagnostyki. Substancje takie jak nikotyna, które zwiększają napięcie układu współczulnego albo zmniejszają napięcie nerwu błędnego, mogą być przyczyną kołatania serca, ale objawy zwykle nie mają nagłego początku i nawrotowego charakteru, jeśli substancje te są używane przez długi czas, jak u opisanej pacjentki.

Zaburzenia rytmu są częstą przyczyną odczuwania przez pacjenta kołatania serca. Etiologia może obejmować wiele zaburzeń, od niegroźnych przedwczesnych pobudzeń przedsionkowych do groźniejszych komorowych zaburzeń rytmu. Biorąc pod uwagę nagły początek dolegliwości, ich przetrwały charakter i ujemny wywiad w kierunku zaburzeń psychicznych, najbardziej prawdopodobną przyczyną dolegliwości jest schorzenie układu krążenia.

W EKG stwierdzono tachykardię zatokową z częstością pracy serca 106/min. Holter EKG ujawnił wiele epizodów tachykardii zatokowej (częstość pracy serca 100-140/min) trwających od 1 do 2 godzin, co pokrywało się z uczuciem kołatania serca zgłaszanym przez pacjentkę. W czasie wizyty po 5 dniach pacjentka nadal skarżyła się na te same objawy. Parametry życiowe były następujące: temperatura ciała 36,7˚C; ciśnienie tętnicze 130/80 mmHg; częstość pracy serca 112/min; częstość oddechów 30/min, saturacja krwi tętniczej O₂ 89% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym. Badanie przedmiotowe ujawniło tachykardię i tachypnoe bez zaangażowania dodatkowych mięśni oddechowych; poza tym w badaniu przedmiotowym nie stwierdzono innych odchyleń od normy. Zdjęcie RTG klatki piersiowej nie ujawniło nieprawidłowości.

Badania laboratoryjne (w nawiasach podano zakresy wartości referencyjnych): hemoglobina 13,3 g/dl (12,0-15,5 g/dl), TSH 1,4 mj./l (0,3-5,0 mj./l).

2. Jaka jest najbardziej prawdopodobna przyczyna tachykardii zatokowej u tej pacjentki?

a. Przewlekła nienapadowa tachykardia zatokowa

b. Zaburzenia lękowe

c. Zatorowość płucna (PE)

d. Pheochromocytoma

e. Zespół ortostatycznej tachykardii po pionizacji

 

Przewlekła nienapadowa tachykardia zatokowa jest rzadko występującą formą tachykardii nadkomorowej, której mechanizm nie jest do końca wyjaśniony. Jest to rozpoznanie przez wykluczenie i charakteryzuje się różnym stopniem automatyzmu i kontroli układu współczulnego. Obraz kliniczny może wahać się od minimalnie objawowego rzadko występującego uczucia kołatania serca do objawowej przewlekłej tachykardii; jednak te zmiany nie powodują hipoksemii. Zaburzenia lękowe, pomimo że często związane z tachykardią i tachypnoe, również nie mają w swoim obrazie klinicznym hipoksemii.

Zatorowość płucna może być spowodowana zatkaniem tętnicy płucnej przez skrzeplinę, tłuszcz, powietrze lub komórki nowotworowe. Choroba zakrzepowo-zatorowa jest najczęstszą przyczyną zatorowości płucnej i jest związana z różnymi objawami. Biorąc pod uwagę występowanie tachypnoe i hipoksemii, zatorowość płucna jest najbardziej prawdopodobnym rozpoznaniem u pacjentki z tachykardią zatokową.

Pheochromocytoma (guz chromochłonny) jest rzadkim guzem wydzielającym katecholaminy, charakteryzuje się występowaniem triady objawów: epizodycznych bólów głowy, potów i tachykardii. Nadciśnienie tętnicze, którego nie stwierdzono u omawianej pacjentki, jest najczęstszą oznaką choroby. Hipoksemia nie jest związana z guzem chromochłonnym.

Zespół ortostatycznej tachykardii po pionizacji jest jednostką chorobową charakteryzującą się wystąpieniem nieadekwatnej tachykardii w odpowiedzi na zmianę pozycji ciała. Najczęściej występuje u młodych kobiet. Charakterystycznymi objawami są osłabienie, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, kołatanie serca i (rzadko) omdlenie po pionizacji. Objawy u omawianej pacjentki nie miały związku z pozycją ciała.

