Leczenie bezsenności

farmakologiczne. Najczęściej stosowanymi lekami o działaniu nasennym są benzodiazepiny, niebenzodiazepinowi agoniści receptora benzodiazepinowego (cyklopirolony) oraz niektóre leki przeciwdepresyjne. W ostatnich latach coraz więcej doniesień wskazuje na skuteczność agonistów receptorów melatoninowych w modyfikowaniu rytmu dobowego. Wprawdzie nie potwierdzono w pełni skuteczności melatoniny, jednak trwają poszukiwania nowych leków o podobnym mechanizmie działania. W 2006 r. Polskie Towarzystwo Badań nad Snem opublikowało „Standardy leczenia bezsenności”, w których zebrano wytyczne dotyczące klasyfikacji, przyczyn i leczenia bezsenności. ¹

Epidemiologia i podział bezsenności

Bezsenność jest powszechnym zaburzeniem, które upośledza codzienne funkcjonowanie człowieka. Szacuje się, że dotyczy około 1/3 populacji Europy i Ameryki Północnej. W Polsce na bezsenność cierpi około 35% populacji. ¹ Znamienne jest to, że na przestrzeni lat obserwuje się zwiększenie odsetka osób skarżących się na zaburzenia snu – jeszcze w latach 90. w Polsce dolegliwość ta dotyczyła około 25% populacji.

Bezsenność częściej występuje u kobiet, osób w podeszłym wieku oraz z chorobami przewlekłymi, w tym z zaburzeniami psychicznymi, np. z depresją. Należy pamiętać, że bezsenność jest objawem, a nie odrębną jednostką chorobową. Ze względu na czas trwania wyróżnia się bezsenność przygodną, krótkotrwałą i przewlekłą (tab. 1).

Tabela 1.

Rodzaje bezsenności ze względu na czas trwania1
Rodzaj bezsenności	Czas trwania	Przyczyny
Przygodna	Do kilku dni	Praca zmianowa, szybkie przekraczanie stref czasowych (jet lag), nagły stres związany z nietypową sytuacją życiową
Krótkotrwała	Do 3 tygodni	Ostra choroba somatyczna, przewlekły stres (np. z powodu żałoby, rozwodu)
Przewlekła	Powyżej miesiąca	Pierwotne zaburzenia snu, zaburzenia psychiczne lub somatyczne, działanie lub odstawienie substancji psychoaktywnych

Bezsenność przygodna i krótkotrwała stanowią razem około połowy przypadków bezsenności i są fizjologiczną reakcją osoby zdrowej. Natomiast około 90% pacjentów, którzy zgłaszają się do lekarza z powodu bezsenności, to osoby z bezsennością przewlekłą. Ze względu na przyczyny bezsenność dzieli się na pierwotną, w której patogenezie istotną rolę odgrywa nadmierne pobudzenie związane z całodobową aktywacją układu stresu, oraz wtórną, wynikającą z zaburzeń psychicznych, somatycznych, stosowania lub odstawienia substancji psychoaktywnych. W przypadku bezsenności wtórnej skuteczne jest leczenie choroby podstawowej, ale czasem konieczne bywa dodatkowe zastosowanie leku nasennego. U pacjentów z chorobami układu oddechowego i bezdechem podczas snu stosowanie niektórych leków nasennych jest przeciwwskazane. U osób uzależnionych od leków nasennych powinno się je stopniowo odstawiać, ale nie zawsze wpływa to na poprawę snu. Bezsenność pierwotna, w której powstawaniu bierze udział wiele czynników, powinna być leczona nie tylko farmakologicznie, ale także z zastosowaniem interwencji niefarmakologicznych opartych na metodach behawioralnych. ^{1, 2, 3}

Farmakologiczne leczenie bezsenności

Idealny lek nasenny wykazuje szybkie działanie po zastosowaniu przed snem, ma dostatecznie długi czas działania, nie wykazuje resztkowego działania następnego ranka oraz nie wywołuje uzależnienia i tolerancji. Nadal nie dysponujemy jednak takim lekiem. Trwają poszukiwania substancji, w przypadku których bilans korzyści i potencjalnych działań niepożądanych będzie lepszy.

 

Barbiturany

Barbiturany wymienia się często na pierwszym miejscu wśród leków należących do grupy uspokajająco-nasennych, obecnie nie są one jednak stosowane w takim wskazaniu ze względu na istotne działania niepożądane, interakcje z innymi lekami oraz duże ryzyko uzależnienia. Zostały zastąpione początkowo przez benzodiazepiny, a następnie przez niebenzodiazepinowe leki nasenne. ⁴

 

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny, czyli agoniści receptora benzodiazepinowego, działają przez interakcje z receptorami neuroprzekaźników hamujących, które są aktywowane przez kwas γ-aminomasłowy (GABA). Receptory GABA są białkami związanymi z błonami i można je podzielić na dwa typy: jonotropowe GABA_A i metabotropowe GABA_B Benzodiazepiny działają na receptory GABA_A, ale nie bezpośrednio, a poprzez modulowanie działania GABA.

