Kiedy spodziewać się zwiększonego ryzyka złamań związanego z leczeniem inhibitorami pompy protonowej?

gastroesophageal reflux disease), zgłosił się w celu przedłużenia leczenia. W ciągu ostatnich lat miał kilka wypadków – raz spadł z  drabiny, innym razem natomiast ze schodów. Żadne z tych wydarzeń nie doprowadziło jednak do istotnych urazów. Damian przyznaje, że mógłby sam lepiej kontrolować objawy GERD poprzez unikanie pikantnych i tłustych potraw, ograniczenie spożycia alkoholu oraz zaprzestanie palenia tytoniu. Zamiast jednak zmienić styl życia, woli przyjmować omeprazol prawie każdego dnia.

Przypadek 2

Estella G, ^* 71-letnia emerytka, od niemal 20 lat przyjmuje inhibitor pompy protonowej (PPI) z powodu przewlekle występujących objawów GERD oraz nadżerkowego zapalenia przełyku. Pacjentka jest drobnej budowy ciała (BMI=19,8 kg/m^2@@@), w przeszłości była palaczką tytoniu (1,5 paczki papierosów dziennie). Oba te czynniki wpływają na wzrost ryzyka rozwoju osteoporozy. U pacjentki nigdy wcześniej nie wykonywano badania densytometrycznego metodą rentgenowskiej absorpcjometrii podwójnej energii (DXA – dual energy x-ray absorptiometry).

Inhibitory pompy protonowej należą do jednej z najczęściej przepisywanych grup leków w Stanach Zjednoczonych. ¹ Stwierdzono jednak, że ich stosowanie wiąże się ze wzrostem ryzyka występowania złamań. W raporcie dotyczącym bezpieczeństwa leków przygotowanym przez Food and Drug Administration (FDA), opublikowanym w marcu 2011 r., zaznaczono, że problem ten w mniejszym stopniu dotyczy leczenia niskimi dawkami przez krótki czas, do czego służą PPI dostępne bez recepty. W grupie zwiększonego ryzyka natomiast znajdują się pacjenci przyjmujący PPI w wyższych dawkach niż dostępne bez recepty lub są leczeni tymi lekami dłużej niż przez rok. ²

Jakie byłoby twoje postępowanie, gdyby Damian i Estella byli twoimi pacjentami? Czy zadecydowałbyś o kontynuacji leczenia PPI, czy też zaproponowałbyś inną opcję terapeutyczną?

Jak należy postępować w przypadku innych pacjentów z przewlekle występującymi objawami chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego? Niniejszy przegląd danych ma na celu ułatwienie odpowiedzi na powyższe pytania.

^*Przytoczone opisy oparte są na prawdziwych przypadkach pacjentów z praktyki klinicznej autora artykułu. Ich imiona i dane zmieniono w celu ochrony ich tożsamości.

Jak wysokie jest ryzyko wystąpienia złamań?

Dane naukowe są niejednoznaczne lub niepełne

W kilku badaniach retrospektywnych stwierdzono umiarkowany wzrost ryzyka złamań szyjki kości udowej, kręgosłupa oraz dalszego końca kości promieniowej u mężczyzn i kobiet przyjmujących PPI. Wyższe ryzyko występowało u pacjentów leczonych lekami z tej grupy w dawkach wyższych od standardowych przez okres dłuższy niż cztery lata. ^{3, 4, 5, 6} Dodatkowo na wzrost ryzyka złamań mogą wpływać inne czynniki (nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, cukrzyca oraz choroby neurologiczne i choroby nerek). ⁶ W innych badaniach retrospektywnych, jak i w pracach prospektywnych, nie wykazano istotnego wzrostu ryzyka złamań u chorych przyjmujących PPI nawet po pięciu latach leczenia. ⁷ W kilku badaniach, w których nie udowodniono istnienia zwiększonego ryzyka osteoporozy związanego ze stosowaniem PPI, badane grupy były nieliczne, w wyniku czego przedziały ufności były szerokie. ^{8, 9} Wyniki otrzymane w sześciu retrospektywnych badaniach porównawczych przypadków, badaniach kohortowych i przekrojowych oraz w dwóch prospektywnych badaniach kohortowych podsumowano w tabeli 1.

^*W grupie pacjentów otrzymujących PPI.

^†9494 osób niestosujących PPI, 721 osób przyjmujących PPI.

^‡Skorygowany współczynnik ryzyka.

CI (confidence interwal) – przedział ufności; OR (odds ratio) – iloraz szans; PPI – inhibitor pompy protonowej

Nie zrealizowano dotychczas żadnego randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną prowadzonego metodą ślepej próby oceniającego potencjalny wzrost ryzyka występowania złamań związanych ze stosowaniem PPI.

Czy leki z grupy inhibitorów pompy protonowej wpływają na metabolizm wapnia?