Z powodu podejrzenia zatorowości płucnej wykonano tomografię komputerową płuc z kontrastem, która wykazała skrzepliny w tętnicach subsegmentalnych w podstawnych tylnych segmentach dolnych płatów obu płuc z towarzyszącym zawałem tkanki płucnej i krwotokiem.

3. Jaki kolejny krok wydaje się najbardziej odpowiedni?

a. Przyjęcie do szpitala i zastosowanie leczenia trombolitycznego

b. Leczenie w warunkach ambulatoryjnych heparyną drobnocząsteczkową jako leczenie pomostowe przed włączeniem warfaryny

c. Przyjęcie do szpitala i dożylny wlew heparyny niefrakcjonowanej jako leczenie pomostowe przed włączeniem warfaryny

d. Przyjęcie do szpitala i leczenie heparyną drobnocząsteczkową jako leczenie pomostowe przed włączeniem warfaryny

e. Przyjęcie do szpitala i leczenie heparyną drobnocząsteczkową bez warfaryny

 

Leczenie trombolityczne jest leczeniem ratunkowym u osób z zatorowością płucną niestabilnych hemodynamicznie z utrzymującą się hipotensją i wstrząsem kardiogennym. Nie jest to przypadek omawianej pacjentki.

Nie ma jasnych wytycznych dotyczących wyboru między leczeniem szpitalnym a leczeniem ambulatoryjnym chorych z ostrą zatorowością płucną. ³ Istnieje jednak wiele parametrów predykcyjnych pozwalających oszacować ryzyko zgonu, ponownego epizodu zakrzepowo-zatorowego i krwawienia u osób z ostrą objawową zatorowością płucną. ⁴ Częstymi zmiennymi w tych skalach ryzyka jest wiek, choroby współistniejące i zaburzenia hemodynamiczne. Hipoksemia w spoczynku (saturacja krwi tętniczej O₂ ≤90%), tachykardia (częstość akcji serca ≥110/min), tachypnoe (częstość oddechów ≥30/min) sugerują przeciążenie hemodynamiczne. W związku z tym nie zaleca się opieki nad takim pacjentem w warunkach ambulatoryjnych.

Początkowe leczenie pacjenta z potwierdzoną zatorowością płucną, niestabilnego hemodynamicznie polega na dożylnym podaniu leku trombolitycznego z antagonistami witaminy K. Wybór leku trombolitycznego powinien być zindywidualizowany. W submasywnej zatorowości płucnej leczenie heparyną drobnocząsteczkową (LMWH – low-molecular-weight heparin) okazało się równie bezpieczne i efektywne co leczenie heparyną niefrakcjonowaną. ⁵ Biorąc pod uwagę większą wygodę w stosowaniu LMWH i mniejsze ryzyko małopłytkowości immunologicznej wywołanej przez heparynę (HIT – heparin-induced thrombocytopenia), lek ten powinien być zastosowany w opisanym przypadku. Heparyna niefrakcjonowana (UFH – unfractionated heparin) podawana dożylnie jest preferowana u pacjentów z chorobliwą otyłością, u których absorpcja leku po podskórnym podaniu może być niewystarczająca, oraz u pacjentów z niewydolnością nerek, u których zmniejszone wydalanie LMWH zwiększa ryzyko krwawienia. Heparyna niefrakcjonowana jest również preferowana u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia lub dużym prawdopodobieństwem przeprowadzenia zabiegu inwazyjnego, ponieważ czas jej działania jest krótszy, a dodatkowo może być ono skuteczniej odwrócone przez protaminę niż LMWH.

