Czy pacjent choruje na astmę atopową?

Najczęstszą postacią jest astma atopowa. Stwierdza się ją u 70-90% dzieci i około 50% dorosłych z astmą. Za charakterystyczne objawy odpowiedzialna jest ekspozycja na występujące w środowisku zewnętrznym białka zwane alergenami. Alergeny są wszechobecne. Identyfikacja czynników wyzwalających objawy astmy na podstawie szczegółowego wywiadu chorobowego umożliwia skuteczne unikanie tych czynników. Kiedy klasyczne sposoby leczenia zawodzą, w przypadkach o najcięższym przebiegu klinicznym można rozważyć leczenie immunomodulujące.

Definicje: atopia v. alergia

Panuje błędne przekonanie, że terminy „atopia” i „alergia” mogą być używane zamiennie. „Atopia” odnosi się do dziedzicznych predyspozycji do występowania w organizmie wysokich stężeń immunoglobulin klasy E (IgE) w odpowiedzi na kontakt z powszechnymi alergenami środowiskowymi. W Wielkiej Brytanii taki stan immunologiczny stwierdza się u około 30% populacji, może on być bezobjawowy i nie wymaga stosowania żadnych metod zapobiegawczych. Tylko u części osób z atopią dochodzi do rozwoju objawów choroby – w takiej sytuacji można użyć terminu „alergia” lub „choroba o podłożu atopowym”.

To rozróżnienie jest bardzo ważne, gdyż losowo wykonane punktowe testy skórne (skin prick test) i oznaczanie w surowicy swoistych IgE (dawniej nazywane testem radioalergosorpcji [RAST – radioallergosorbent test] ) nie pozwalają rozpoznać alergii, lecz tylko atopię. Aby potwierdzić, że przyczyną występujących objawów jest alergia, należy również zebrać wywiad.

Mimo że atopia może przebiegać bezobjawowo, jest najlepiej zidentyfikowanym czynnikiem predysponującym do rozwoju astmy. U osób z atopią obserwuje się 10-20 razy wyższe ryzyko pojawienia się astmy, ³ choroba ta rozwija się u około 25-30% z nich. ⁴ Nadwrażliwość na czynniki środowiskowe występuje zwykle już w dzieciństwie.

Patofizjologia atopowych reakcji astmatycznych

Global Initiative for Asthma (GINA) definiuje astmę jako przewlekłą chorobę zapalną dróg oddechowych przebiegającą z nadreaktywnością dróg oddechowych, napadami świszczącego oddechu, kaszlu i duszności (w szczególności w nocy lub wcześnie nad ranem), z częstą obturacją oskrzeli o zmiennym nasileniu, zwykle odwracalną, ustępującą samoistnie lub pod wpływem leczenia. ²

W drogach oddechowych osoby chorej na astmę atopową występują cząsteczki IgE związane z receptorami na komórkach tucznych. Wdychanie alergenu, który może wywoływać objawy chorobowe prowadzi do powstawania połączeń między cząsteczkami immunoglobuliny IgE, co z kolei powoduje aktywację komórek tucznych i uwalnianie mediatorów, m.in. histaminy i tryptazy. Prowadzi to do natychmiastowej reakcji alergicznej lub reakcji alergicznej ostrej fazy, osiągającej największe nasilenie po 15 minutach od ekspozycji i ustępującej w ciągu godziny. U około 50% osób chorych na astmę po około 6 godzinach występuje również późna faza reakcji alergicznej, spowodowana napływem komórek zapalnych, w szczególności eozynofilów, pod wpływem limfocytów Th2 oraz dalszym uwalnianiem mediatorów. Stan ten można powtórzyć w warunkach doświadczalnych lub w praktyce klinicznej, gdy wykonuje się badania w kierunku astmy zawodowej i przeprowadza testy z rozpuszczalnymi alergenami wziewnymi podawanymi w nebulizacji (ryc.).

‡ Rycina. Inhalacja całej cząsteczki alergenu

Późna faza reakcji alergicznej wiąże się z następową nadreaktywnością oskrzeli i objawami występującymi pod wpływem zadziałania bodźców nieswoistych, jak wysiłek fizyczny czy zimne powietrze, i może utrzymywać się przez następny tydzień.

Alergeny występujące w powietrzu

Alergeny środowiska zewnętrznego

Alergeny występujące w powietrzu są najczęstszymi czynnikami środowiskowymi, które mogą wyzwolić atopową reakcję astmatyczną. W Wielkiej Brytanii najczęstszą przyczyną astmy sezonowej są pyłki traw, w szczególności życicy trwałej i tymotki łąkowej. Szczyt nasilenia objawów przypada na czerwiec i lipiec. Objawy występujące wiosną są często spowodowane pyłkami drzew, zaś późnym latem i jesienią pyłkami chwastów i zarodnikami grzybów pleśniowych, m.in. Alternaria alternata i Cladosporium herbarum. Niektórzy chorzy na astmę są również wrażliwi na antygeny grzyba Aspergillus fumigatus.

