73-letni mężczyzna z powiększającym się obwodem brzucha i dusznością

glibenklamid oraz hydrochlorotiazyd.

W badaniu przedmiotowym stwierdzono prawidłową temperaturę ciała, tętno 65/min, ciśnienie tętnicze krwi 150/70 mmHg oraz częstość oddechów 20/min. Badanie osłuchowe nie ujawniło obecności patologicznych szmerów nad sercem, nie stwierdzono również nadmiernego wypełnienia żył szyjnych. Osłuchowo nad płucami prawidłowy szmer pęcherzykowy. Brzuch nieco wzdęty, tkliwy przy głębszej palpacji, bez objawów obrony mięśniowej i objawu Blumberga. Stwierdzono również przesunięcie granicy stłumienia opukowego w pozycji leżącej na boku. Na skórze nie stwierdzono obecności zmian charakterystycznych dla przewlekłej choroby wątroby. Badanie węzłów chłonnych, tarczycy oraz układu ruchu również nie ujawniło obecności patologii. W badaniu elektrokardiograficznym uwidoczniono niespecyficzne zmiany załamka T, a skorygowany odstęp QT był wydłużony i wynosił 459 ms. Wynik RTG klatki piersiowej był prawidłowy.

W badaniach laboratoryjnych stwierdzono (zakresy normy podano w nawiasach): stężenie hemoglobiny 14,2 g/dl (13,5-17,5 g/dl), liczba leukocytów 5,2 × 10 ³ /µl (3,5-10,5 × 10 ³ /µl), liczba płytek krwi 63 × 10 ³ /µl (150-450 × 10 ³ /µl), stężenie kreatyniny 1,4 mg/dl (0,8-1,3 mg/dl), stężenie glukozy 199 mg/dl (70-140 mg/dl), aktywność aminotransferazy asparaginianowej 38 j./l (8-48 j./l), aktywność aminotransferazy alaninowej 24 j./l (7-55 j./l), stężenie bilirubiny całkowitej 0,4 mg/dl (0,1-1,0 mg/dl), aktywność fosfatazy alkalicznej 120 j./l (45-115 j./l).

1. Które z badań powinno zostać wykonane u tego pacjenta w pierwszej kolejności?

a) Oznaczenie stężenia α-fetoproteiny w surowicy

b) Badanie USG wątroby

c) Pomiar stężenia peptydu natriuretycznego typu B (BNP)

d) Wykonanie paracentezy

e) Wykonanie scyntygrafii wątroby i dróg żółciowych z użyciem kwasu iminodioctowego (HIDA), inaczej cholescyntygrafii

W przypadku tego pacjenta mamy do czynienia ze stosunkowo szybko narastającym wodobrzuszem oraz nagłym wystąpieniem dolegliwości bólowych brzucha. Zanim rozpoczniemy poszukiwanie przyczyny wodobrzusza, należy wykluczyć obecność schorzeń zagrażających życiu, w tym wypadku samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej (SBP – spontaneous bacterial peritonitis). ¹

Chociaż podwyższone stężenie α-fetoproteiny (AFP) w surowicy związane jest z obecnością nowotworów złośliwych wątroby, jednak nie jest to badanie pilne na tym etapie diagnostyki.

Badanie ultrasonograficzne jest bardzo przydatne przy poszukiwaniu nieprawidłowości morfologicznych wątroby i dróg żółciowych, jednak nie możemy za jego pomocą wykluczyć obecności samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej.

Stężenie peptydu natriuretycznego typu B (BNP – brain natriuretic peptide) jest podwyższone u osób z niewydolnością serca; u omawianego pacjenta nie stwierdzono cech niewydolności serca (np. wzrostu ciśnienia w żyłach szyjnych, obecności trzeciego tonu serca, trzeszczeń nad płucami). Oznaczenie BNP może być badaniem przydatnym w poszukiwaniu przyczyny wodobrzusza dopiero po rozpoczęciu leczenia ewentualnych ostrych schorzeń.

