Czy pacjent jest chory na układowe zapalenie naczyń?

choroby i przydatne badania diagnostyczne pierwszego wyboru oraz krótko przedyskutowano podstawowe możliwości terapeutyczne.

Definicja

Zapalenie naczyń (vasculitis) definiuje się jako stan zapalny w obrębie ściany naczyń krwionośnych, w którego diagnostyce złotym standardem jest badanie histopatologiczne bioptatu. Obraz kliniczny oraz zmiany histopatologiczne mogą się różnić w zależności od lokalizacji oraz kalibru zajętych naczyń. Vasculitis może mieć charakter pierwotny (autoimmunologiczny) lub wtórny do określonej przyczyny, np. zakażenia (patrz niżej). Rzadko jest możliwe określenie etiopatogenezy pierwotnych zapaleń naczyń. Cechy kliniczne i histologiczne często nakładają się na siebie i wzajemnie przenikają. Żaden z dotychczas opracowanych systemów klasyfikacji nie był w pełni satysfakcjonujący. Najlepsza znana nomenklatura dotycząca układowych chorób naczyń opiera się na konsensusie ustalonym podczas konferencji w Chapel Hill w USA. ¹ Ostatnio zaś European League Against Rheumatism (EULAR) przedstawiła zagadnienia, które wymagają opracowania w celu ustalenia definicji i kryteriów rozpoznania układowego zapalenia naczyń. ²

Klasyfikacja

Klasyfikacja kliniczna

Pierwotne układowe zapalenie naczyń. Klasyfikacja kliniczna opiera się na średnicy zajętych naczyń i uwzględnia zapalenie naczyń dużego, średniego i małego kalibru:

• zapalenie dużych naczyń: zapalenie tętnicy skroniowej i choroba Takayasu
• zapalenie średnich naczyń: guzkowe zapalenie tętnic (PAN – polyarteritis nodosa) i choroba Kawasakiego
• zapalenie małych naczyń: ziarniniakowatość Wegenera, mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA – microscopic polyangitis), zespół Churga-Strauss, plamica Schönleina-Henocha, krioglobulinemia i choroba z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych (choroba anty-GBM – antiglomerular basement membrane disease).

Wtórne zapalenia naczyń. Wśród przyczyn wtórnych zapaleń naczyń (często spotykanych w warunkach medycyny zajmującej się stanami nagłymi) wymienia się zakażenia, leki, choroby układowe tkanki łącznej oraz nowotwory złośliwe. Istotnymi przykładami zakażeń przebiegających z vasculitis są podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia i choroba meningokokowa oraz zakażenia wirusowe, takie jak zakażenia cytomegalowirusem, wirusem Epsteina-Barr, HIV oraz wirusem zapalenia wątroby typu B i C. ³ Istnieje wiele leków, które mogą indukować wystąpienie zapalenia naczyń. Jednym z najlepiej poznanych jest zapalenie naczyń indukowane propylotiouracylem przebiegające z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA – antineutrophilic cytoplasmic antibody). ⁴ Kolejnym uznanym czynnikiem jest hydralazyna. Opisano również przypadki vasculitis wywołane coraz częściej stosowanymi lekami biologicznymi (np. inhibitorami TNF-α). ⁵

Zapalenie naczyń związane z chorobami układowymi tkanki łącznej może wystąpić np. w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego i zespołu Sjögrena. Obserwuje się wówczas dodatkowo objawy kliniczne wynikające z choroby podstawowej. Obecność monoklonalnych krioglobulin typu 1 może być manifestacją złośliwych nowotworów układu krwiotwórczego.

Klasyfikacja histopatologiczna

Klasyfikacja histopatologiczna uwzględnia wielkość zajętych naczyń oraz rozmieszczenie i rodzaj nacieku zapalnego, dla jej zastosowania niezbędne jest zatem pobranie tkanki do badania. W przypadku choroby przebiegającej z zajęciem małych naczyń, określanej jako leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, często występuje nieswoisty naciek zapalny z obecnością limfocytów, neutrofilów i leukocytoklazji. Choroba dużych naczyń ma najczęściej charakter ziarniniakowy, podobnie jak niektóre typy zapaleń małych naczyń, np. ziarniniakowatość Wegenera i zespół Churga-Strauss. Zapalenie średnich naczyń (np. guzkowe zapalenie tętnic) jest chorobą kompleksów immunologicznych, podobnie jak zapalenia naczyń związane z toczniem rumieniowatym układowym i krioglobulinemią. Mikroskopowe zapalenie naczyń ma charakter leukocytoklastyczny, zaś plamica Schönleina-Henocha przebiega z odkładaniem immunoglobulin A (IgA).

