Preparaty hepatoprotekcyjne: fakty i mity

większość jest powszechnie dostępna w Polsce.

Kwas ursodeoksycholowy

Kwas ursodeoksycholowy (UDCA – ursodeoxycholic acid) jest hydrofilnym, dihydroksylowym kwasem żółciowym, dominującym w żółci niedźwiedzia (stąd jego nazwa, od łac. ursus – niedźwiedź). Wysuszona i sproszkowana żółć niedźwiedzi jest od wielu wieków stosowana w tradycyjnej medycynie chińskiej jako panaceum na choroby wątroby. U człowieka kwas ursodeoksycholowy stanowi zaledwie 3% kwasów żółciowych zawartych w żółci. W latach 70. ub. wieku w piśmiennictwie japońskim ukazały się dwie publikacje na temat hepatoprotekcyjnego działania kwasu ursodeoksycholowego, natomiast dla medycyny zachodniej kwas ten odkrył Ulrich Leuschner, który w połowie lat 80. ub. wieku opisał kilka przypadków rozpuszczenia złogów cholesterolowych za jego pomocą. Mechanizmy hepatoprotekcyjnego działania kwasu ursodeoksycholowego, które były przedmiotem wielu badań, mogą obejmować:

•  stymulację sekrecji żółci

•  działanie ochronne wobec cholagiocytów (komórek dróg żółciowych), a także stymulację procesów prowadzących do inaktywacji hydrofobowych kwasów żółciowych

•  wiele efektów na poziomie molekularnym, dotyczących m.in. apoptozy czy funkcjonowania transporterów kwasów żółciowych i innych związków wydzielanych do żółci.

Obecnie kwas ursodeoksycholowy, w dawce 13-15 mg/kg mc., jest wskazany szczególnie w leczeniu pierwotnej marskości żółciowej (primary biliary cirrhosis). Jest on jedynym lekiem zaakceptowanym przez Food and Drug Administration (FDA) do leczenia tego schorzenia, najprawdopodobniej wpływającym istotnie pozytywnie na jego przebieg i hamującym jego progresję. Z uwagi na przewlekły przebieg pierwotnej marskości żółciowej i względy etyczne, uniemożliwiające przeprowadzenie randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną przyjmującą placebo, analizy dotyczące wpływu kwasu ursodeoksycholowego na przeżycie opracowywane są na podstawie modeli statystycznych. Wyniki tych analiz są powszechnie uważane za bardzo wiarygodne. ² Na podstawie tych analiz można przyjąć, że kwas ursodeoksycholowy w istotny sposób poprawia parametry biochemiczne oraz przeżycie bez przeszczepienia wątroby i może również przyczynić się do istotnego zmniejszenia liczby przeszczepień u chorych z pierwotną marskością żółciową.

Inne dobrze udokumentowane wskazania do zastosowania kwasu ursodeoksycholowego to cholestaza związana z mukowiscydozą i cholestaza ciążowa.

Kwas ursodeoksycholowy stosowany był również w leczeniu reakcji polekowych, przebiegających zarówno z cholestazą, jak i zapaleniem wątroby, ale z powodu rzadkiego występowania takich reakcji i trudności diagnostycznych nie ma randomizowanych badań na ten temat. Rola kwasu ursodeoksycholowego w leczeniu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby pozostaje kontrowersyjna, przy czym ostatnie doniesienia podważają zasadność jego stosowania w tym wskazaniu, ³ w którym jak powszechnie wiadomo podstawową rolę odgrywają odpowiednia dieta i regularny wysiłek fizyczny.

Również stosowanie kwasu ursodeoksycholowego u pacjentów z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych jest od pewnego czasu kontrowersyjne. W tym wskazaniu lek ten był zwykle podawany w większej dawce (20-25 mg/kg mc.). Jak wykazali autorzy amerykańscy, podawanie go w takiej dawce może u tych pacjentów zwiększyć ryzyko powikłań choroby podstawowej. Pozostaje kwestią nierozstrzygniętą, czy kwas ursodeoksycholowy w niższych dawkach, na przykład tych stosowanych w pierwotnej marskości żółciowej (13-15 mg/kg mc.), powinien znaleźć zastosowanie w pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych.