U chorego ze świeżym wodobrzuszem wykonanie paracentezy pozwala na wykluczenie obecności infekcji, a także pomaga ustalić przyczynę wodobrzusza. ²

Samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej występuje u 1,5-3% ambulatoryjnych pacjentów z marskością wątroby i wodobrzuszem oraz aż do 10% hospitalizowanych pacjentów z wymienionymi schorzeniem. ¹ Dzięki wczesnej diagnostyce śmiertelność z powodu bakteryjnego zapalenia otrzewnej zmniejszyła się z 90% do 20%, dlatego wykonane odpowiednio wcześnie badanie płynu puchlinowego jest badaniem ratującym życie. ¹

Scyntygrafia wątroby i dróg żółciowych z użyciem kwasu iminodioctowego (HIDA – hepatobilary iminodiacetic acid), czyli cholescyntygrafia, pozwala na wykrycie patologii pęcherzyka i dróg żółciowych. Obecne u pacjenta objawy kliniczne nie wskazują na obecność schorzenia, które mogłoby być wykryte za pomocą cholescyntygrafii (np. ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego, perforacji pęcherzyka lub dróg żółciowych).

Po wykonaniu diagnostycznego nakłucia jamy otrzewnowej uzyskano 2200 ml klarownego żółtego płynu. W badaniu płynu puchlinowego stwierdzono: stężenie białka całkowitego 1,3 g/dl, odsetek albumin 58%, liczba komórek jądrzastych 485/µl, w tym 6% granulocytów obojętnochłonnych. W płynie obecne były również komórki mezotelialne. Stężenie albumin w surowicy pacjenta wynosiło 3,1 g/dl (3,5-5,0 g/dl), a stężenie białka całkowitego 6,7 g/dl (6,3-7,9 g/dl).

2. Która z wymienionych przyczyn wodobrzusza jest najbardziej prawdopodobna w przypadku opisywanego pacjenta?

a) Zapalenie trzustki

b) Międzybłoniak (mesothelioma)

c) Marskość wątroby

d) Śródotrzewnowy rozsiew nowotworu złośliwego

e) Niewydolność serca

Obliczanie gradientu albuminowego, czyli różnicy stężeń albumin w surowicy i w płynie puchlinowym (SAAG – serum ascites albumin gradient), jest zalecanym sposobem określania przyczyny wodobrzusza. ³ U omawianego pacjenta współczynnik ten wyliczony poprzez odjęcie stężenia albumin w płynie puchlinowym (około 0,8 g/dl) od stężenia albumin w surowicy (3,1 g/dl) wynosił 2,3 g/dl. Wartości SAAG wyższe niż 1,1 g/dl wskazują na obecność nadciśnienia wrotnego i wiążą się ze schorzeniami takimi jak marskość wątroby czy niewydolność serca. ³ Niewydolność krążenia, która szczególnie często wiąże się z wysokimi wartościami SAAG, różni się od marskości wysokim stężeniem białka całkowitego w płynie puchlinowym. Wartości SAAG mniejsze niż 1,1 wskazują na obecność schorzeń, w których przebiegu dochodzi do zwiększenia zawartości białka w płynie puchlinowym, takich jak nowotwory złośliwe, gruźlica, zapalenie trzustki czy zespół nerczycowy. ³

Zapalenie trzustki oraz międzybłoniak (mesothelioma) to mało prawdopodobne rozpoznania u tego pacjenta, jeśli weźmiemy pod uwagę wysoką wartość SAAG. Bardziej prawdopodobna byłaby marskość wątroby, ponieważ wartość SAAG jest wyższa niż 1,1, a schorzenie to jest stosunkowo częste. Rozsiew śródotrzewnowy procesu nowotworowego wiązałby się ze wzrostem stężenia białka całkowitego w płynie puchlinowym, a wartość SAAG byłaby niska. SAAG osiąga wysokie wartości w przebiegu niewydolności krążenia, jednak u omawianego pacjenta odnotowano prawidłowe wypełnienie żył szyjnych i całkowity brak zmian patologicznych przy osłuchiwaniu serca i płuc, co praktycznie wyklucza to rozpoznanie.