Benzodiazepiny działają sedatywnie, anksjolitycznie, nasennie, przeciwdrgawkowo, amnestycznie oraz zmniejszają napięcie mięśni szkieletowych (działanie miorelaksacyjne). Poszczególne leki z tej grupy różnią się jednak pod względem zakresu tych działań oraz farmakokinetyki, co znajduje odzwierciedlenie we wskazaniach do ich stosowania. Ze względu na czas półtrwania benzodiazepiny dzieli się na długodziałające (>24 h), średniodziałające (6-24 h) i krótkodziałające (<6 h). Niektóre właściwości farmakokinetyczne benzodiazepin oraz podział w zależności od czasu półtrwania przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2.

Wybrane leki z grupy benzodiazepin, ich czas półtrwania oraz powinowactwo do receptora benzodiazepinowego*
Nazwa międzynarodowa benzodiazepiny	Czas półtrwania w godzinach	Powinowactwo do receptora
Krótkodziałające	<6 h
Midazolam	1,9±0,6	+++
Klorazepan	2,0±0,9	+++
Średniodługodziałające	6-24 h
Lorazepam	14±5	+++
Alprazolam	12±2	+++
Estazolam	17±7	++
Oksazepam	8,0±2,4	++
Temazepam	11±6	+
Długodziałające	>24 h
Diazepam	43±13	++
Flurazepam	74±24	+
Klonazepam	23±5	+++
Nitrazepam	30±14	++

^* Opracowano na podstawie 1. i 4. pozycji piśmiennictwa.

Należy pamiętać, że sama wartość czasu półtrwania może być myląca, gdyż na czas działania leku ma także wpływ czas półtrwania aktywnych metabolitów oraz ich dystrybucja uzależniona od lipofilności lub hydrofilności.

Idealny lek nasenny

Idealny lek nasenny wykazuje szybkie działanie po zastosowaniu przed snem, ma dostatecznie długi czas działania, nie wykazuje resztkowego działania następnego ranka oraz nie wywołuje uzależnienia i tolerancji. Nadal nie dysponujemy jednak takim lekiem.

Działania niepożądane benzodiazepin obejmują: nadmierną senność dnia następnego (może ona wynikać z zastosowania zbyt dużej dawki, długiego okresu półtrwania leku lub interakcji z innymi jednocześnie przyjmowanymi lekami), rozwój tolerancji, zaburzenia pamięci i uwagi oraz bezsenność z odbicia (głównie po zastosowaniu leków o krótkim okresie półtrwania). Rzadziej występują: paradoksalne pobudzenie, koszmary senne, odhamowanie seksualne, ataksja i spadki ciśnienia tętniczego. Po jednorazowym zastosowaniu leku takie objawy są wyjątkowo rzadkie i dotyczą najczęściej osób >55. r.ż. Rozwój tolerancji i wystąpienie bezsenności z odbicia zależy od stopnia powinowactwa leku do receptora benzodiazepinowego – im większe powinowactwo, tym większe ryzyko wystąpienia tych objawów. Benzodiazepiny mogą w istotny sposób zaburzać sprawność psychofizyczną i ograniczać zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych, zwłaszcza jeśli są łączone z alkoholem. W dawkach terapeutycznych rzadko wywołują zaburzenia oddychania, chyba że są stosowane jednocześnie z innymi lekami wpływającymi depresyjnie na ośrodek oddechowy lub z alkoholem. Mogą pogorszyć parametry oddechowe pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) lub obturacyjnym bezdechem podczas snu. ⁴

Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania benzodiazepin u kobiet w ciąży, pacjentów jednocześnie przyjmujących leki wchodzące w istotne interakcje farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne z benzodiazepinami (np. erytromycynę, klarytromycynę, ketokonazol, rytonawir, leki wpływające na ośrodkowy układ nerwowy), pacjentów nadużywających alkoholu lub innych substancji uzależniających, a także gdy istnieje podejrzenie, że pacjent może podjąć próbę samobójczą oraz w przypadku występowania epizodów bezdechu podczas snu lub nocnego niepokoju w przebiegu zespołów otępiennych.