Klasyfikacja immunologiczna

Próby klasyfikacji vasculitis uwzględniającej immunopatogenezę, np. zapalenie małych naczyń z obecnością ANCA (ryc. 1), zapalenie naczyń z odkładaniem kompleksów immunologicznych lub ziarniniakowe zapalenie naczyń, przedstawiono w formie podsumowania w tabeli 1.

Rycina 1. Identyfikacja przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA) metodą immunofluorescencji pośredniej. (a) ANCA typ cytoplazmatyczny: dodatnie znakowanie w cytoplazmie neutrofilów z obecnością ziarnistości i immunofluorescencją pomiędzy segmentami jąder komórkowych. (b) ANCA typ okołojądrowy: immunofluorescencja widoczna wokół jąder neutrofilów.

Rycina 1. Identyfikacja przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA) metodą immunofluorescencji pośredniej. (a) ANCA typ cytoplazmatyczny: dodatnie znakowanie w cytoplazmie neutrofilów z obecnością ziarnistości i immunofluorescencją pomiędzy segmentami jąder komórkowych. (b) ANCA typ okołojądrowy: immunofluorescencja widoczna wokół jąder neutrofilów.

ANCA (antineutrophilic cytoplasmic antibody) – przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów

Obraz kliniczny

Wśród objawów klinicznych typowych dla różnych postaci zapalenia naczyń wymienia się objawy ogólne, takie jak: gorączka (często o niejasnej przyczynie), poty nocne, pogorszenie samopoczucia, bóle stawowe, bóle mięśniowe i spadek masy ciała. Pozostałe objawy mogą się różnić w zależności od rodzaju zapalenia naczyń:

• Zapalenie tętnicy skroniowej stanowi najczęstszą formę pierwotnego układowego zapalenia naczyń. Częstość jego występowania w populacji szacuje się na 200 przypadków na milion rocznie. ^{6, 7} Najczęściej występuje u osób >50. r.ż. Obraz kliniczny obejmuje bóle głowy, ból twarzy, chromanie żuchwy i, co szczególnie istotne, możliwą nagłą, nieodwracalną utratę wzroku, której nie towarzyszą dolegliwości bólowe. Z tego względu w momencie podejrzenia tego rozpoznania konieczne jest niezwłoczne wdrożenie leczenia.
• Choroba Takayasu stanowi rzadszą postać zapalenia dużych naczyń. Zajmuje przeważnie aortę i jej główne odgałęzienia. ⁸ Występuje u młodszych osób, zwykle u kobiet <40. r.ż. Wśród nieswoistych objawów choroby należy wymienić rumień guzowaty. Bardziej swoiste objawy obejmują chromanie oraz objawy niedokrwienne, w tym objawy niedokrwienia mózgu, ubytki tętna, różnice pomiędzy wartościami ciśnienia tętniczego mierzonego na obu kończynach górnych >10 mmHg, szmery tętnicze i niedomykalność zastawki aortalnej.
• Guzkowe zapalenie tętnic – zazwyczaj dotyczy naczyń średniego kalibru. Objawia się często niedokrwieniem i zawałem zajętych narządów. Z reguły obejmuje jelita, serce, nerki i nerwy obwodowe. Częściej występuje u mężczyzn i może towarzyszyć zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B. ⁶
• Choroba Kawasakiego, z uwagi na obraz kliniczny nazywana również zespołem skórno-śluzówkowo-węzłowym, stanowi zapalenie naczyń występujące głównie u dzieci. U osób dorosłych rozpoznawana jest rzadko. Szczególnie poważne zmiany są związane z zajęciem naczyń wieńcowych i występowaniem tętniaków naczyń wieńcowych oraz niedokrwieniem mięśnia sercowego.
• Plamica Schönleina-Henocha stanowi zapalenie naczyń również częściej spotykane w praktyce pediatrycznej. Objawia się plamicą na kończynach dolnych i pośladkach z towarzyszącym krwiomoczem, bólem brzucha, biegunką z domieszką krwi oraz bólem stawów. W większości przypadków choroba ustępuje i nie dochodzi do postępującego uszkodzenia nerek.
• Ziarniniakowatość Wegenera zwykle dotyczy układu oddechowego i nerek, z tego względu może manifestować się różnymi objawami. Obraz kliniczny może obejmować zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie ucha środkowego, zwężenie tchawicy, kaszel, duszność i krwioplucie, w tym także zagrażające życiu krwotoki z dróg oddechowych. Zajęcie nerek w przebiegu choroby obserwuje się w 80% przypadków. Występuje wówczas krwiomocz, białkomocz, nadciśnienie tętnicze i gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek. Choroba może zajmować również inne narządy, w tym narząd wzroku i układ pokarmowy. ⁶
• Mikroskopowe zapalenie naczyń manifestuje się głównie pod postacią choroby nerek z krwiomoczem, nadciśnieniem tętniczym i gwałtownie postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek. W przypadku zajęcia płuc obserwuje się krwotoki płucne. Zajęcie górnych dróg oddechowych występuje rzadko. Wśród innych rzadkich manifestacji choroby wyróżnia się zapalenie nadtwardówki oraz chorobę wieńcową.
• Zespół Churga-Strauss przebiega z objawami astmy oskrzelowej, naciekami zapalnymi w obrębie płuc, eozynofilią, wysypką skórną, mononeuropatią, zajęciem nerek, serca i układu pokarmowego. Astma oskrzelowa z towarzyszącą eozynofilią występuje dość często, co stwarza ryzyko fałszywie dodatnich rozpoznań zespołu Churga-Strauss, dlatego też istotna jest staranna ocena innych objawów choroby. Z drugiej strony, u pacjentów, u których wcześniej rozpoznano astmę oskrzelową, cechy zespołu Churga-Strauss mogą ujawnić się w chwili redukcji dawki glikokortykosteroidów i wdrożenia leczenia innymi lekami modyfikującymi chorobę, takimi jak antagoniści receptorów leukotrienowych lub omalizumab. ⁹
• Krioglobulinowe zapalenie naczyń zazwyczaj objawia się plamicą skórną w obrębie kończyn, bólami stawowymi oraz neuropatią obwodową. ¹⁰ Często obserwuje się kłębuszkowe zapalenie nerek. Opisywano również zajęcie przewodu pokarmowego, serca oraz ośrodkowego układu nerwowego. Obecność krioglobulin stwierdza się także w przebiegu chorób limfoproliferacyjnych, chorób układowych tkanki łącznej oraz w przewlekłych zakażeniach, takich jak zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. W zależności od choroby podstawowej krioglobuliny mogą mieć charakter monoklonalny, poliklonalno-monoklonalny lub czysto poliklonalny.
• Choroba z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków (choroba anty-GBM) zazwyczaj przebiega z gwałtownie postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek oraz, zwłaszcza u palaczy tytoniu, krwawieniem z dróg oddechowych. ⁶

Wywiad

W wywiadzie lekarskim należy uwzględnić okoliczności wystąpienia objawów choroby, ich dynamikę, czas trwania oraz istotne czynniki poprzedzające ich pojawienie się, takie jak infekcje czy przyjmowanie leków. Należy określić także, jakich narządów dotyczą objawy choroby.

Badanie przedmiotowe

• Istotnym elementem diagnostyki jest badanie ogólne moczu, na podstawie którego można określić, czy w przebiegu choroby doszło do zajęcia nerek. Jest to badanie często pomijane w postępowaniu lekarskim w stanach nagłych.
• Ważną wskazówkę diagnostyczną może stanowić obecność zmian skórnych i nieprawidłowości w obrębie wałów paznokciowych, np. w przebiegu podostrego bakteryjnego zapalenia wsierdzia występują linijne wylewy podpaznokciowe (w kształcie drzazgi).
• Przy podejrzeniu zapalenia naczyń związanego z chorobami układowymi tkanki łącznej niezbędnym elementem badania przedmiotowego jest badanie stawów.
• W gwałtownie postępującym kłębuszkowym zapaleniu nerek może występować nadciśnienie tętnicze, natomiast w zapaleniach dużych naczyń obserwuje się istotną różnicę w wartościach ciśnienia tętniczego pomiędzy kończynami górnymi.
• Konieczne jest badanie tętna we wszystkich typowych dla badania przedmiotowego miejscach.
• W podostrym bakteryjnym zapaleniu wsierdzia lub w zapaleniach dużych naczyń mogą występować szmery serca. Ich stwierdzenie w badaniu przedmiotowym wymaga dalszej diagnostyki.
• Obecność organomegalii może sugerować chorobę limfoproliferacyjną.
• W zapaleniach małych naczyń stwierdza się neuropatię obwodową.
• Badanie dna oka należy przeprowadzić w celu oceny zmian w obrębie siatkówki, które mogą wiązać się z podostrym bakteryjnym zapaleniem wsierdzia i nadciśnieniem tętniczym.