Niezbędne fosfolipidy

Preparaty fosfatydylocholiny zawierają 73-96% 3-sn-fosfatydylocholiny uzyskiwanej z ziaren soi (łac. Glycine max). ⁴ Dostępne preparaty zawierają po około 200-300 mg fosfolipidów zwanych również niezbędnymi fosfolipidami (Phospoholipidum essentiale). Ich korzystne działanie ma polegać na wbudowywaniu się fosfolipidów w błonę hepatocytów, co z kolei ma prowadzić do jej szybszej regeneracji w przypadku uszkodzenia. Dodatkowo w ulotce dołączonej do preparatu możemy przeczytać, iż hamuje on procesy włóknienia w wątrobie i obniża wrażliwość hepatocytów na czynniki cytotoksyczne. W porównaniu z doniesieniami na temat innych omawianych w niniejszym opracowaniu preparatów piśmiennictwo na temat skuteczności preparatów fosfatydylocholiny jest dość szczególne, ponieważ dominują w nim nieanglojęzyczne publikacje z Rosji, Ukrainy, Czech i Słowacji. Nie ujmując niczego artykułom pochodzącym z wymienionych krajów, już na podstawie streszczeń można domniemywać, iż wątpliwe jest, aby prace te spełniały kryteria zwykle stawiane rzetelnej ocenie działania leków. W obiektywnej ocenie skuteczności preparatu nic nie zastąpi prawidłowo przeprowadzonych badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną i randomizacją.

Lieber i wsp. w badaniach doświadczalnych na zwierzętach (pawianach) zaobserwowali, że równoczesne podawanie alkoholu i preparatów fosfatydylocholiny zapobiegało rozwojowi zwłóknienia wątroby w porównaniu z podawaniem tylko alkoholu. Niestety te zachęcające wyniki nie znalazły potwierdzenia w najbardziej jak do tej pory wiarygodnym badaniu z zastosowaniem preparatów fosfatydylocholiny, przeprowadzonym u pacjentów z alkoholową chorobą wątroby. Autorzy amerykańscy z 20 ośrodków objęli analizą grupę blisko 800 pacjentów. Stwierdzili, iż fosfatydylocholina po dwóch latach stosowania nie miała żadnego istotnego wpływu ani na stopień zwłóknienia wątroby, ani też na wyniki badań laboratoryjnych na końcu badania. ⁵ Najnowsza praca przeglądowa, podsumowująca wyniki opublikowanych do tej pory badań i analiz, utwierdza w przekonaniu, że skuteczność preparatów fosfatydylocholiny w leczeniu schorzeń wątroby jest wątpliwa. ⁴ Zatem reklamy telewizyjne mówiące m.in. o całkowitym ustąpieniu objawów zaawansowanego zwłóknienia wątroby i marskości po zastosowaniu preparatu fosfatydylocholiny autorzy tego opracowania uważają za nadużycie.