Wykonano badanie USG jamy brzusznej ze szczególnie wnikliwą oceną okolicy prawego nadbrzusza. Stwierdzono znaczne wzmożenie echogeniczności wątroby typowe dla przewlekłych schorzeń miąższu tego narządu. Obraz śledziony, pęcherzyka żółciowego oraz dróg żółciowych był prawidłowy. W badaniu doplerowskim stwierdzono prawidłowy przepływ w zakresie naczyń wątrobowych. W badaniu echokardiograficznym stwierdzono prawidłową frakcję wyrzutową oraz brak zmian patologicznych w zakresie aparatu zastawkowego serca.

3. Która z poniższych przyczyn marskości wątroby wydaje się najbardziej prawdopodobna u omawianego pacjenta?

a) Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD)

b) Marskość polekowa

c) Choroba Wilsona

d) Niedobór α₁-antytrypsyny

e) Zespół Budda-Chiariego

Biorąc pod uwagę obecną u pacjenta cukrzycę, a także otyłość i hiperlipidemię, za najbardziej prawdopodobną przyczynę marskości możemy uznać niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby (NAFLD – nonalcoholic fatty liver disease). Schorzenie to występuje z częstością ok. 20-40% w populacjach krajów zachodnich, a u 20% chorych dochodzi do rozwoju marskości. ⁴ Współistnienie cukrzycy typu 2 i otyłości wiąże się ze zwiększonym ryzykiem progresji NAFLD do stanu włóknienia wątroby. ⁵

Pacjent nie przyjmował leków, które mogłyby powodować przewlekłą chorobę wątroby, takich jak leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby czy leki antyretrowirusowe w schemacie HAART.

Choroba Wilsona polega na zaburzeniu metabolizmu miedzi i prawie zawsze manifestuje się klinicznie przed 40. r.ż., co czyni to rozpoznanie bardzo mało prawdopodobnym w analizowanym przypadku. U pacjentów z chorobą Wilsona obserwuje się objawy neurologiczne, psychiatryczne, choroby nerek, niedokrwistość oraz marskość wątroby. ⁶

Niedobór α₁-antytrypsyny to zaburzenie spichrzania, w którego przebiegu dochodzi do rozedmy płuc, ale również do marskości wątroby. ⁷ U naszego pacjenta nie występują objawy choroby płuc, co wyklucza takie rozpoznanie.

W zespole Budda-Chiariego mamy do czynienia z okluzją żył wątrobowych, co prowadzi do rozwoju nadciśnienia wrotnego. Gdyby zespół ten występował u omawianego pacjenta, nieprawidłowy przepływ w żyłach wątrobowych zostałby uwidoczniony w USG doplerowskim wątroby.

Biopsja wątroby wykazała obecność poszerzonych przestrzeni wrotnych z widocznym włóknieniem mostkowym oraz przebudowę guzkową. Przewody żółciowe międzyzrazikowe, odgałęzienia żyły wrotnej oraz tętniczki wątrobowe nie były patologicznie zmienione. Widoczne było również stłuszczenie wielkokropelkowe komórek wątrobowych. Nie uwidoczniono cech zastoju żółci ani zmian martwiczych czy zapalnych, jak również obecności złogów żelaza.