Warfaryna zmniejsza karboksylację czynników II, VII, IX i X, a także tworzenie białek C i S przez kompetycyjne hamowanie reduktazy epoksydowej witaminy K. Prowadzi to do zmniejszenia krzepliwości, przez co zapobiega kolejnym incydentom zakrzepowym. U pacjentów z ostrą zatorowością płucną leczenie warfaryną (leczenie pomostowe, bridging therapy) powinno rozpocząć się pierwszego dnia razem z LMWH lub UFH, które należy podawać łącznie z warfaryną przez 5 dni lub do 24 godzin po osiągnięciu terapeutycznego INR (INR, 2,0-3,0). Warfarynę podaje się wraz z LMWH lub UFH w ramach tzw. leczenia pomostowego z trzech powodów. Po pierwsze, warfaryna hamuje tylko wytwarzanie nowych czynników krzepnięcia, w związku tym potrzeba od 36 do 72 godzin, aby w krwi przestały być obecne uprzednio zsyntetyzowane czynniki. Po drugie, w pierwszych 2-3 dniach wydłużenie czasu protrombinowego odzwierciedla zahamowanie syntezy czynnika VII, który ma krótki okres półtrwania (od 5 do 7 godzin); jednak nie odzwierciedla prawidłowego efektu przeciwzakrzepowego ze względu na niewystarczające zahamowanie wewnętrznej kaskady krzepnięcia. Po trzecie, szybkie zmniejszenie stężenia białka C, endogennego antykoagulantu o krótkim czasie półtrwania (od 6 do 8 godzin), może prowadzić do przejściowego stanu nadkrzepliwości, a w konsekwencji do zwiększonego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i martwicy skóry wywołanej warfaryną.

U pacjentów z chorobą nowotworową i żylną chorobą zakrzepowo-zatorową leczenie samą LMWH zmniejszyło ryzyko nawrotu ŻCHZZ i potencjalnie wydłużyło przeżycie w porównaniu ze stosowaniem warfaryny. ⁶ Nie ma żadnych dowodów na chorobę nowotworową u opisanej pacjentki, w związku z czym monoterapia LMWH nie jest uzasadniona.

Pacjentka została przyjęta do szpitala i rozpoczęto leczenie heparyną drobnocząsteczkową i warfaryną. W trzecim dniu hospitalizacji parametry życiowe uległy normalizacji. Pacjentka przyjmowała 10 000 j.m. (200 j.m./kg) dalteparyny podskórnie raz dziennie i 5 mg warfaryny doustnie raz dziennie. INR wynosił u niej 2,0 (zakres normy: 0,9-1,2).

4. Które z niżej wymienionych badań diagnostycznych byłoby najmniej pomocne w diagnostyce ewentualnej trombofilii u opisywanej pacjentki:

a. Ocena aktywności białka C

b. Badanie w kierunku wykrycia mutacji Leiden czynnika V

c. Badanie w kierunku przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG i IgM

d. Badanie w kierunku wykrycia mutacji G20210A w genie protrombiny

e. Oznaczenie całkowitego stężenia homocysteiny

 

Białko C jest naturalnym, zależnym od witaminy K antykoagulantem. Jego brak prowadzi do stanu nadkrzepliwości, któremu może towarzyszyć martwica skóry związana z podaniem warfaryny. Ocena aktywności białka C nie może być właściwie zinterpretowana u osób zażywających warfarynę i u cierpiących na choroby wątroby, ponieważ w obu tych sytuacjach dochodzi do zmniejszenia produkcji białka C. Aktywność białka C może jednak być zmierzona równocześnie z aktywnością czynnika VII, który ma zbliżony czas półtrwania. Jeśli aktywność obu tych czynników jest w jednakowym stopniu zmniejszona, obniżenie aktywności białka C należy przypisać warfarynie. Jeśli aktywność białka C jest nieproporcjonalnie mniejsza, nie można wykluczyć niedoboru wynikającego z defektu genetycznego. Badanie samej aktywności białka C jest najmniej pomocne w opisanym przypadku.