S-adenozylo-L-metionina

S-adenozylo-L-metionina (SAMe – S-adenosyl-L-methionine) jest metabolitem metioniny. W przewlekłych chorobach wątroby dochodzi do nabytego niedoboru enzymu syntetazy S-adenozylo-L-metioniny, odpowiedzialnego za przemianę metioniny w SAMe. S-adenozylo-L-metionina inicjuje dwa bardzo ważne szlaki metaboliczne o kluczowym znaczeniu protekcyjnym: transsulfurację i transmetylację. W rezultacie tego pierwszego szlaku powstaje między innymi glutation, odgrywający bardzo ważną rolę w regulacji równowagi procesów redukcji i utleniania, zaburzonych u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby. Zatem niedobór SAMe wiąże się z upośledzeniem funkcji detoksykacyjnej i hepatoprotekcyjnej oraz pogłębiania patologii indukowanej przez toczący się w wątrobie proces chorobowy. ⁶ Korzystne działanie suplementacji z SAMe potwierdzono między innymi w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z marskością alkoholową. W badaniu, w którym pacjenci przyjmowali lek przez dwa lata, obserwowano statystycznie istotny korzystny wpływ SAMe na przeżycie pacjentów z grupy A i B wg skali Childa-Pugha. ⁷ Korzystne działanie S-adenozylo-L-metioniny stwierdzono również w cholestazie ciężarnych. Nowe, bardzo ciekawe doniesienia przemawiają za korzystnym działaniem SAMe, poprawiającym szansę na wczesną eliminację wirusa zapalenia wątroby typu C u pacjentów, u których pierwotnie klasyczne leczenie przeciwwirusowe było nieskuteczne. ⁸ Również nowe doniesienia sugerują istotne działanie przeciwdepresyjne S-adenozylo-L-metioniny oraz jego możliwy efekt neuroprotekcyjny. ⁹ Wymienione badania mogą przemawiać za szerszym zastosowania SAMe w przyszłości, ale oczywiście konieczne są kolejne analizy, potwierdzające skuteczność tego preparatu.

Sylimaryna

Ostropest plamisty (łac. Silybum marianum) ma długą tradycję w ziołolecznictwie. Już starożytni Grecy i Rzymianie stosowali różnego rodzaju preparaty tego zioła w leczeniu schorzeń wątroby. Substancje otrzymywane z łupin nasiennych ostropestu plamistego wykorzystywane w lecznictwie określa się współcześnie zbiorczą nazwą sylimaryna. W rzeczywistości sylimaryna jest kompleksem co najmniej siedmiu flawonolignanów, m.in. sylibiny, izosylibiny, sylikrystyny i sylidianiny oraz flawonoidu – taksifoliny. ¹⁰ Zawartość poszczególnych związków różni się zasadniczo w zależności od materiału biologicznego, z którego otrzymano preparat, i sposobu ekstrakcji. Wśród wszystkich składowych sylimaryny sylibina jest składnikiem o największej aktywności biologicznej. Większość preparatów sylimaryny zawiera ok. 20-40% sylibiny. Tak jak inne flawonolignany sylibina jest słabo rozpuszczalna w wodzie, źle się wchłania z przewodu pokarmowego i cechuje się małą biodostępnością. ¹¹

Pomimo iż panuje powszechny pogląd o hepatoprotekcyjnych właściwościach sylimaryny, a sprzedaż jej preparatów jest bardzo wysoka, istnieje niewiele rzetelnych, randomizowanych badań klinicznych oceniających jej profil farmakologiczny. Niemniej wyniki badań in vitro i in vivo sugerują korzystne działanie sylibiny na wątrobę i inne narządy: antyoksydacyjne, przeciwzapalne, przeciwwirusowe i zapobiegające włóknieniu oraz wpływające na liczne szlaki metaboliczne. ¹ Do niedawna w większości badań oceniano wpływ preparatów sylimaryny na przeżycie i przebieg choroby u pacjentów z przewlekłymi schorzeniami wątroby, głównie alkoholową marskością wątroby. ¹² Wyniki tych badań są rozbieżne, poza jednym pewnym wnioskiem, że stosowanie sylimaryny nie wiąże się z poważnymi objawami ubocznymi, nawet przy podawaniu dużych dawek. Poza tym w większości badań nie wykazano spodziewanych korzyści ze stosowania sylimaryny u pacjentów z marskością wątroby. ¹³ Ostatnio uwagę badaczy przykuwa natomiast zastosowanie sylimaryny w przewlekłym zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV – hepatitis C virus). Ferenci i wsp. ¹⁴ oraz Biermer i wsp. ¹⁵ przedstawili doniesienia wskazujące na możliwe działanie przeciwwirusowe sylibiny u pacjentów przewlekle zakażonych HCV, u których leczenie pegylowanym interferonem α i rybawiryną było nieskuteczne. W obu badaniach sylibilina była podawana dożylnie w dużych dawkach (5-20 mg/kg/24 h i.v.) przez 14 dni, nie powodując działań toksycznych.

