Czy u pacjenta występuje zespół nawracającej gorączki?

¹

Termin „autozapalenie” został później poszerzony i obejmuje wiele chorób o podłożu immunologicznym, które rozwijają się na skutek patologicznego stanu zapalnego wywołanego w głównej mierze przez wrodzone mechanizmy odporności nieswoistej. Stan ten różni się od chorób o podłożu autoimmunologicznym, w których proces chorobowy jest przeważnie spowodowany nieprawidłową odpowiedzią adaptacyjną układu immunologicznego i uczestniczą w nim limfocyty T i B rozpoznające swoiście antygeny. Zrozumienie, że proces zapalny może być spowodowany przez oddzielne mechanizmy układu immunologicznego – albo wrodzone (nieswoiste), albo nabyte – doprowadziło do ponownej klasyfikacji chorób autoimmunologicznych i wyodrębnienia chorób autozapalnych, chociaż przyznaje się, że wiele chorób o pośrednim fenotypie w znacznym stopniu nakłada się na siebie. ² Odkrycie genetycznego podłoża różnych zespołów nawracającej gorączki spowodowało zmianę podejścia do chorób zapalnych wywołanych procesami immunologicznymi i pozwoliło na lepsze poznanie chorób zapalnych, w których powstawaniu decydującą rolę odgrywają nieprawidłowości wrodzonego układu immunologicznego.

W przedstawionym artykule zwrócono uwagę na swoiste kliniczno-patologiczne cechy zespołów nawracającej gorączki, aby ułatwić ich rozpoznawanie w codziennej praktyce klinicznej.

Genetyka i immunopatologia zespołów nawracającej gorączki

Określenie PFS odnosi się zwykle do grupy gorączek uwarunkowanych genetycznie, występujących okresowo, które są dziedziczone w sposób albo autosomalny recesywny, albo dominujący. Niektóre objawy kliniczne PFS są takie same jak objawy innych dziedzicznych zespołów autozapalnych wymienionych w tabeli 1. Najczęstszą i najlepiej poznaną jest rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF – familial Mediterranean fever), pierwsza zidentyfikowana jednostka PFS o etiologii genetycznej (mutacja genu MEVF), wykrytej w 1997 r. ^{3, 4} Etiologię genetyczną dwóch kolejnych PFS poznano w 1999 r:

• TRAPS (wcześniej znany jako rodzinna gorączka irlandzka [familial Hibernian fever]) jest wywołany mutacją genu TNFRSF1a ¹
• zespół zwiększonego stężenia IgD (HIDS – hyperimmunoglobulinaemia D with periodic fever syndrome) jest spowodowany homozygotyczną mutacją genu MVK. ^{5, 6}

  Kluczowe zagadnienia

  • Zespoły nawracającej gorączki występują bardzo rzadko i są spowodowane zaburzeniami regulacji mechanizmów odporności nieswoistej.
  • Większość zespołów nawracającej gorączki pojawia się w dzieciństwie. Charakteryzują się one samoistnymi epizodami gorączki, którym towarzyszy uogólniony i miejscowy stan zapalny.
  • Amyloidoza AA jest ciężkim długotrwałym powikłaniem występującym u pewnego odsetka pacjentów z zespołem nawracającej gorączki.
  • Rozpoznanie zespołu nawracającej gorączki stanowi wyzwanie dla lekarza i polega m.in. na wykluczeniu innych częstszych stanów chorobowych, np. utajonych ognisk zakażenia, chorób autoimmunizacyjnych i nowotworów.
  • Dostępne są rutynowe badania genetyczne służące rozpoznawaniu zespołów nawracającej gorączki.
  • Niewyjaśniona amyloidoza AA wymaga wykluczenia zespołu nawracającej gorączki.
  • W leczeniu zespołów nawracającej gorączki przydatne są celowane terapie przeciwcytokinowe.

