46-letni mężczyzna z osłabieniem i brunatnym moczem

dobry; zwróciła uwagę jedynie otyłość i w wywiadzie zaburzenia erekcji. Pacjent stosował syldenafil oraz wareniklinę [stosowana w leczeniu nikotynizmu – przyp. tłum.] i zaprzeczał występowaniu uczuleń na leki. Palił papierosy z wywiadem 26 paczkolat, okazjonalnie spożywał alkohol oraz palił marihuanę (ostatni raz 3 tygodnie wcześniej). Był żonaty i pracował jako agent nieruchomości. W ostatnim czasie nie wyjeżdżał za granicę [poza obszar Stanów Zjednoczonych – przyp. red.].

Przy przyjęciu stwierdzono: temperaturę ciała 37,4°C, częstość akcji serca 85/min, częstość oddychania 20/min oraz ciśnienie tętnicze 140/85 mmHg. W badaniu przedmiotowym odnotowano podbiegnięcie krwawe o wymiarach 5 × 5 cm na skórze kończyny górnej prawej oraz drobne wybroczyny na podniebieniu miękkim i kończynach dolnych. Śluzówki były suche, ciśnienie w żyłach szyjnych – niskie, dodatkowo obecne było dyskretne zażółcenie twardówek. W dokładnie przeprowadzonym badaniu przedmiotowym, również oceniającym stan świadomości oraz obejmującym badanie neurologiczne, nie stwierdzono poza tym istotnych nieprawidłowości.

Wstępne wyniki badań laboratoryjnych były następujące (zakresy normy podano w nawiasach): hemoglobina 15,4 g/dl (13,5-17,5); leukocyty 10,6 × 10 ³ /μl (3,5-10,5 × 10 ³ ) z prawidłowym rozmazem automatycznym, płytki 6 × 10 ³ /μl (150-450 × 10 ³ ); retikulocyty 2,6% (0,60-1,83); INR 1,0; PTT 25 s (21-33), azot mocznikowy we krwi 56 mg/dl (8-24), kreatynina 3,1 mg/dl (0,8-1,2), fosfataza alkaliczna 122 j./l (45-115), AspAT 95 j./l (8-48), AlAT 25 j./l (7-55), bilirubina całkowita 5,0 mg/dl (0,1-1,0), bilirubina związana 0,7 mg/dl (0,0-0,3). Mocz miał brunatne zabarwienie, a jego badanie ogólne wykazało wynik: krew 3+, białko 3+, świeże erytrocyty 3-5 wpw., brak leukocytów i wałeczków.

1. Wykonanie którego z poniższych testów jest najbardziej uzasadnione w tej sytuacji klinicznej?

a. Badanie USG jamy brzusznej w celu oceny dróg żółciowych

b. Oznaczenie kinazy kreatynowej

c. Oznaczenie krioglobulin

d. Wykonanie rozmazu mikroskopowego krwi

e. Oznaczenie przeciwciał przeciw kompleksowi płytkowego czynnika 4 (PF4) i heparyny

Ultrasonografia jamy brzusznej jest badaniem nieinwazyjnym, za pomocą którego można wykazać poszerzenie dróg żółciowych oraz ocenić miąższ wątroby u chorego z podwyższoną aktywnością transaminaz oraz zwiększonym stężeniem bilirubiny. Jednak u omawianego pacjenta podwyższone było stężenie bilirubiny wolnej, a nie typowej dla cholestazy bilirubiny związanej. Rabdomioliza z podwyższonym stężeniem kinazy kreatynowej oraz obecnością mioglobiny w moczu może powodować brunatne zabarwienie moczu, ale rabdomiolizie ¹ towarzyszyłoby najprawdopodobniej większe stężenie AspAT, a dodatkowo rabdomioliza nie jest wytłumaczeniem dla stwierdzonej u pacjenta trombocytopenii czy hiperbilirubinemii. Krioglobuliny to immunoglobuliny, które z udziałem lub bez udziału składników układu dopełniacza mogą odpowiadać za występowanie zapalenia małych i średnich naczyń związanego z odkładaniem się kompleksów immunologicznych. Może ono objawiać się białkomoczem i wysypką krwotoczną, ale najczęściej towarzyszą mu inne objawy vasculitis, takie jak: objaw Raynauda, owrzodzenia skórne z martwicą, bóle stawów, hepatosplenomegalia, neuropatia obwodowa oraz częściej trombocytoza niż trombocytopenia. Pierwszym krokiem w diagnostyce trombocytopenii powinno być wykonanie rozmazu mikroskopowego krwi obwodowej, ponieważ dostarcza on informacji co do liczby płytek krwi, obecności ich konglomeratów (pseudotrombocytopenii), a także morfologii leukocytów i erytrocytów. Oznaczanie przeciwciał przeciw kompleksowi płytkowego czynnika 4 (PF4 – platelet factor) i heparyny jest testem wykonywanym przy podejrzeniu małopłytkowości indukowanej heparyną (HIT – heparin-induced trombocytopenia). Opisywany pacjent nie przyjmował jednak heparyny, a hiperbilirubinemia jest zazwyczaj nieobecna przy małopłytkowości indukowanej heparyną.