Ze względu na ryzyko rozwoju tolerancji, nadużywania i uzależnienia zaleca się, aby leki te stosować w minimalnej dawce, tylko w razie potrzeby i w sposób przerywany (tzw. wakacje farmakologiczne – np. w weekendy, a nawet przez dłuższe okresy). Zalecany czas terapii to 2 tygodnie, maksymalnie 4 tygodnie. Długotrwałe stosowanie benzodiazepin powoduje uzależnienie, a przy próbie odstawienia występują cechy zespołu abstynencyjnego (z odstawienia). Czynnikami, które zwiększają ryzyko wystąpienia zespołu abstynencyjnego, są: długotrwałe leczenie, stosowanie dużych dawek leku, stosowanie preparatu o krótkim okresie półtrwania, nagłe zaprzestanie leczenia. ¹ Do objawów tego zespołu należą: pobudzenie wegetatywne (tachykardia, poty, lęk), pobudzenie psychoruchowe, bezsenność, zaburzenia uwagi i pamięci, dysforia, nadwrażliwość na bodźce, anoreksja, nudności, wymioty. Rzadko występują objawy psychotyczne lub drgawki, głównie u osób stosujących bardzo wysokie dawki leku (>40 mg diazepamu dziennie lub dawka równoważna innych benzodiazepin). Objawy abstynencyjne pojawiają się u około 10-30% osób stosujących dawki terapeutyczne przez okres przekraczający pół roku.

Czas terapii

Ze względu na ryzyko rozwoju tolerancji, nadużywania i uzależnienia zaleca się, aby benzodiazepiny stosować w minimalnej dawce, tylko w razie potrzeby i w sposób przerywany (tzw. wakacje farmakologiczne – np. w weekendy, a nawet przez dłuższe okresy). Zalecany czas terapii to 2 tygodnie, maksymalnie 4 tygodnie.

 

Niebenzodiazepinowi agoniści receptora benzodiazepinowego

Do grupy niebenzodiazepinowych antagonistów receptora benzodiazepinowego (inaczej cyklopirolonów) należą dostępne w Polsce zolpidem, zopiklon i zaleplon. Ich budowa chemiczna nie przypomina struktury benzodiazepin, jednak wszystkie mają podobny mechanizm działania polegający na oddziaływaniu na podjednostkę α GABA_A receptora benzodiazepinowego i modulacji czynności kanału chlorkowego tego receptora. ⁴

Nowe niebenzodiazepinowe leki nasenne mają krótki czas półtrwania i niewielkie powinowactwo do receptora benzodiazepinowego, co powoduje, że nie wpływają znacząco na sprawność psychomotoryczną, a ich stosowanie wiąże się z mniejszym niż w przypadku benzodiazepin ryzykiem uzależnienia i wystąpienia bezsenności z odbicia. Należy jednak zauważyć, że wbrew początkowym doniesieniom niebenzodiazepinowi agoniści receptora benzodiazepinowego nie są całkowicie pozbawieni tych działań. Poszczególne preparaty wykazują następujące działania niepożądane:

• zolpidem (zwłaszcza jeśli zostanie przyjęty w późnych godzinach nocnych): nadmierna senność poranna, opóźnienie czasu reakcji oraz niepamięć wsteczna, a także, co zaobserwowano w ostatnich latach, somnambulizm i iluzje, ⁵ szczególnie jeśli lek jest przyjmowany w wysokich dawkach ⁶
• zopiklon: niepamięć następcza, zwłaszcza jeśli sen został nagle przerwany
• zaleplon: zaburzenia procesów poznawczych, niepamięć i reakcje paradoksalne.

 

Zaleplon ma najkrótszy czas półtrwania (1 h), dlatego może być stosowany nie tylko w godzinach wieczornych przed zaśnięciem, ale także w późniejszym okresie nocy (o ile pacjent ma trudności z zaśnięciem), najpóźniej jednak na 4 h przed planowanym czasem wstania.

Niedawno FDA zarejestrowała zolpidem w niskich dawkach w postaci tabletek podjęzykowych do stosowania w przypadku wybudzania ze snu.

Według zaleceń Polskiego Towarzystwa Badań nad Snem niebenzodiazepinowi agoniści receptora benzodiazepinowego są obecnie lekami z wyboru u wielu pacjentów cierpiących na bezsenność. Jest to podyktowane mniejszą liczbą działań niepożądanych, szczególnie mniejszym wpływem na sprawność psychomotoryczną w porównaniu z benzodiazepinami. ¹

 

Leki przeciwdepresyjne

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych w leczeniu bezsenności nie jest rutynowym postępowaniem (leki te nie są zarejestrowane w tym wskazaniu). W wielu ośrodkach zaleca się je jednak ze względu na występowanie bezsenności w przebiegu depresji oraz z powodu trudności w różnicowaniu pomiędzy bezsennością pierwotną a depresją podprogową. ² Spośród trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych najczęściej stosuje się amitryptylinę, doksepinę i imipraminę oraz mirtazapinę i mianserynę. Należy pamiętać o działaniu cholinolitycznym tych leków, które ogranicza ich stosowanie, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. U takich chorych bezpiecznym lekiem wydaje się mianseryna, która działa sedatywnie i wydłuża całkowity czas snu.