W 2001 r. odkryto, że za występowanie zespołu objawów zapalnych po ekspozycji na zimno (FCAS – familial cold autoinflammatory syndrome) oraz zespołu Muckle’a-Wellsa (MWS – Muckle-Wells syndrome) jest odpowiedzialna heterozygotyczna mutacja genu CISA1. ^{7, 8} Rok później w tym samym genie wykryto kolejną mutację, która odpowiada za powstawanie noworodkowej zapalnej choroby wieloukładowej (NOMID – neonatal onset multisystem inflammatory disease), znanej również jako przewlekły neurologiczno-skórno-stawowy zespół występujący u niemowląt (CINCA – chronic infantile neurologic, cutaneous and articular syndrome). ⁹ Później wprowadzono szersze pojęcie – zespołu nawracającej gorączki związanego z kriopiryną (CAPS – cryopyrin associated periodic fever syndrome) – które odnosi się do zespołów klinicznych o wspólnym podłożu genetycznym. W 2008 r. opisano pierwsze przypadki nawracającej gorączki przypominającej FCAS, lecz związanej z mutacją NLRP12. ¹⁰

Stosunkowo niedawno opisano niedobór antagonistów receptora interleukiny 1 (DIRA – deficiency of interleukin-1 receptor antagonists). To zaburzenie różni się pod względem obrazu klinicznego od CAPS, lecz ma podobną etiologię immunopatologiczną – u jego podłoża leżą zaburzenia na drodze przekazywania sygnału IL-1. ¹¹ DIRA wywołany jest homozygotyczną mutacją genu IL1RN i należy do grupy autozapalnych chorób przebiegających z ropieniem.

Wspólną cechą wszystkich zespołów nawracającej gorączki są mutacje genetyczne, które w różnym stopniu wpływają na wytwarzanie ważnych cytokin prozapalnych – TNF i IL-1 – wydzielanych przede wszystkim przez komórki wrodzonego układu immunologicznego (tab. 1).

AD (autosomal dominant inheritance) – dziedziczenie autosomalne dominujące; AR (autosomal recessive inheritance) – dziedziczenie autosomalne recesywne; CAPS (cryopyrin associated periodic fever syndrome) – zespół nawracającej gorączki związany z kriopiryną; CIAS (cold-induced autoinflammatory syndrome) – gen zespołu autozapalnego wywołanego zimnem; CINCA (chronic infantile neurologic, cutaneous and articular syndrome) – przewlekły neurologiczno-skórno stawowy zespół występujący u niemowląt; CRMO (chronic recurrent multifocal osteomyelitis  and congenital dyserythropoietic anaemia) – przewlekłe nawracające wieloogniskowe zapalenie kości i szpiku oraz wrodzona niedokrwistość dyserytropoetyczna; DIRA (deficiency of interleukin-1 receptor antagonists) – niedobór antagonistów receptora interleukiny 1; FMF (familial Mediterranean fever) – rodzinna gorączka śródziemnomorska; HIDS (hyperimmunoglobulinaemia D with period fever syndrome) – zespół zwiększonego stężenia IgD; MVK (mevalonate kinase) – kinaza mewalonianowa; MWS (Muckle-Wells syndrome) – zespół Muckle’a-Wellsa; NAPS12 (NLRP12-associated periodic syndrome) – zespół nawracającej gorączki spowodowany występowaniem genu NLRP12; NF-κB (nuclear factor κB) – czynnik jądrowy κB; NLRP3 (nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat containing protein [NLR] family, pyrin domain containing 3) – receptory NOD-podobne zawierające domenę pirynową 3; NLRP12 – gen zespołu nawracającej gorączki; NOD (nucleotide-binding oligomerisation) – białko odgrywające rolę w regulacji układu odpornościowego; NOMID (neonatal onset multisystem inflammatory disease) – noworodkowa zapalna choroba wieloukładowa; PAPA (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne) – zapalenie stawów, piodermia zgorzelinowa, trądzik; TNF (tumour necrosis factor) – czynnik martwicy nowotworów; TNFRSF1A (tumour necrosis factor receptor superfamily member 1A) – białko/gen rodziny receptorów dla czynnika martwicy nowotworów 1A; TRAPS (tumour necrosis factor receptor-associated periodic fever syndrome) – zespół nawracającej gorączki związany z receptorem TNF

Teorię tę potwierdza nie tylko fakt, że zmutowane geny bezpośrednio uczestniczą w procesie produkcji IL-1 i TNF, ale również obserwacja, że w tych stanach chorobowych korzystne rezultaty przynoszą terapie blokujące działanie tych dwóch cytokin (ryc.). ^{12, 13, 14}