W badaniach hematologicznych stwierdzono ujemny bezpośredni odczyn Coombsa, a mikroskopowy rozmaz krwi obwodowej wykazał obecność schistocytów bez konglomeratów płytkowych czy jakichkolwiek nieprawidłowości sugerujących hematologiczny proces rozrostowy.

2. Które z poniższych rozpoznań jest najbardziej prawdopodobne u omawianego pacjenta?

a. Sepsa oraz rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC – disseminated intravascular coagulopathy)

b. Pierwotna małopłytkowość immunologiczna, inaczej idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP – idiopathic thrombocytopenic purpura)

c. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP – thrombotic thrombocytopenic purpura)

d. Małopłytkowość wtórna do leków

e. Ostra białaczka szpikowa

Sepsa może objawiać się hiperbilirubinemią, podwyższeniem aktywności enzymów wątrobowych, ostrą niewydolnością nerek oraz trombocytopenią; jednak u omawianego pacjenta nie są spełnione kryteria ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, a prawidłowe parametry krzepnięcia (czas protrombinowy i PTT) wykluczają możliwość ostrego DIC (disseminated intravascular coagulopathy). Pierwotna małopłytkowość immunologiczna, inaczej zwana idiopatyczną plamicą małopłytkową (ITP – idiopathic thrombocytopenic purpura), jest chorobą autoimmunologiczną, w której wytwarzane są przeciwciała przeciw własnym płytkom krwi, które są następnie niszczone na drodze fagocytozy w śledzionie i wątrobie. Mimo że ITP może towarzyszyć niedokrwistość autoimmunohemolityczna z przeciwciałami typu ciepłego i dodatnim odczynem Coombsa (zespół Evansa), nie współistnieje z nią ostra niewydolność nerek ani mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna. Biorąc pod uwagę obecność cech mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (MAHA – microangiopathic hemolytic anemia) z występowaniem schistocytów w rozmazie mikroskopowym krwi obwodowej, trombocytopenii oraz ostrej niewydolności nerek z białkomoczem, zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP – thrombotic thrombocytopenic purpura) wydaje się najbardziej prawdopodobnym rozpoznaniem. Syldenafil i wareniklina – jedyne leki stosowane przez chorego – nie powodowały w dotychczasowych obserwacjach małopłytkowości zależnej od leków. Ostra białaczka szpikowa (AML – acute myeloid leukemia) może objawiać się wybroczynami, małopłytkowością oraz osłabieniem (objawy obecne u opisywanego pacjenta), ale w rozmazie krwi obwodowej stwierdzono obecność prawidłowych wielojądrzastych neutrofilów. Mieloblasty są obecne w rozmazie krwi obwodowej w większości przypadków ostrej białaczki szpikowej – przypadki białaczki aleukemicznej są bardzo rzadkie. ²

U pacjenta rozpoznano TTP. Mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną potwierdza w tym przypadku obecność schistocytów w rozmazie krwi obwodowej oraz podwyższone stężenie bilirubiny wolnej. Aktywność LDH była podwyższona do 8149 j./l (norma: 122-222), dodatkowo stwierdzono retikulocytozę. Objawy były poniekąd nietypowe, ponieważ współistniejący jadłowstręt i wymioty skutkowały odwodnieniem i zagęszczeniem krwi, co początkowo maskowało niedokrwistość. Po nawodnieniu pacjenta stężenie hemoglobiny spadło do 10,0 g/dl, ujawniając niedokrwistość. Brunatne zabarwienie moczu można wyjaśnić hemoglobinurią wtórną do hemolizy.