Alergeny występujące w pomieszczeniach

W pomieszczeniach dominującymi alergenami są roztocze kurzu domowego, alergeny kota i psa oraz odchody karaluchów. Pióra ptaków (w poduszkach) mogą również wywoływać alergię, jednak badania wykazały, że pacjenci są najczęściej uczuleni na współwystępujące roztocze kurzu domowego. Większość cząsteczek zawierających alergeny roztoczy kurzu domowego i karaluchów ma względnie duże rozmiary (30 μm) i szybko osadza się na powierzchniach. Dlatego też ekspozycja przeważnie wiąże się z bliskim kontaktem z pościelą, dywanami i tkaninami obiciowymi.

Domowe koty

Białka, które pochodzą od domowych kotów, są jednymi z najsilniejszych alergenów wywołujących chorobę alergiczną i uczulone jest na nie około 10% populacji krajów uprzemysłowionych. Alergeny te, unoszące się w powietrzu w postaci małych cząsteczek, są wszechobecne w środowisku, w tym w miejscach publicznych, takich jak szkoły, środki transportu publicznego, i są przenoszone na ubraniach. Nawet po usunięciu kota z domu na stałe może upłynąć wiele miesięcy, zanim stężenie alergenu wróci do wartości prawidłowych.

Astma zawodowa

Astmę zawodową może wyzwalać wiele alergenów białkowych (np. mocz gryzoni, ziarna zbóż, mąka, lateks, zarodniki grzybów pleśniowych i obecne w detergentach enzymy laseczki siennej (Bacillus subtilis), jak również związki chemiczne o małej masie cząsteczkowej, jak żywica sosny, izocyjaniany, sole platyny i bezwodniki kwasowe.

Alergeny pokarmowe

Zwykle alergia pokarmowa powoduje szybkie (często natychmiast lub w ciągu kilku minut) wystąpienie wielu objawów podmiotowych i przedmiotowych, do których należą świąd i pieczenie w jamie ustnej, rozległa wysypka o charakterze pokrzywki, nudności i zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz zapalenie błony śluzowej nosa, świszczący oddech lub inne objawy ze strony układu oddechowego. Objawy wyłącznie ze strony układu oddechowego występują wyjątkowo rzadko.

U osób uczulonych na pyłki brzozy oraz niektóre inne pyłki może występować również reakcja krzyżowa z różnymi pokarmami pochodzenia roślinnego – tzw. „zespół alergii jamy ustnej” (OAS – oral allergy syndrome). Klasycznym przykładem jest prowokowanie objawów przez surowe owoce i warzywa; gotowanie niszczy alergeny wywołujące objawy.

Reakcje IgE-niezależne

Natychmiastowe IgE-niezależne reakcje astmatyczne mogą być spowodowane dodatkami spożywczymi i barwnikami, w tym benzoesanami, salicylanami, siarczynami i tartrazyną. Środki konserwujące, takie jak siarczyny, są często rozpylane na sałatę, aby zachowała świeżość. Znajdują się również w suszonych owocach, np. w morelach, a także w napojach alkoholowych, w których występują zarówno jako składnik naturalny (pochodzący z winogron), jak i dodawany podczas produkcji w celu zapobiegania rozwojowi drobnoustrojów.

Uczulenie na salicylany stanowi kolejny problem zdrowotny. W warunkach naturalnych salicylany występują w dużym stężeniu w winogronach, drożdżach, winie, piwie i innych produktach spożywczych, w tym w niektórych owocach, warzywach, ziołach i przyprawach.

Niestety nie ma testów diagnostycznych wykrywających reakcje alergiczne na dodatki lub barwniki, gdyż reakcje te są IgE-niezależne. Rozpoznanie ustala się na podstawie podejrzeń i efektów stosowania diety eliminacyjnej lub – rzadziej – wyników testów prowokacyjnych z kapsułkami zawierającymi placebo lub aktywny czynnik.

Ocena pacjenta

Według wytycznych British Thoracic Society ⁵ astmę rozpoznaje się, gdy występują charakterystyczne objawy kliniczne, a w badaniach czynnościowych płuc stwierdza się nieprawidłowości sugerujące tę chorobę. W większości przypadków na podstawie samego dokładnie zebranego wywiadu można ustalić czynnik wywołujący i nie ma konieczności wykonywania dalszych badań. Jednak punktowe testy skórne (dające szybką odpowiedź w warunkach ambulatoryjnych) lub ich ekwiwalent – badanie swoistych IgE dla alergenów w surowicy – mogą być również pomocne w potwierdzeniu (lub wykluczeniu) alergii.