Rycina. Immunologia CAPS i TRAPS

Objawy kliniczne

Opis przypadku

P.W., 43-letni mężczyzna rasy kaukaskiej, do późnego wieku młodzieńczego zdrowy. Po tym okresie wystąpiły u niego epizodyczne napady, charakteryzujące się początkowo bólami brzucha i bólami w klatce piersiowej, którym towarzyszyła gorączka i podwyższone stężenia wskaźników zapalenia. Napady te pojawiały się bez uchwytnej przyczyny i ustępowały samoistnie w ciągu 7-10 dni. Na przestrzeni lat wykonano u niego wiele badań, aby wykluczyć stan zapalny, nowotwór i choroby autoimmunizacyjne; niektóre z nich przeprowadzano wielokrotnie (np. tomografię komputerową klatki piersiowej i jamy brzusznej). Przeprowadzono także appendektomię i laparoskopię zwiadowczą, jednak żaden z tych zabiegów nie pozwolił na ustalenie rozpoznania.

Do pierwotnego problemu zdrowotnego dołączyła się wędrująca wysypka rumieniowata, której towarzyszył ból mięśni. Wypróbowano różne schematy leczenia empirycznego. Jedynym skutecznym sposobem okazało się stosowanie glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych, np. prednizolonu, które skracało czas trwania napadów, kiedy leczenie rozpoczynano w momencie występowania typowych objawów. Przez ponad 20 lat u pacjenta nie rozpoznano zespołu nawracającej gorączki związanego z receptorem TNF, czyli TRAPS. Jedynym członkiem rodziny, u którego występowały podobne objawy, była jego córka; objawy kliniczne wystąpiły u niej w podobnym wieku jak u ojca.

Opisany przypadek ilustruje niektóre z klasycznych objawów klinicznych występujących w zespole nawracającej gorączki, jak również problemy diagnostyczne, jakie mogą pojawić się w takich przypadkach. Zwykle występują epizodyczne samorzutne napady uogólnionego zapalenia, którym towarzyszy gorączka, zapalenie surowicze i różnego stopnia zajęcie mięśni, stawów, układu nerwowego i skóry, w zależności od typu zespołu nawracającej gorączki (tab. 2). ^{15, 16}

CINCA (chronic infantile neurologic, cutaneous and articular syndrome) – przewlekły neurologiczno-skórno-stawowy zespół występujący u niemowląt; FCAS (familial cold autoinflammatory syndrome) – zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno; FMF (familial Mediterranean fever) – rodzinna gorączka śródziemnomorska; HIDS (hyperimmunoglobulinaemia D with period fever syndrome) – zespół zwiększonego stężenia IgD;
MWS – (Muckle-Wells syndrome) – zespół Muckle’a-Wellsa; NAPS12 (NLRP12-associated periodic syndrome) – zespół nawracającej gorączki spowodowany występowaniem genu NLRP12;NOMID (neonatal onset multisystem inflammatory disease) – noworodkowa zapalna choroba wieloukładowa; TRAPS (tumour necrosis factor receptor-associated periodic fever syndrome) – zespół nawracającej gorączki związany z receptorem TNF

Większość tych chorób ujawnia się już w dzieciństwie, lecz czasami, tak jak w przedstawionym przypadku, pierwsze wyraźne objawy mogą pojawić się we wczesnym okresie dorosłości. W klasycznym obrazie klinicznym napady gorączki mają charakter epizodyczny, występują naprzemiennie z okresami całkowicie wolnymi od objawów. Jednak niektóre postaci, np. ciężkie zespoły CAPS mają charakter bardziej przewlekły: w FMF i w TRAPS między okresami objawowymi może utrzymywać się subkliniczny stan zapalny. ¹⁷

Środki pomocnicze pozwalające na identyfikację różnych postaci zespołów nawracającej gorączki

W rozpoznawaniu różnych postaci PFS może być pomocnych wiele objawów klinicznych:

• Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF) zwykle występuje u pacjentów, którzy wywodzą się z krajów basenu Morza Śródziemnego, i objawia się wysypką rumieniowatą zlokalizowaną przeważnie na kończynach dolnych w przeciwieństwie do innych PFS, w których obserwuje się bardziej uogólnione zajęcie skóry.
• Zespół zwiększonego stężenia IgD (HIDS) pojawia się prawie zawsze w dzieciństwie. Objawami przemawiającymi za jego rozpoznaniem są wymioty i biegunka, którym towarzyszy limfadenopatia, a szczepienia są czynnikiem wyzwalającym napady.
• U pacjentów z TRAPS może występować charakterystyczny obrzęk w okolicy oczodołowej, jak również bóle mięśni, stawów, głowy, brzucha i bóle w klatce piersiowej.
• Zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno (FCAS), zespół Muckle’a-Wellsa (MWS) i noworodkowa zapalna choroba wieloukładowa (NOMID)/przewlekły neurologiczno-skórno-stawowy zespół występujący u niemowląt (CINCA) mają wiele wspólnych cech, lecz także pewne charakterystyczne objawy kliniczne. Wymienione jednostki chorobowe stanowią właściwie kontinuum zespołów nawracającej gorączki związanych z kriopiryną, czyli CAPS: FACS mają łagodny przebieg, CINCA/NOMID ciężki, zaś MWS pośredni.
  – Prawie u wszystkich pacjentów z CAPS w jakimś okresie wystąpi pokrzywkopodobna wysypka skórna oraz neurologiczno-mięśniowo-szkieletowe objawy o różnorodnym nasileniu.
  – W przypadku FACS wystąpienie objawów zwykle jest poprzedzone ekspozycją na zimno, a poza skórnymi zmianami wysypkowymi może również pojawić się zapalenie spojówek, gorączka i bóle stawów.
  – U pacjentów z MWS stwierdza się wymienione wyżej objawy, a także wiele cięższych, jak zapalenie stawów i głuchota czuciowo-nerwowa, które zwykle pojawiają się samoistnie.
  – Pacjenci z CINCA/NOMID należą do grupy najciężej chorych i zazwyczaj występują u nich charakterystyczne powikłania przedstawione w tabeli 2.

Amyloidoza AA [postać amyloidozy związanej z występowaniem surowiczego amyloidu A (SAA – serum amyloid A)] jest częstym ciężkim powikłaniem spotykanym u pewnego odsetka pacjentów z PFS. W niektórych zespołach nawracającej gorączki amyloidoza występuje częściej niż w innych (tab. 2). Zapobieganie temu powikłaniu wymaga wczesnego rozpoznania i rygorystycznej kontroli ogólnoustrojowego procesu zapalnego. Do wczesnego wykrywania amyloidozy można wykorzystać scyntygrafię z podaniem surowiczego amyloidu P (SAP [serum amyloid P]), zaś stężenie SAA może posłużyć jako parametr prognostyczny rozwoju amyloidozy tkankowej (stężenie <10 mg/l wiąże się ze znamiennie niższym ryzykiem), jak również do monitorowania odpowiedzi na leczenie. Tam, gdzie nie można wykonać oznaczeń stężenia SAA, za substytut może posłużyć oznaczenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein).

Badania i diagnostyka różnicowa

Brak dokładnych danych na temat zapadalności na zespół nawracającej gorączki w Wielkiej Brytanii nie jest znana, lecz uważa się, że poza jednym wyjątkiem – rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, występującej z dużą częstością w pewnych grupach imigrantów – zachorowania zdarzają się bardzo rzadko. Dlatego też rozpoznanie zespołu nawracającej gorączki w dużym stopniu zależy od doświadczenia lekarza oraz podejrzeń na podstawie obrazu klinicznego, a – o ile to możliwe – w celu potwierdzenia rozpoznania wykonuje się badania genetyczne.

Żadne z rutynowych badań laboratoryjnych nie jest szczególnie pomocne w diagnostyce różnicowej różnych typów zespołu nawracającej gorączki. Często w okresie występowania objawów stwierdza się podwyższone wartości wskaźników stanu zapalnego (OB, CRP, ocena ilościowa neutrofilów w morfologii), lecz markery te nie są swoiste dla tych stanów. Ich podwyższone wartości można również zaobserwować między okresami zaostrzeń u bezobjawowych pacjentów, co może wskazywać na subkliniczne utrzymywanie się stanu zapalnego. Jest to ważny czynnik ryzyka rozwoju układowej amyloidozy.