3. Jakie powinno być wstępne leczenie u opisywanego pacjenta?

a. Wlew dożylny immunoglobulin

b. Plazmafereza

c. Cyklofosfamid

d. Hemodializa

e. Przetoczenie koncentratu płytek krwi

Dożylne podawanie immunoglobulin nie jest metodą z wyboru w leczeniu TTP, chociaż jest czasem stosowane w terapii ITP. Najefektywniejszym sposobem leczenia TTP jest plazmafereza z zastosowaniem świeżo mrożonego osocza (FFP – fresh-frozen plasma). ^{3, 4} Cyklofosfamid jest wykorzystywany w chemioterapii rozmaitych nowotworów złośliwych i podczas początkowego leczenia różnych typów zapalenia naczyń, ale nie jako leczenie pierwszego rzutu w TTP. U opisywanego pacjenta nie istniały w tym momencie wskazania do hemodializy; może on jednak wymagać leczenia nerkozastępczego w razie postępu choroby. Przy braku krwawienia przetaczanie płytek krwi nie ma zastosowania we wstępnym leczeniu TTP. Przekonanie, że przetaczanie płytek krwi w TTP może wiązać się z występowaniem powikłań i gorszym rokowaniem, zostało ostatnio zakwestionowane. ⁵

Pacjenta konsultowano hematologicznie i w trybie pilnym wykonano plazmaferezę. Zlecono badania mające na celu wyjaśnienie etiologii TTP.

4. Który z poniższych testów jest najmniej przydatny w wyjaśnieniu etiologii TTP?

a. Cytometria przepływowa

b. Badania serologiczne w kierunku HIV

c. Oznaczenie aktywności ADAMTS-13/miana przeciwciał przeciw ADAMTS-13

d. Oznaczenia przeciwciał anty-HCV

e. Analiza wyrzucić drugie t, powinno być: multimerów czynnika von Willebranda (vWF)

TTP może być związana z występowaniem hematologicznego procesu rozrostowego, a cytometria przepływowa jest uzasadniona w razie podejrzenia białaczki lub chłoniaka. Jeśli prawdopodobieństwo takiego rozpoznania jest wysokie, należy rozważyć wykonanie biopsji szpiku w celu jego wykluczenia bądź potwierdzenia. Opisywano związek pomiędzy obecnością ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV – human immunodeficiency virus) i występowaniem TTP, przy czym konieczna jest tutaj uważna ocena kliniczna pod kątem innych schorzeń, które mogą naśladować TTP u chorego z zakażeniem HIV. ⁶ Można do nich zaliczyć m.in. zakażenia związane z HIV, nowotwory złośliwe oraz złośliwe nadciśnienie tętnicze w przebiegu nefropatii związanej z HIV. ⁶ ADAMTS-13 (a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin-type 1 motif, member 13) jest metaloproteinazą, którą uważa się za enzym rozkładający kompleksy vWF. ⁷ vWF bierze udział w adhezji płytek krwi w miejscu uszkodzenia naczynia krwionośnego. Niedobór ADAMTS-13 może wynikać z wrodzonej mutacji (zespół Upshawa-Schulmana spotykany u dzieci) lub z obecności przeciwciał przeciw ADAMTS-13, które upośledzają jego funkcję enzymatyczną (sytuacja częstsza u dorosłych z TPP). W obu przypadkach vWF nie jest rozkładany w mikrokrążeniu i tworzy ogromne i niezwykle aktywne kompleksy, co skutkuje zależną od vWF agregacją płytek i w rezultacie zakrzepicą w małych naczyniach krwionośnych. ⁷ Biorąc pod uwagę podwyższoną aktywność AspAT, celowe wydaje się również badanie serologiczne w kierunku obecności przeciwciał anty-HCV, zwłaszcza że obecność takich przeciwciał może być związana z nabytą formą TTP. ⁸ Analiza multimerów vWF jest użyteczna w diagnostyce choroby von Willebranda, ale nie ma zastosowania w określaniu etiologii TTP.