W przypadku ostrej niewydolności wątroby sylibina bywa stosowana m.in. w zatruciu muchomorem sromotnikowym, jednak wartość tego postępowania z uwagi na problemy metodologiczne pozostaje nieustalona.

Podsumowując, pomimo wielu badań in vitro i in vivo oceniających molekularny mechanizm działania i efekty kliniczne stosowania sylibiny nadal nie ma przekonujących danych z badań klinicznych o pozytywnym wpływie sylibiny i innych składników ekstraktu z ostropestu plamistego w ostrych i przewlekłych schorzeniach wątroby. W świetle obiecujących doniesień na temat zastosowania sylibiny w przewlekłym zakażeniu HCV istnieje konieczność przeprowadzenia kolejnych wieloośrodkowych, randomizowanych badań klinicznych na ten temat. Ponadto z uwagi na słabą biodostępność składników sylimaryny oraz pozytywne doświadczenia ze stosowaniem dużych dawek preparatu, w których nie obserwowano poważnych objawów ubocznych, powinno się dążyć do stworzenia preparatów zawierających co najmniej 600 mg czystej sylibiny o dobrej biodostępności w celu zapewnienia odpowiedniego stężenia związku czynnego we krwi i tkankach.

L-asparaginian L-ornityny

L-asparaginian L-ornityny (LOLA – L-ornithine L-aspartate) jest solą dwóch aminokwasów endogennych: ornityny i kwasu asparaginowego. Zarówno L-ornityna, jak i L-asparaginian wchodzą w skład cyklu mocznikowego (cykl Krebsa) w wątrobie i są niezbędne w procesie syntezy mocznika i usuwania amoniaku z organizmu. L-asparaginian uczestniczy ponadto w wiązaniu amoniaku z kwasem glutaminowym do glutaminy w mięśniach szkieletowych. W ten sposób podaż LOLA stymuluje oba procesy wiążące amoniak w organizmie oraz przeciwdziała hiperamonemii w stanach niewydolności wątroby i wzmożonego katabolizmu tkankowego (tj. w zaawansowanej marskości wątroby). Stało się to powodem popularności preparatów zawierających LOLA nie tylko w leczeniu encefalopatii wątrobowej, ale również w celu szeroko pojętej hepatoprotekcji oraz regeneracji wątroby. Wyniki rzetelnych randomizowanych badań wskazują na zasadność stosowania LOLA wyłącznie w jawnej encefalopatii wątrobowej o niewielkim nasileniu (I i II stopień wg kryteriów West Haven) u pacjentów z marskością wątroby, u których zastosowanie LOLA prowadzi do obniżenia stężenia amoniaku w surowicy, poprawy stanu neurologicznego i jakości życia. ¹⁶ Należy podkreślić, iż spodziewany efekt terapeutyczny uzyskuje się po podaży LOLA w odpowiednio dużych dawkach (>5 g/24 h doustnie lub dożylnie), przy czym lek jest dobrze tolerowany i bezpieczny nawet u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Z uwagi na mechanizm działania i wieloczynnikowość patogenezy encefalopatii wątrobowej w marskości wątroby LOLA powinno się stosować u pacjentów z hiperamonemią.

Nie ma natomiast przekonujących danych w piśmiennictwie wskazujących na hepatoprotekcyjne i stymulujące regenerację wątroby właściwości LOLA, stąd wg opinii autorów tego artykułu zastosowanie preparatów zawierających LOLA w tym celu nie ma uzasadnienia.