Obecność czynnika V Leiden jest najczęstszym genetycznie uwarunkowanym elementem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i wykrywa się ją u ok. 20% pacjentów z pierwszym epizodem ŻCHZZ. ⁷ Mutacja punktowa w genie czynnika V (czynnik V Leiden) powoduje brak inaktywacji czynnika przez aktywowane białko C i prowadzi do zakrzepicy. Warfaryna nie wpływa na wynik PCR w kierunku mutacji czynnika V Leiden. Zespół antyfosfolipidowy definiowany jest jako obecność przynajmniej jednego rodzaju przeciwciał antyfosfolipidowych przy współistniejącej zakrzepicy tętniczej lub żylnej, małopłytkowości lub nawracających poronieniach. Przeciwciała antykardiolipinowe lub przeciwko β₂-glikoproteinie I mogą być obecne u chorych z zespołem antyfosfolipidowym, a na ich obecność nie ma wpływu ostra zakrzepica, warfaryna ani LMWH. Stan nadkrzepliwości może wystąpić także jako wynik zamiany pojedynczego nukleotydu w genie protrombiny, co skutkuje zwiększeniem jej stężenia. Warfaryna nie wpływa na wynik badania mutacji genu dla protrombiny metodą PCR. Zwiększone stężenie homocysteiny podwyższa (względne ryzyko 2,5) ryzyko zakrzepicy tętniczej i żylnej i jest obecne u ok. 20% pacjentów z pierwszym epizodem choroby zakrzepowo-zatorowej. ⁷ Hiperhomocysteinemia jest chorobą dziedziczną, ale może również występować przy niedoborach pokarmowych, niewydolności nerek, niedoczynności tarczycy czy stosowaniu doustnej antykoncepcji. Warfaryna nie wpływa na wyniki testów w kierunku hiperhomocysteinemii.

Przyczyną zatorowości płucnej u opisanej pacjentki było najprawdopodobniej stosowanie doustnej antykoncepcji połączone z paleniem tytoniu. Pacjentka nie wiedziała o zwiększonym ryzyku żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanym z jednoczesnym stosowaniem doustnej antykoncepcji i paleniem papierosów. Poinformowana o tych czynnikach ryzyka zgodziła się na rzucenie palenia, jednak odmówiła stosowania alternatywnych metod zapobiegania ciąży i wyraziła chęć dalszego stosowania doustnej antykoncepcji. W czasie stosowania warfaryny takie postępowanie będzie słuszne ze względu na jej teratogenność, a po zakończeniu leczenia należy rozważyć zmianę rodzaju antykoncepcji.

Pacjentkę skutecznie przestawiono na stosowanie samej warfaryny. Podczas wizyty kontrolnej po 3 miesiącach stwierdziła, że ustąpiło uczucie kołatania serca. Warfaryna została odstawiona. Pacjentka odmówiła stosowania alternatywnych metod antykoncepcji.

5. Który z wymienionych doustnych środków antykoncepcyjnych jest najbardziej odpowiedni w długotrwałym stosowaniu u tej pacjentki?

a. Noretysteron (1 mg) i mestranol (0,05 mg)

b. Lewonorgestrel (0,1 mg) i etynyloestradiol (0,02 mg)

c. Drospirenon (3 mg) i etynyloestradiol (0,02 mg)

d. Noretysteron (0,5 mg) i etynyloestradiol (0,035 mg)

e. Noretysteron (0,35 mg)

 

Mestranol, eter 3-metylowy etynyloestradiolu, jest stosowany w złożonych preparatach antykoncepcyjnych pierwszej generacji (estrogen-progestagen). Zarówno dawka estrogenu, jak i rodzaj progestagenu mają związek z częstością występowania ŻChZZ. Jednakże bezwzględnymi przeciwwskazaniami do stosowania tabletek antykoncepcyjnych zawierających estrogen (np. mestranol lub etynyloestradiol) są: przebyty epizod zakrzepowo-zatorowy, niewyjaśnione krwawienie maciczne, czynna choroba wątroby, guz estrogenozależny w wywiadzie. Tabletki zawierające mestranol są przeciwwskazane u pacjentki z chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie.

Lewonorgestrel jest progestagenem drugiej generacji stosowanym zarówno w złożonych tabletkach antykoncepcyjnych, jak i we wkładkach wewnątrzmacicznych. Z powodu zawartości etynyloestradiolu w złożonych tabletkach antykoncepcyjnych są one również przeciwwskazane u opisywanej pacjentki. Drospirenon jest pochodną spironolaktonu. Ma właściwości progestagenne, antymineralokortykoidowe i antyandrogenne. Z powodu tych dwóch ostatnich właściwości stosowanie tego leku jest związane z mniejszym zwiększeniem masy ciała i z mniejszym hirsutyzmem. Jednakże obecność w wymienionym skojarzeniu etynyloestradiolu wyklucza jego stosowanie u opisanej pacjentki.