Pacjent pozostał w szpitalu, gdzie codziennie wykonywano u niego zabiegi plazmaferezy z zastosowaniem świeżo mrożonego osocza. Obserwowano poprawę kliniczną, która szła w parze z poprawą aktywności LDH, stężenia kreatyniny oraz liczby płytek krwi. Aktywność ADAMTS-13 była mniejsza niż 5%, a miano przeciwciał anty-ADAMTS-13 było wysokie. W cytometrii przepływowej nie wykazano obecności komórek nowotworowych; podobnie ujemne były oznaczenia w kierunku HIV, HBV i HCV. Siódmego dnia leczenia liczba płytek krwi zaczęła się obniżać, wzrosła aktywność LDH i stężenie kreatyniny w surowicy; rozpoczęto terapię wysoką dawką glikokortykosteroidów. Następnie u opisywanego chorego pojawił się nawracający ból głowy okolicy czołowej, przejściowe zaburzenia widzenia, ból w klatce piersiowej, krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz gorączka 39,2 °C. W wykonanej w trybie pilnym tomografii komputerowej głowy nie stwierdzono krwawienia wewnątrzczaszkowego czy cech udaru niedokrwiennego mózgu. Rozpoczęto empiryczne leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania. Zlecone w kolejnych dniach posiewy krwi i moczu okazały się jałowe, a zdjęcie RTG klatki piersiowej nie ujawniło zmian zapalnych – stan kliniczny pacjenta nie uległ jednak istotnej poprawie.

5. Który z poniższych leków najlepiej dołączyć do dotychczasowej terapii, biorąc pod uwagę pogarszający się stan kliniczny chorego?

a. Rytuksymab

b. Romiplostym

c. Kwas aminokapronowy

d. Aktywowany czynnik VIIa

e. Należy kontynuować antybiotykoterapię o szerokim spektrum działania

U pacjenta pojawiły się narastające objawy TTP, w tym związane z małopłytkowością krwawienie z przewodu pokarmowego, jak również objawy neurologiczne i sercowo-naczyniowe najprawdopodobniej spowodowane zakrzepicą małych naczyń. Do metod terapii o nie zawsze udowodnionej skuteczności, które można dołączyć do terapii opornej na leczenie TTP lub przy nawrocie jej objawów, zalicza się: plazmaferezę wykonywaną dwa razy dziennie, plazmaferezę z zastosowaniem osocza ubogiego w krioprecypitat w celu zmniejszenia stężenia multimerów vWF, glikokortykosteroidy, rytuksymab, cyklosporynę oraz dożylne wlewy immunoglobulin. ^{9, 10} Romiplostym – aktywator ludzkiego receptora trombopoetyny, który zwiększa liczbę płytek krwi, jest zarejestrowany przez FDA w USA do czasowego leczenia przewlekłej opornej ITP, ale nie ma rejestracji w leczeniu TTP. Kwas aminokapronowy jest związkiem, który łącząc się z plazminogenem, uniemożliwia jego przemianę do plazminy, co skutkuje zahamowaniem fibrynolizy. Jego zastosowanie nie przynosi korzyści w TTP, ale jest użyteczny jako dodatkowy element terapii w różnych zaburzeniach krzepnięcia, takich jak przewlekła oporna ITP, objawowa choroba von Willebranda, choroby wątroby, zabiegi kardiochirurgiczne oraz przedwczesne odklejenie łożyska. Aktywowany czynnik VIIa (a właściwie rekombinowany analog aktywowanego czynnika VII) wiąże się z powierzchnią aktywowanych płytek krwi w sposób niezależny od czynnika tkankowego, czego rezultatem jest aktywacja czynnika X bez udziału czynników VIII i IX. Obecnie jest on zarejestrowany przez FDA do leczenia chorych z hemofilią A i B z obecnością inhibitorów odpowiednich czynników krzepnięcia, nabytej hemofilii oraz wrodzonego niedoboru czynnika VII, ale nie ma rejestracji w terapii TTP. Podawanie antybiotyków o szerokim spektrum działania jest uzasadnione w początkowym empirycznym leczeniu u chorych gorączkujących będących w ciężkim stanie klinicznym; jednakże stan opisywanego pacjenta pomimo stosowania antybiotykoterapii nie poprawił się; nie stwierdzono również obecności potencjalnego ogniska infekcji.