Diagnostyka

Diagnostyka podstawowa

Informacje kliniczne uzyskane na podstawie badania przedmiotowego i podstawowych badań dodatkowych powinny służyć zawężeniu dalszych badań diagnostycznych do najbardziej właściwych, a także określeniu, czy zapalenie naczyń ma charakter pierwotny czy wtórny. Jeśli choroba jest wtórna, konieczne jest określenie jej przyczyny.

Diagnostyka ma na celu (tab. 2):

ANA (antinuclear antibody) – przeciwciała przeciwjądrowe; ANCA (antineutrophilic cytoplasmic antibody) – przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów;
CRP (C-reactive protein) – białko C-reaktywne; ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) – test immunoenzymatyczny; ENA (extractable nuclear antigen)
– przeciwciała przeciwko rozpuszczalnym antygenom jądra komórkowego; GBM (glomerular basement membrane) – błona podstawna kłębuszka nerkowego;
Ig – immunoglobuliny; MPO – mieloperoksydaza; PR3 – proteinaza 3

• wykluczenie zakażenia
• potwierdzenie diagnozy klinicznej
• określenie zasięgu choroby/zajętych narządów
• określenie możliwości leczenia.

Badania dodatkowe w zależności od obrazu klinicznego

• Badania radiologiczne klatki piersiowej w celu oceny obecności zmian jamistych w ziarniniakowatości Wegenera, nacieków obwodowych w zespole Churga-Strauss, nacieków płucnych i krwawień w ziarniniakowatości Wegenera i chorobie anty-GBM. Niekiedy konieczne jest wykonanie bronchoskopii z płukaniem oskrzelowo-pęcherzykowym (ryc. 2).

  

  Rycina 2. Ostre krwawienie z dróg oddechowych. Pacjent z rozlanym krwawieniem pęcherzykowym w przebiegu zapalenia naczyń.

• Echokardiografia w celu oceny obecności wegetacji bakteryjnych w sercu w przebiegu podostrego bakteryjnego zapalenia wsierdzia, niedomykalności zastawki aortalnej w chorobie Takayasu i zapaleniach dużych naczyń związanych z układowym chorobami tkanki łącznej oraz tętniaków tętnic wieńcowych w chorobie Kawasakiego.
• Angiografia w celu bezpośredniej oceny anatomii naczyń krwionośnych w diagnostyce zwężeń lub formowania się tętniaków (np. w chorobie Takayasu i guzkowym zapaleniu tętnic) (ryc. 3).

  

  Rycina 3. Obraz angiografii metodą rezonansu magnetycznego wykonanej u pacjentki z chorobą Takayasu. Młoda kobieta z objawami udaru mózgu, szmerami naczyniowymi na przebiegu tętnic i różnicami w wartościach ciśnienia tętniczego mierzonego na obu kończynach górnych.

• Biopsja tkanki. Badanie histopatologiczne może potwierdzić rozpoznanie vasculitis oraz być pomocne w podejmowaniu decyzji terapeutycznych (np. biopsja tętnicy skroniowej, biopsja nerek, biopsja nerwu łydkowego i biopsja skóry).

Leczenie

Przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych należy odpowiedzieć na podstawowe pytania:

1. Czy zapalenie naczyń wymaga wdrożenia leczenia w trybie pilnym?

2. Czy zapalenie naczyń ma charakter wtórny do określonej pierwotnej przyczyny, którą można wyleczyć?

Leczenie należy pilnie wdrożyć w obliczu gwałtownie postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek w celu zachowania pozostałej funkcji nerek, a także w razie zapalenia tętnicy skroniowej w celu redukcji ryzyka wystąpienia nagłej ślepoty. W zakażeniach, np. podostrym bakteryjnym zapaleniu wsierdzia lub zakażeniach menigokokowych, konieczne jest niezwłoczne rozpoczęcie antybiotykoterapii w celu zminimalizowania powikłań. W przypadku zapaleń naczyń indukowanych lekami wystarczające może być odstawienie leku odpowiedzialnego za zmiany. U pacjentów, u których doszło do zajęcia kluczowych dla życia narządów, konieczne może być leczenie immunosupresyjne, jednak czas stosowania immunosupresji powinien być krótszy niż w przypadku pierwotnego vasculitis. Rokowanie jest dobre pod warunkiem odstawienia leku odpowiednio wcześnie. ⁴