Punktowe testy skórne i oznaczanie swoistych IgE w surowicy

Na skórze umieszcza się krople roztworów zawierających alergeny podejrzane o wywoływanie alergii, a następnie nakłuwa przez nie skórę (wprowadzając alergeny w skórę), aby wywołać skórną reakcję w postaci bąbla i zaczerwienienia (reakcja wczesna). Przed wykonaniem testów skórnych należy na co najmniej 48 godzin odstawić wszystkie leki przeciwhistaminowe, zaś w badaniu uwzględnić także kontrolę dodatnią (z histaminą) i ujemną (z samym rozpuszczalnikiem bez alergenów). Alternatywnie, aby wykazać występowanie nadwrażliwości, można zmierzyć stężenia IgE w surowicy swoistych dla poszczególnych alergenów (badanie nazywane dawniej RAST). Niestety, w przeciwieństwie do alergenów występujących w powietrzu ekstrakty alergenów pokarmowych są słabo wystandaryzowane, co wpływa na końcowe wyniki zarówno testów skórnych, jak i oznaczania swoistych IgE, i może czasami prowadzić do uzyskania wyników wprowadzających w błąd.

Liczba dostępnych testów jest ograniczona. W przypadku pokarmów dzięki metodzie „prick-prick” (nakłucie produktu spożywczego, a następnie nakłucie skóry) możemy poszerzyć repertuar badanych produktów spożywczych i w wielu przypadkach uzyskać bardziej wiarygodne wyniki. Oznaczanie tylko całkowitego stężenia IgE nie dostarcza żadnych informacji na temat alergenu wywołującego chorobę.

Unikanie alergenów

Zmniejszenie ekspozycji na alergeny prowadzi nie tylko do ograniczenia częstości występowania reakcji natychmiastowych, ale również do zmniejszenia nadwrażliwości dróg oddechowych i narażenia na kolejne ataki wywołane alergenami. Szczególnie skuteczna jest eliminacja jednego dominującego alergenu, np. alergenu kota lub alergenu odpowiedzialnego za występowanie astmy zawodowej. Wykazano, że próby zmniejszenia stężenia roztoczy kurzu domowego nie mają wpływu na ciężkość astmy. Na podstawie wyników systematycznego przeglądu Cochrane nie ma podstaw, by zalecać podejmowanie działań mających na celu zmniejszanie stężeń roztoczy kurzu domowego. ⁶ Sposobami na unikanie roztoczy kurzu domowego jest stosowanie odpowiedniego rodzaju poszewek na pościel, usunięcie dywanów i pranie bielizny pościelowej w wysokiej temperaturze. ⁷

Immunoterapia

Należy przestrzegać zaleceń dotyczących leczenia farmakologicznego astmy przedstawionych w wytycznych British Thoracic Society. ⁵ U niektórych pacjentów klasyczna farmakoterapia może być jednak nieskuteczna i konieczne może być zastosowanie immunoterapii (tab. 1).

Tabela 1. Immunoterapia – za i przeciw
Leczenie	Rodzaj leku	Sposób działania	Za		Przeciw
Omalizumab (terapia anty-IgE) w przypadku astmy atopowej	Przeciwciało monoklonalne	Wiąże się z wolnymi IgE i zmniejsza ich stężenie w surowicy	Rzadko występuje anafilaksja Skuteczny		Podawanie podskórne co 2 lub co 4 tygodnie Nieznany czas leczenia Leczenie możliwe tylko w przypadku objawów wywołanych wziewnymi alergenami całorocznymi
Immunoterapia alergenowa (odczulanie) w przypadku alergicznego nieżytu nosa	Wyciągi zawierające alergeny	Wywołuje tolerancję na swoiste alergeny	SCIT SLIT	Skuteczna Trwa trzy lata Nie wymaga wstrzyknięć Przyjmowana w domu	SCIT SLIT	Duże ryzyko anafilaksji Zmienna skuteczność

SCIT (subcutaneous immunotherapy) – immunoterapia podskórna; SLIT (sublingual immunotherapy) – immunoterapia podjęzykowa

Immunoterapię swoistą (immunoterapia pełnymi alergenami lub odczulanie) wykonuje się w specjalistycznych ośrodkach alergologicznych w przypadku opornego na leczenie zapalenia błony śluzowej lub alergii na jad owadów błonkoskrzydłych tak, aby wywołać tolerancję zarówno immunologiczną, jak i kliniczną. ⁸ Wykazano również, że odczulanie zmniejsza ryzyko rozwoju astmy u dzieci z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek. ⁹

Immunoterapia podskórna

Swoista immunoterapia jest zwykle prowadzona metodą wstrzyknięć podskórnych (SCIT – subcutaneous immunotherapy) i udowodniono, że jest skuteczna. Zwykle trwa około trzech lat i polega na wstrzykiwaniu podskórnie wyciągu alergenu w dawkach wzrastających. Istnieje ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych zależnych od IgE, w tym anafilaksji, dlatego też pomysł stosowania immunoterapii podskórnej w astmie atopowej zawsze budził duże kontrowersje.