4. Która z metod leczenia powinna być zastosowana w tym przypadku?

a) Redukcja masy ciała

b) Podanie witaminy D

c) Podanie kwasu ursodeoksycholowego

d) Podanie witaminy E

e) Podanie N-acetylocysteiny

U pacjentów z NAFLD stosowano dotychczas wiele metod leczenia, jednak tylko nieliczne okazały się skuteczne. Dotychczas nie opracowano leczenia tej choroby, dlatego też w terapii kładzie się nacisk na leczenie stanów patologicznych leżących u jej podstaw, czyli otyłości i cukrzycy. ^{4, 5, 8} Dlatego właśnie redukcja masy ciała poprzez modyfikację diety i stylu życia jest wskazana u wszystkich chorych z marskością wątroby w przebiegu NAFLD. Suplementacja witaminy D nie odgrywa żadnej roli w NAFLD. Zastosowanie kwasu ursodeoksycholowego w leczeniu NAFLD było przedmiotem badań ze względu na jego działanie polegające na ograniczaniu apoptozy, jednak wyniki są bardzo zróżnicowane i jak dotąd lek ten nie jest rekomendowany dla pacjentów z tą chorobą. Podobna sytuacja ma miejsce, jeśli chodzi o wpływ witaminy E na proces włóknienia, dlatego nie zaleca się rutynowego jej suplementowania u pacjentów na NAFLD. N-acetylocysteina jest środkiem z wyboru w leczeniu ostrego zatrucia paracetamolem i nie znajduje zastosowania w terapii NAFLD.

U pacjenta wykonano ezofagogastroduodenoskopię, w której uwidoczniono niewielkie żylaki przełyku. Mężczyzna został wypisany ze szpitala z zaleceniem przyjmowania propranololu, furosemidu i spironolaktonu oraz ograniczenia podaży płynów oraz sodu. Wyznaczono mu również termin wizyty kontrolnej w poradni.

5. Jeśli u tego pacjenta zajdzie w przyszłości potrzeba stosowania antybiotykoterapii profilaktycznej z powodu zagrożenia SBP, który z poniższych leków powinien otrzymać?

a) Norfloksacynę

b) Klindamycynę

c) Cefotaksym

d) Amoksycylinę

e) Sulfametoksazol + trimetoprim (kotrimoksazol)

Wskazania do profilaktyki SBP obejmują przebycie w przeszłości SBP, niskie stężenie białka w płynie puchlinowym oraz krwawienie do przewodu pokarmowego. ¹ Powszechnie stosowanym lekiem w profilaktyce SBP jest norfloksacyna. Z uwagi na wydłużenie odstępu QT obecne w EKG nie powinno się jej podawać u opisywanego pacjenta. Klindamycyna nie obejmuje swoim spektrum działania drobnoustrojów wywołujących SBP i nie jest stosowana w profilaktyce antybiotykowej. Cefotaksym jest antybiotykiem podawanym wyłącznie dożylnie w leczeniu SBP, nie zaś w jego profilaktyce. Amoksycylina nie ma zastosowania w profilaktyce SBP. Alternatywą dla norfloksacyny w profilaktyce SBP jest sulfametoksazol + trimetoprim (kotrimoksazol) i ten preparat powinien być zastosowany u omawianego pacjenta.

Mężczyzna pojawił się w poradni gastroenterologicznej 2 tygodnie później. Stosował konsekwentne ograniczenie podaży płynów i sodu w diecie. Zainicjował również program ćwiczeń aerobowych o średniej intensywności, rozpoczynając od codziennego marszu. U pacjenta odnotowano ponowne narastanie wodobrzusza, jednak nie wymagał on wykonania powtórnej paracentezy. Nie dokonano żadnych zmian w leczeniu, ustalono termin kolejnej wizyty po upływie 30 dni.