W zespole zwiększonego stężenia IgD (HIDS) pomiar stężenia IgD w surowicy ma ograniczoną wartość diagnostyczną z powodu małej czułości i swoistości tego badania. ¹⁸ Badanie stężenia kwasu mewalonowego w moczu może być bardziej przydatne, ponieważ podczas napadów gorączki obserwuje się zwiększone stężenie tego związku.

Inne rutynowe badania powinny być ukierunkowane na wykluczenie utajonych ognisk zakażenia, nowotworów i chorób autoimmunologicznych, które występują zdecydowanie częściej niż zespół nawracającej gorączki i zwykle uwzględnia się je w diagnostyce różnicowej PFS.

Ważnymi jednostkami chorobowymi, które mogą naśladować PFS, są zespół nawracającej gorączki, aftowego zapalenia jamy ustnej, zapalenia gardła oraz limfadenopatii szyjnej (PFAPA – periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenopathy), który jednak nie ma ewidentnego podłoża genetycznego, oraz zespół Schnitzlera, który z kolei wiąże się z inną patologią. Zespół PFAPA jest zwykle samoograniczającą się chorobą wieku dziecięcego, choć ostatnio opisano jego występowanie również u dorosłych. ¹⁹ Zespół Schnitzlera jest bardzo rzadką chorobą występującą u dorosłych, która charakteryzuje się obecnością monoklonalnej makroglobulinemii IgM bez towarzyszących cech choroby limfoproliferacyjnej. U pacjentów występuje przewlekła pokrzywka, gorączka, bóle kości, limfadenopatia i hiperostoza. ²⁰

Proponowano różne algorytmy ułatwiające rozpoznawanie PFS. Mogą one pomóc uczulić lekarzy na występowanie zespołu nawracającej gorączki, ale pacjenci powinni być kierowani do lekarzy, którzy specjalizują się w tych chorobach, w celu przeprowadzenia dalszych badań i ustalenia ostatecznego rozpoznania.

Leczenie (tab. 3)

CAPS – (cryopyrin associated periodic fever syndrome) – zespół nawracającej gorączki związany z kriopiryną; CINCA (chronic infantile neurologic, cutaneous and articular syndrome) – przewlekły neurologiczno-skórno-stawowy zespół występujący u niemowląt; FCAS (familial cold autoinflammatory syndrome) – zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno; FMF (familial Mediterranean fever) – rodzinna gorączka śródziemnomorska; HIDS (hyperimmunoglobulinaemia D with period fever syndrome) – zespół zwiększonego stężenia IgD; MWS (Muckle-Wells syndrome) – zespół Muckle’a-Wellsa; NAPS12 (NLRP12-associated periodic syndrome) – zespół nawracającej gorączki spowodowany występowaniem genu NLRP12; NOMID (neonatal onset multisystem inflammatory disease) – noworodkowa zapalna choroba wieloukładowa; TRAPS (tumour necrosis factor receptor-associated periodic fever syndrome) – zespół nawracającej gorączki związany z receptorem TNF

U większości pacjentów z zespołem nawracającej gorączki pewne korzyści przynosi stosowanie glikokortykosteroidów ugólnoustrojowo, ale leki te nie są w pełni skuteczne, a profil działań niepożądanych tych preparatów wyklucza ich długotrwałe stosowanie. Kolchicyna działa szybko i jest wyjątkowo skuteczna w leczeniu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, lecz nie znajduje zastosowania w leczeniu innych postaci PFS. Fakt ten może być pomocny w różnicowaniu tych chorób.

Leki biologiczne jak etanercept, który blokuje działanie TNF, mogą być skuteczne w leczeniu TRAPS. Należy jednak unikać infliksymabu, gdyż może on paradoksalnie powodować zagrażające życiu uaktywnienie się TRAPS. ²¹ Blokowanie działania IL-1 za pomocą któregoś z wielu dostępnych leków biologicznych nie tylko spowodowało zmianę leczenia CAPS, ale potwierdziło immunopatogenetyczne podłoże choroby. Poza CAPS wybiórcze blokowanie czynności IL-1 jest coraz powszechniej stosowane w leczeniu zespołu zwiększonego stężenia IgD (HIDS) i TRAPS. ²²

Podziękowania

Autorzy dziękują P.W. za zgodę na wykorzystanie informacji medycznych przedstawionych w artykule.