Noretysteron jest progestagenem stosowanym w złożonych preparatach antykoncepcyjnych i w tabletkach antykoncepcyjnych zawierających tylko progestagen. Chociaż taka terapia nadal budzi wiele kontrowersji, to nie udowodniono, aby tabletki antykoncepcyjne zawierające tylko progestagen były niezależnym czynnikiem ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. ^{8, 9, 10, 11} Wobec tego stosowanie tabletek zawierających noretysteron bez etynyloestradiolu jest właściwą metodą antykoncepcji u tej pacjentki.

Pacjentka zgłosiła się na wizytę kontrolną po roku od zakończenia leczenia przeciwzakrzepowego. Przestała palić papierosy i nie miała w tym czasie epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Omówienie

Ostra zatorowość płucna jest częstą i potencjalnie śmiertelną chorobą. Jej objawy są różnorodne. W dużym przeprowadzonym w USA badaniu wieloośrodkowym PIOPED II (Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis), wykazano, że tachykardia występuje u 25% chorych bez wcześniejszym zaburzeń kardiologicznych. Duszność była najczęstszym objawem. ¹² Standardowym badaniem diagnostycznym jest angiografia płucna, jednak coraz częściej jest stosowana spiralna tomografia komputerowa z dożylnym podaniem kontrastu, która jest łatwiej dostępna, a ponadto pozwala na wykrycie innych zmian płucnych. Gdy rozpoznanie jest już ustalone, należy znaleźć czynniki ryzyka zakrzepicy, co pozwala na wdrożenie odpowiedniego leczenia.

Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej dzielimy na nabyte lub wrodzone. Częstymi nabytymi czynnikami ryzyka są: wiek, choroby nowotworowe, operacje, unieruchomienie, palenie papierosów, ciąża, połóg i stosowanie egzogennych hormonów kobiecych. Istnieją dowody sugerujące związek pomiędzy czynnikami ryzyka rozwoju miażdżycy a ŻCHZZ, konieczne są jednak dalsze badania w celu wyjaśnienia tej zależności. Wykazano, że dwa z tych czynników ryzyka, palenie i stosowanie egzogennych hormonów kobiecych, predysponują do wystąpienia obu chorób. ^{7, 13}

Palenie tytoniu jest niezależnym czynnikiem ryzyka z zależnym od dawki, odwracalnym związkiem z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. ¹⁴ Ryzyko ŻChZZ u osób stosujących złożone preparaty antykoncepcyjne zależy od dawki estrogenu, rodzaju progestagenu i czasu stosowania. Mechanizm żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej indukowanej estrogenami nie jest całkowicie poznany, ale uważa się, że ma związek ze zwiększonym wytwarzaniem trombiny. Uważa się, że progestagen drugiej generacji, lewonorgestrel, powoduje rzadziej incydenty zakrzepowe w porównaniu z progestagenami trzeciej generacji (np. dezogestrelem lub gestodenem). ¹⁰

Nie opublikowano jasnych wytycznych dotyczących badań przesiewowych w trombofilii. Pacjent z wrodzoną trombofilią z jednym epizodem ŻChZZ nie ma większego ryzyka spontanicznego nawrotu choroby niż pacjent z prawidłowym genotypem. ¹⁵

Postępowanie u chorych z zatorowością płucną wywołaną przez nabyte czynniki ryzyka, takie jak palenie tytoniu lub stosowanie doustnej antykoncepcji, powinno polegać na stosowaniu antagonisty witaminy K przez 3 miesiące i eliminacji czynników ryzyka (np. rzuceniu palenia). Badania przesiewowe w kierunku wrodzonej trombofilii u osób po pierwszym epizodzie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej nie są zalecane u wszystkich; każdy przypadek powinien być rozpatrywany indywidualnie. Pacjentkom nalegającym na dalsze stosowanie doustnej antykoncepcji należy proponować tabletki zawierające tylko progestageny, jednak zalecana jest ostrożność.

 

 

Prawidłowe odpowiedzi: 1. c, 2. a, 3. c, 4. a, 5. e