Omówienie

Termin niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby obejmuje spektrum chorób będących konsekwencją odkładania się depozytów tłuszczowych w wątrobie. ⁴ Początkowo zmiany mają charakter stłuszczenia, następnie dochodzi do rozwoju niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby, gdy pojawia się czynnik zapalny, a w końcowym stadium może dojść do rozwoju marskości. ^{4, 8} Choroba ta jest najczęstszą przyczyną kryptogennej marskości wątroby. ⁴ Zmiany histopatologiczne w przebiegu NAFLD są bardzo podobne jak w przypadku alkoholowej choroby wątroby, jednak występują u osób, które spożywają niewielkie ilości alkoholu (<20 g dziennie). ^{8, 9} Częstość zachorowań na NAFLD wynosi w krajach zachodnich 20-40%, zaś u 20% chorych dochodzi do rozwoju marskości. ⁵ Czynnikami ryzyka rozwoju NAFLD są: cukrzyca, otyłość i pochodzenie etniczne. ⁹ Osobnicze ryzyko zapadnięcia na NAFLD wynosi od 2,7% u osoby szczupłej do ponad 50% u osoby otyłej chorującej na cukrzycę. Największe ryzyko rozwoju NAFLD występuje u osób pochodzenia latynoskiego, zaś najmniejsze u osób rasy czarnej. ⁹

Rozpoznanie NAFLD powinno być zawsze brane pod uwagę w przypadku osób z zespołem metabolicznym i nieprawidłowymi wynikami oznaczeń enzymów wątrobowych. Ze względu na częste występowanie tego schorzenia diagnostyka różnicowa w przypadkach wzrostu aktywności enzymów wątrobowych musi w każdym przypadku obejmować NAFLD. ⁷ Choć badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa, ultrasonografia czy rezonans magnetyczny, są pomocne w diagnostyce NAFLD, to jedynym badaniem potwierdzającym to rozpoznanie jest biopsja wątroby. ⁴ Elastografia rezonansu magnetycznego jest obecnie stosowana do określania stopnia zaawansowania włóknienia wątroby, jednak metodą potwierdzającą rozpoznanie nadal jest wyłącznie biopsja wątroby. ⁹ Informacje uzyskane dzięki niej pomagają też określić ciężkość schorzenia i prognozować jego przebieg. ⁴

Zapobiegać progresji NAFLD można jedynie poprzez wpływ na czynniki ryzyka rozwoju tego schorzenia – otyłość, insulinooporność i dyslipidemię. ⁴ Stosowanie leków takich jak gemfibrozyl, metformina, witamina E, tiazolidynodiony oraz statyny w leczeniu NAFLD było przedmiotem badań, jednak ich wyniki są niejednoznaczne. ⁸ W cięższych przypadkach NAFLD leczeniu poddaje się pacjentów, u których dochodzi do rozwoju powikłań takich jak SBP czy wodobrzusze. Podstawą leczenia wodobrzusza jest ograniczenie podaży sodu, stosowanie diuretyków, leków z grupy antagonistów aldosteronu oraz upusty znacznych objętości płynu puchlinowego. ^{1, 2}

Wskazania do zastosowania profilaktyki SBP obejmują: przebyte w przeszłości SBP, niskie stężenie białka całkowitego w płynie puchlinowym, a także krwawienie do przewodu pokarmowego. ¹

Rokowanie u pacjentów z NAFLD różni się znacznie w zależności od ciężkości choroby. Nie wiadomo, dlaczego NAFLD przechodzi w niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, a następnie w marskość. U niemal połowy pacjentów ta sekwencja nie ma miejsca. U pewnej grupy (ok. 25%) dochodzi do regresji zmian; są to prawie wyłącznie osoby będące w stanie w znaczący sposób zmodyfikować dotychczasowy styl życia. ⁹ W grupie chorych, u których dochodzi do marskości, do zgonu z przyczyn związanych z wątrobą dojdzie u 20-40% w ciągu 10 lat. ^{4, 9} Dlatego niezmiernie ważne jest, aby lekarze, mając do czynienia z pacjentami z grupy ryzyka marskości, uświadamiali im możliwość zapobiegania wystąpieniu tego schorzenia dzięki wczesnej i agresywnej modyfikacji czynników ryzyka – otyłości i cukrzycy. ⁹

Prawidłowe odpowiedzi: 1. d, 2. c, 3. a, 4. a, 5. e