U pacjenta z chorobą w ostrej fazie i objawami wskazującymi na uogólnione zakażenie lub zapalenie naczyń zawężenie diagnostyki różnicowej na jej początkowych etapach może być trudne. Dlatego też w niektórych przypadkach uzasadnione może być wdrożenie empirycznej immunosupresji skojarzonej z antybiotykoterapią w oczekiwaniu na wyniki badań laboratoryjnych, obrazowych i histopatologicznych.

Pierwotne zapalenia naczyń

Zasady leczenia pierwotnych zapaleń naczyń obejmują dwie fazy: indukcję remisji oraz jej podtrzymanie. W celu indukcji remisji stosuje się często glikokortykosteroidy w skojarzeniu z cyklofosfamidem w różnych schematach: metyloprednizolon podawany dożylnie (500-1000 mg/24 h przez trzy dni), a następnie prednizolon doustnie lub schemat z prednizolonem stosowanym doustnie (1 mg/kg/24 h) w skojarzeniu z cyklofosfamidem podawanym doustnie (1,5-2 mg/kg/24 h) lub w pulsach dożylnych (0,5-1 g/m ² powierzchni ciała/miesiąc przez 3-6 miesięcy). Następnie należy rozważyć wdrożenie alternatywnej, nadal pozwalającej na redukcję dawek glikokortykosteroidów, terapii immunosupresyjnej w celu redukcji skumulowanej dawki cyklofosfamidu. ^{16, 17, 18}

Plazmafereza w połączeniu z systemowym leczeniem immunosupresyjnym ma zastosowanie u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z obecnością patogennych autoprzeciwciał (np. w ziarniniakowatości Wegenera ¹⁹ ) oraz w chorobie anty-GBM. Leczenie takie przynosi najlepsze efekty, gdy zostanie wdrożone możliwie wcześnie. Badania na obecność tego typu przeciwciał powinny być zatem łatwo i szybko dostępne, co jednak rzadko ma miejsce w codziennej praktyce.

W leczeniu zapaleń naczyń związanych z obecnością patogennych autoprzeciwciał coraz częściej stosuje się przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko cząsteczce CD20 obecnej na błonie komórkowej limfocytów B – rytuksymab. Z dobrym efektem stosowano je w zapaleniu naczyń z obecnością ANCA oraz w krioglobulinemii. ^{20, 21} Z uwagi jednak na wysoki koszt tej terapii nie stanowi ona leczenia pierwszego wyboru.

W chorobie Kawasakiego leczeniem z wyboru są podawane dożylnie immunoglobuliny w wysokich dawkach. Największe korzyści przynosi wczesne włączenie leczenia. W przypadku nadpłytkowości zaleca się stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach.

W zapaleniach dużych naczyń w przypadku obecności zwężeń lub tętniaków konieczna może być bardziej agresywna interwencja, w postaci zabiegu chirurgicznego lub leczenia z zakresu radiologii zabiegowej. Przede wszystkim należy jednak leczyć chorobę podstawową.

Dodatkowo u pacjentów z pierwotnymi zapaleniami naczyń leczonych cyklofosfamidem drogą dożylną podaje się mesnę, u chorych, u których przewiduje się długotrwałą glikokortykosteroidoterapię, niezbędna jest profilaktyka osteoporozy, zaś w przypadku leczenia immunosupresyjnego zapobieganie zakażeniom.

Wtórne zapalenia naczyń

Postępowanie we wtórnych zapaleniach naczyń obejmuje:

• odstawienie leku związanego z wystąpieniem zmian
• odpowiednie leczenie zakażenia (np. antybiotykoterapia w podostrym bakteryjnym zapaleniu wsierdzia i w chorobie meningokokowej, leczenie przeciwwirusowe w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C i HIV)
• chemioterapię w chorobach limfoproliferacyjnych.

Podziękowania

Podziękowania dla dr. Boba Locka za udostępnienie rycin dotyczących identyfikacji ANCA, a także dla Journal of Clinical Pathology i Scandinavian Journal of Rheumatology za zgodę na wykorzystanie rycin.