Wyniki badań nie są jednoznaczne również w tej kwestii. Inhibitory pompy protonowej hamują produkcję oraz wydzielanie kwasu solnego w żołądku, który wpływa na wchłanianie wapnia w jelicie cienkim. ¹⁰ Dane dotyczące roli żołądkowego kwasu solnego w procesie wchłaniania wapnia są jednak sprzeczne. Osteoklasty posiadają również pompy protonowe. Niektórzy badacze sugerują, że PPI mają zdolność hamowania ich aktywności, co prowadzi do zmniejszenia resorpcji tkanki kostnej. ¹¹ Obecnie dostępne wyniki, dotyczące wpływu PPI na jelitową absorpcję wapnia, pochodzą z badań, których wiarygodność jest ograniczona ze względu na fakt, że objęły pacjentów ze współistniejącymi chorobami przewlekłymi, wpływającymi na pogorszenie metabolizmu wapnia, takimi jak: niewydolność nerek, leczona hemodializami bądź z towarzyszącą hypo- lub achlorhydrią. ¹² Konieczne jest wykonanie długoterminowych randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w celu określenia, czy stosowanie PPI wpływa hamująco na wchłanianie wapnia w jelitach oraz czy w konsekwencji powoduje zaburzenia związane z resorpcją tkanki kostnej i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem złamań.

Przegląd piśmiennictwa

Różna odpowiedź na leczenie PPI, związana z dawką i czasem trwania terapii, oraz fakt, że hamowanie wydzielania kwasu solnego może wpływać na zmniejszenie wchłaniania wapnia, potwierdzałyby logiczny związek między stosowaniem PPI a ryzykiem złamań. Dowody dotyczące tej zależności są jednak ograniczone ze względu na niską siłę sugerowanego związku (większość wartości ilorazu szans <2) oraz brak danych oceniających wpływ czynników zakłócających. ^{3, 5, 6, 9} Głównym ograniczeniem wcześniejszych badań jest fakt, że nie miały one na celu określenia swoistego mechanizmu leżącego u podstaw zależności pomiędzy leczeniem PPI a ryzkiem złamań.

Wcześniejsze badania sugerują istnienie przyczynowej zależności między stosowaniem PPI a ryzykiem złamań

W dwóch badaniach kliniczno-kontrolnych stwierdzono istnienie związku pomiędzy stosowaniem PPI a ryzykiem złamań. ^{3, 4} W jednym z nich nie wykazano jednak zależności od dawki ani czasu trwania terapii. ⁴ Żadne z badań nie było zaprojektowane w celu określenia mechanizmu mogącego tłumaczyć potencjalny związek między ryzykiem występowania złamań a leczeniem PPI.

W badaniu dobranej retrospektywnie kohorty wykazano, że wzrost całkowitego ryzyka złamań występuje w grupie pacjentów leczonych PPI przez ≥7 lat, zaś zwiększone ryzyko złamań szyjki kości udowej dotyczy pacjentów leczonych ≥5 lat. Nie stwierdzono natomiast istotnego statystycznie wzrostu ryzyka złamań w przypadku terapii krótkotrwałej. ⁵ Wyniki tego badania wskazują, że ryzyko złamań osteoporotycznych wzrasta wraz z czasem trwania leczenia PPI, jednak w sposób niezależny od dawki.

Nowsze wyniki badań są mniej niepokojące

Wyniki retrospektywnego badania przekrojowego opublikowanego w 2010 r. są bardziej optymistyczne. Na podstawie statystycznej analizy jednozmiennowej autorzy stwierdzili bowiem, że stosowanie PPI wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju osteoporozy – w obrębie kręgosłupa lędźwiowego dla każdej dawki PPI, w obrębie szyjki kości udowej zaś u pacjentów, którzy otrzymali więcej niż 1500 standardowych dawek PPI w przeciągu ostatnich 5 lat. ⁷ Wnioski, że zwiększenie intensywności leczenia PPI – zarówno pod względem dłuższego czasu terapii, jak i stosowania wyższych dawek – nie powoduje wzrostu ryzyka osteoporozy, pozostają w sprzeczności z wynikami otrzymanymi we wcześniej opublikowanych badaniach. ⁵ Obserwacje te mogą mieć związek z faktem, że autorzy monitorowali zmiany w gęstości mineralnej tkanki kostnej w skali rocznej oraz byli w stanie zidentyfikować istotne modyfikacje w zakresie innych przyjmowanych przez uczestników badania leków o potencjalnym wpływie na utratę lub wzrost tkanki kostnej. Pozwoliło to na zweryfikowanie wyników ich badania i stwierdzenie braku rzeczywistej korelacji między utratą tkanki kostnej a stosowaniem leków z grupy PPI.