W niedawno przeprowadzonej metaanalizie bazy Cochrane oceniano immunoterapię podskórną stosowaną w 88 badaniach klinicznych dotyczących astmy atopowej, ¹⁰ w większości wywołanej alergią na roztocze kurzu domowego. Niestety odpowiednie zaślepienie stwierdzono tylko w 16 badaniach klinicznych i odnotowano znaczną heterogenność wyników. Jednak ogólnie zaobserwowano znaczne ograniczenie nasilenia objawów astmy, konieczności stosowania farmakoterapii i nadreaktywności oskrzeli. Nie stwierdzono stałego wpływu na czynność płuc. Szacuje się, że u 1 na 9 pacjentów przyjmujących immunoterapię wystąpią miejscowe działania niepożądane, a u 1 na 16 – reakcja ogólnoustrojowa. W Wielkiej Brytanii nie stosuje się obecnie immunoterapii podskórnej w leczeniu astmy atopowej, zaś astma przewlekła stanowi przeciwwskazanie do jej stosowania w leczeniu alergicznego nieżytu błony śluzowej nosa.

Immunoterapia podjęzykowa

Podawanie podjęzykowo wyciągów z alergenów (SLIT – sublingual immunotherapy) jest nową skuteczną metodą stanowiącą alternatywę dla immunoterapii podskórnej. Immunoterapia podjęzykowa ma znacznie lepszy profil bezpieczeństwa, jest wygodniejsza, ponieważ może być stosowana samodzielnie w warunkach domowych. ¹¹ Opisano jednak przypadek anafilaksji u pacjenta leczonego wyciągami wielu alergenów. ¹² Przydatność tej metody jest bardzo różna; ¹³ jest ona szczególnie skuteczna w leczeniu alergii na pyłki traw. ¹⁴

Terapia anty-IgE: omalizumab

Omalizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, stosowanym jako lek dodatkowy w ciężkiej astmie atopowej. Jego działanie polega na tworzeniu kompleksów z krążącymi we krwi IgE, dzięki czemu nie dochodzi do wiązania IgE z komórkami tucznymi i granulocytami zasadochłonnymi oraz zahamowane zostają również inne szlaki, oparte na wychwytywaniu alergenu i wiązaniu z IgE. Pojedyncza dawka omalizumabu powoduje szybkie obniżenie w surowicy stężenia krążących IgE o ponad 95%. ¹⁵ U pacjentów leczonych omalizumabem, u których astma miała ciężki przebieg i była niewystarczająco kontrolowana farmakologicznie (pomimo podawania dużych dawek glikokortykosteroidów wziewnych, długodziałających β₂-mimetyków i często dodatkowych leków), obserwowano znaczne zmniejszenie częstości zaostrzeń astmy, ciężkich zaostrzeń i częstości wizyt na oddziałach ratunkowych. ¹⁶

National Institute for Health and Clinical Exellence (NICE) rekomenduje leczenie omalizumabem w przypadku ciężkiej, utrzymującej się astmy alergicznej u pacjentów z nadwrażliwością na alergeny całoroczne, potwierdzonej wywiadem chorobowym i testami skórnymi lub oznaczaniem swoistych IgE (tab. 2, przypadek 1).

Tabela 2. Zalecenia NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) dotyczące kwalifikacji pacjenta do stosowania omalizumabu w przypadku ciężkiej utrzymującej się astmy alergicznej
Wiek	Dorośli i młodzież (≥12 lat)
Całkowite stężenie IgE	30-1500 j.m./ml
Masa ciała	20-150 kg
FEV1	<80% wartości należnej
Stan atopii	Dodatnie testy skórne lub swoiste IgE dla całorocznych alergenów wziewnych będących (zgodnie z wywiadem chorobowym) czynnikami wywołującymi objawy
Obecne leczenie	Zoptymalizowane standardowe leczenie
Częstość zaostrzeń astmy	≥2 hospitalizacje lub jedna hospitalizacja + dwa pobyty na oddziale ratunkowym w ostatnim roku

Kwestia, czy omalizumab będzie skuteczny u pacjentów z ujemnymi wynikami testów skórnych lub swoistych testów IgE (tj. w astmie nieatopowej; przypadek 2), wymaga dalszej oceny; obecnie trwają badania w tym kierunku.

Sugerowane strony internetowe

1. British Society for Allergy and Clinical Immunology: www. bsaci.org (dla lekarzy i innych pracowników ochrony zdrowia).

2. Allergy UK: www.allergyuk.org (dla pacjentów).