Pomimo prowadzenia plazmaferez z zastosowaniem osocza ubogiego w krioprecypitat, podawania glikokortykosteroidów i rytuksymabu obserwowano pogłębianie się encefalopatii – po 10 dniach pacjent wymagał przekazania na oddział intensywnej terapii. Efektem DIC było uporczywe krwawienie z przewodu pokarmowego. Przetoczono wiele jednostek świeżo mrożonego osocza oraz podawano krioprecypitat w celu korekcji koagulopatii. W 12. dniu leczenia u pacjenta wystąpiła bradykardia, a następnie zatrzymanie krążenia w mechanizmie aktywności elektrycznej bez tętna. Akcja resuscytacyjna prowadzona przez ponad 30 minut była nieskuteczna. W badaniu sekcyjnym wykazano zakrzepicę oraz krwotoczne zmiany wielonarządowe spowodowane DIC wtórnym do TTP.

Omówienie

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) charakteryzuje się występowaniem pięciu następujących objawów: mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, gorączki, trombocytopenii, zaburzeń neurologicznych (udar mózgu, zaburzenia świadomości, drgawki) oraz objawów nerkowych (niewydolność nerek, wałeczki, hematuria, białkomocz). Obecność wszystkich tych elementów jest rzadka zwłaszcza w początkowym okresie choroby, a leczenie plazmaferezą może być wdrożone tylko w razie współistnienia mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej z trombocytopenią po wykluczeniu innych możliwych przyczyn. ¹¹ W kilku badaniach podkreśla się kluczowe znaczenie wczesnego rozpoczęcia leczenia TTP, która powinna być traktowana jako stan nagły. Przy braku szybkiego postawienia rozpoznania i rozpoczęcia odpowiedniego leczenia istnieje ryzyko poważnych powikłań krwotocznych i zakrzepowych. Nieleczona TTP niesie 90% ryzyko zgonu w obserwacji 3-miesięcznej. Z drugiej strony odpowiednie leczenie z zastosowaniem plazmaferezy i metod wspomagających skutkuje obniżeniem umieralności do 12-14%. Plazmafereza powinna być rozpoczęta natychmiast po postawieniu rozpoznania, a leczenie wspomagające dołączone w razie braku odpowiedzi lub nawrotowości objawów. ^{9, 10} Indukcja remisji występuje zwykle po 7-16 zabiegach.

Poszukiwanie etiologii TTP jest pomocne w zapobieganiu nawrotom choroby. Do leków, których przyjmowanie wiązano z występowaniem TTP, zalicza się m.in.: chininę, klopidogrel, tyklopidynę oraz różne chemoterapeutyki. ¹¹ Ciąża, zabiegi kardiochirurgiczne, zakażenie HIV i inne zakażenia oraz choroby nowotworowe mogą również mieć związek z występowaniem TTP, ale wykracza to poza zakres tego artykułu. ¹¹

Duże białko osocza, jakim jest vWF, bierze udział w adhezji płytek krwi w miejscu uszkodzenia naczynia krwionośnego. ADAMTS-13 jest metaloproteinazą, która rozkłada ogromne kompleksy vWF i ogranicza spontaniczne tworzenie się bogatej w płytki skrzepliny. ¹² Zmniejszona w wyniku uwarunkowanego genetycznie niedoboru lub obecności nabytych autoprzeciwciał aktywność ADAMTS-13 predysponuje do rozwoju TTP. Oba te mechanizmy skutkują powstawaniem i kumulacją ogromnych kompleksów vWF, które przylegają do komórek śródbłonka i wiążą płytki krwi poprzez glikoproteinowy receptor 1b, co w konsekwencji prowadzi do zakrzepicy drobnych naczyń i rozwoju TTP. ^{12, 13} Jeśli dane kliniczne wskazują na TTP, plazmafereza powinna być rozpoczęta jeszcze przed uzyskaniem oznaczenia aktywności ADAMTS-13. W ośrodkach, w których zabiegi plazmaferezy nie są łatwo dostępne, jako tymczasową alternatywę można stosować przetaczanie świeżo mrożonego osocza, jeżeli pozwala na to stan nawodnienia pacjenta. Opisywany przypadek ma na celu zwrócenie uwagi na typowe powikłania i potencjalnie niekorzystne rokowanie u chorych z TTP.

Prawidłowe odpowiedzi: 1. d, 2. c, 3. b, 4. e, 5. a