W zagnieżdżonym badaniu kliniczno-kontrolnym wykazano, że stosowanie PPI nie powoduje wzrostu ryzyka złamań szyjki kości udowej w grupie pacjentów bez współistniejących dodatkowych silnych czynników ryzyka (takich jak uzależnienie od alkoholu, choroba neurologiczna, upadki, podeszły wiek). ⁸

Badacze sugerują, że rozbieżność między ich obserwacjami a wynikami wcześniejszego zagnieżdżonego badania kliniczno-kontrolnego może wynikać z faktu, że wzrost ryzyka złamań szyjki kości udowej stwierdzony w starszym badaniu występował w grupie pacjentów otrzymujących PPI i posiadających współistniejące czynniki ryzyka złamań. ³

Wyniki ostatnich badań przeprowadzonych w ramach programu Women’s Health Initiative (WHI) sugerują, że stosowanie PPI w grupie kobiet w wieku pomenopauzalnym nie wiąże się z częstszym występowaniem złamań szyjki kości udowej. Zaobserwowano jednak umiarkowany związek między leczeniem PPI a złamaniami kręgosłupa, kości przedramienia oraz nadgarstka, a także ze złamaniami ogółem. ¹³ W powyższym szeroko zakrojonym badaniu kohortowym w porównaniu z wcześniejszymi próbami klinicznymi obserwowano dużą liczbę złamań oraz określono czynniki zakłócające, w tym podaż wapnia, których uprzednio nie uwzględniano. Po raz pierwszy w badaniu tym oceniono również zależność między gęstością tkanki kostnej (BMD – bone mineral density) oraz względnym ryzykiem złamań a dawką inhibitora pompy protonowej. Nie postawiono co prawda jednoznacznych wniosków, jednak autorzy nie znaleźli dowodów na istnienie zależności występowania złamań od dawki leku.

Racjonalne stosowanie inhibitorów pompy protonowej

Konsensus opracowany przez FDA oraz autorzy dwóch metaanaliz zalecają stosowanie PPI tylko w uzasadnionych wskazaniach – tj. w GERD, w chorobie wrzodowej, dyspepsji oraz w leczeniu infekcji Helicobacter pylori – w odpowiednich niezawyżonych dawkach oraz przez odpowiedni okres, nie dłuższy niż konieczny dla osiągnięcia pożądanego efektu terapii. ^{2, 14, 15} Kiedy to możliwe, należy redukować dawkę do najniższej skutecznej lub zamienić inhibitor pompy protonowej na antagonistę receptora histaminowego 2. Stosowanie leków z obu tych grup jest równie korzystne pod względem efektywności kosztów w leczeniu objawów pochodzących z górnego odcinka przewodu pokarmowego u większości pacjentow. ² Co istotne, pacjentom w starszym wieku, wymagającym długotrwałego leczenia PPI w wysokich dawkach, należy zalecać zwiększenie podaży wapnia w codziennej diecie lub pod postacią suplementów. Osobom z grupy ryzyka rozwoju osteoporozy należy zalecać wykonanie badania densytometrycznego metodą DXA. Pacjentom z objawami ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego należy polecać unikanie potraw wpływających na ich zaostrzenie (tabela 2). ¹⁶

Przypadek 1: Damian

Wyjaśniasz pacjentowi możliwy związek pomiędzy długotrwałym stosowaniem PPI a ryzykiem złamań oraz podkreślasz konieczność wprowadzenia modyfikacji dietetycznych i zmiany stylu życia, szczególnie pod kątem zaprzestania palenia tytoniu. Podczas wizyty kontrolnej po kilku miesiącach pacjent relacjonuje, że przestał palić, zredukował spożycie alkoholu oraz rzadziej spożywa posiłki typu fast food. W rezultacie nie wymaga on już przewlekłego stosowania PPI. Przyjmuje omeprazol jedynie w przypadku występowania objawów GERD – zwykle w sytuacji, gdy pozwoli sobie na smażone lub tłuste potrawy.

Przypadek 2: Estella

Estella cierpi z powodu ciężkiej postaci GERD oraz nadżerkowego zapalenia przełyku. Pacjentka ta prawdopodobnie będzie wymagała leczenia PPI przez całe życie w celu odpowiedniej kontroli objawów choroby. Po dokładnej rozmowie na temat ryzyka i korzyści związanych z leczeniem PPI wyraża zgodę na wykonanie badania DXA w kierunku oceny osteoporozy. W badaniu wykazano cechy osteopenii w obrębie kręgosłupa lędźwiowego i szyjki kości udowej, jednak nie stwierdzono wykładników osteoporozy. Zalecasz pacjentce zwiększenie podaży wapnia oraz powtórzenie badania densytometrycznego za dwa lata.

Oświadczenie

Autor nie zgłosił konfliktu interesów w związku z niniejszym artykułem.