Inne preparaty

Poza przedstawionymi powyżej substancjami na rynku istnieje ogromna liczba preparatów ziołowych, na których opakowaniach producenci podają ich działanie hepatoprotekcyjne. Szczególną popularnością cieszą się mieszanki dalekowschodnich ziół, wywodzące się z tradycyjnej medycyny chińskiej, japońskiej czy hinduskiej (ajurwedyjskiej). ^{17, 18} Wiele z nich stało się przedmiotem badań, mających na celu weryfikację poglądu o ich hepatoprotekcyjnych właściwościach. Z drugiej strony w piśmiennictwie opisywane są przypadki ewidentnej hepatotoksyczności dalekowschodnich ziół, również tych stosowanych w celu leczenia chorób wątroby. Przykładowo jedno z europejskich badań oceniających preparat medycyny ajurwedyjskiej zostało przerwane z powodu zwiększonej śmiertelności przyjmujących preparat pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). ¹⁹

Liczne doniesienia mówią o zwiększonym ryzyku zarówno ostrego, jak i przewlekłego uszkodzenia wątroby, z przypadkami ostrej niewydolności wątroby wymagającej transplantacji wątroby włącznie, u pacjentów przyjmujących preparaty roślinne z różnych powodów, niekoniecznie z uzasadnionych medycznie wskazań. ²⁰ Do roślin wykorzystywanych w medycynie naturalnej o potwierdzonych przypadkach hepatotoksyczności należą m.in.:

•  pochodzący z Chin preparat o właściwościach sedatywnych zawierający roślinę z rodziny widłakowatych (łac. Lycopodium serratum, inaczej Huperzia serrata)

• zawierające efedrynę rośliny z rodziny przęślowatych (łac. Ephedraceae) stosowane jako środek odchudzający

•  rośliny zawierające alkaloidy pirolizydynowe m.in. heliotrop (łac. Heliotropium), żywokost lekarski (łac. Symphytum officinale), starzec zwyczajny (łac. Senecio vulgaris)

•  wspomagająca odchudzanie ożanka właściwa (łac. Teucrium chamaedrys)

•  pieprz metystynowy (łac. Piper methysticum; kava kava), stosowany jako popularny środek psychoaktywny w rejonie wysp Pacyfiku.

Z uwagi na mnogość preparatów dostępnych bez recepty, wieloskładnikowość i niepewne pochodzenie preparatów ziołowych niejednokrotnie trudno ustalić, jaka substancja była powodem uszkodzenia wątroby, co utrudnia właściwe postępowanie.

Podsumowanie

W powszechnej opinii preparaty określane jako hepatoprotekcyjne uchodzą, ze względu na w wielu przypadkach roślinne pochodzenie, za bezpieczne uzupełnienie bądź nawet alternatywę dla leków stosowanych w medycynie konwencjonalnej. Ugruntowuje to funkcjonujący w wielu społeczeństwach stereotyp, że preparat ziołowy, jako naturalny, nie ma objawów ubocznych i może jedynie pomóc, a nie zaszkodzić. Takie rozumowanie może prowadzić do dramatycznych sytuacji, kiedy pacjent przyjęty do szpitala z objawami ostrej niewydolności wątroby nie poinformuje lekarza, że przyjmował preparat ziołowy. Zresztą lekarze też często zapominają o to zapytać.

Preparatów, które promuje się jako hepatoprotekcyjne, jest bardzo dużo. Okazuje się, że w przypadku większości z nich nie ma w piśmiennictwie przekonujących danych, uzasadniających szerokie ich stosowanie. Pacjent z chorobą wątroby oczekuje przede wszystkim przepisania skutecznego leku. Doświadczenie autorów pokazuje, że na przykład u pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby perspektywa zastosowania diety i odpowiedniego wysiłku fizycznego bardzo często nie budzi entuzjazmu i wielu z nich chciałoby przede wszystkim otrzymać lek, który sprawi, że wyzdrowieją bez narażania się na trud związany ze zmianą stylu życia. Brak preparatu gwarantującego taki efekt terapii sprawia, że lekarz może czuć presję i przepisać czy też zasugerować preparaty o wątpliwym działaniu. Nachalna nierzadko reklama w mediach wywiera wpływ zarówno na lekarzy, jak i pacjentów, prowadząc do powszechnego stosowania preparatów o nieudokumentowanej naukowo skuteczności.