 

Melatonina i agoniści receptorów melatoninowych

Melatonina

Melatonina jest neurohormonem produkowanym przez szyszynkę, odpowiedzialnym za synchronizację cyklu dobowego i zegara biologicznego człowieka. Jej wydzielanie jest uzależnione od ilości światła dziennego. Stężenie melatoniny jest niskie w ciągu dnia, a zwiększa się w godzinach wieczornych, osiągając maksymalne wartości między godziną 24 a 3. Fizjologicznie melatonina ułatwia zasypianie, zmniejsza liczbę przebudzeń w nocy, poprawia jakość snu. Jest agonistą receptorów melatoninowych (MT), głównie MT1 i MT2 odpowiedzialnych za regulację snu i zegara biologicznego.

W sprzedaży dostępne są preparaty melatoniny, ale należy pamiętać, że ich działanie polega na regulowaniu rytmu dobowego, a działanie nasenne nie zostało w pełni udokumentowane. Bywają jednak stosowane w leczeniu bezsenności u pacjentów niewidomych, pracujących w systemie zmianowym, z zaburzeniami rytmu snu i czuwania oraz w celu minimalizowania skutków zespołu nagłej zmiany strefy czasowej u osób podróżujących samolotem (jet lag). Zastosowanie to znalazło odzwierciedlenie w zarejestrowanych wskazaniach dla melatoniny. ⁷

Nie wolno zapominać, że melatonina może wchodzić w interakcje z wieloma substancjami. Jest metabolizowana w wątrobie przy udziale enzymów CYP1A1 i CYP1A2 oraz prawdopodobnie CYP2C19. Jej głównym nieaktywnym metabolitem jest sulfametoksymelatonina, która wraz z innymi metabolitami jest wydalana z moczem. W związku z potencjalnym wpływem na izoenzymy cytochromu P450 preparaty melatoniny należy stosować ostrożnie w przypadku przyjmowania leków o znanym wpływie na enzymy mikrosomalne wątroby. Substancje takie, jak fluwoksamina, chinolony, estrogeny (także doustne środki antykoncepcyjne), cymetydyna, mogą zwiększać stężenie melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu. Palenie papierosów, a także stosowanie karbamazepiny, ryfampicyny lub innych leków pobudzających enzymy cytochromu P450 powoduje z kolei zmniejszenie stężenia melatoniny. Istnieje ponadto wiele substancji, które mogą zmniejszać wydzielanie endogennej melatoniny, jednak znaczenie kliniczne takich zależności nie zostało w pełni poznane. ⁷

Wydaje się, że niepowodzenia badań nad nasennym działaniem melatoniny mogą wynikać z faktu, że jej działanie zależy ściśle od momentu cyklu dobowego, w którym zostanie podana, a także z krótkiego okresu półtrwania oraz wpływu na jej metabolizm wielu innych substancji.

Leki przeciw-depresyjne

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych w leczeniu bezsenności nie jest rutynowym postępowaniem (leki te nie są zarejestrowane w tym wskazaniu). W wielu ośrodkach zaleca się je jednak ze względu na występowanie bezsenności w przebiegu depresji oraz z powodu trudności w różnicowaniu pomiędzy bezsennością pierwotną a depresją podprogową.

 

Agomelatyna i ramelteon

Zastosowanie agomelatyny i ramelteonu w leczeniu bezsenności jest wynikiem poszukiwania leków o podobnym do melatoniny mechanizmie działania polegającym na regulowaniu rytmu dobowego, ale dłuższym okresie półtrwania. ⁸ Agomelatyna jest egzogennym agonistą receptorów melatoninowych, głównie M1 i M2 oraz antagonistą receptora serotoninowego 5-HT_2C. Stymuluje uwalnianie dopaminy i noradrenaliny w korze przedczołowej, nie wpływa natomiast na uwalnianie serotoniny. Jej wpływ na neuroprzekaźniki w OUN odpowiada za działanie przeciwdepresyjne, co zostało wykazane w badaniach klinicznych. ⁹ Pomimo doniesień dotyczących korzystnego wpływu agomelatyny na parametry snu ¹⁰ nie została ona dotychczas zarejestrowana w tym wskazaniu. Jest dostępna w USA i w Europie, także w Polsce, i stosowana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

Drugi z agonistów receptorów melatoninowych, ramelteon, nie został zarejestrowany w Europie, nie jest także dostępny w Polsce. W USA został dopuszczony do obrotu przez Food and Drug Administration (FDA) do leczenia bezsenności pierwotnej u pacjentów >18. r.ż. European Medicine Agency (EMA) w 2008 r. uznała jednak, że nie wykazano w wystarczającym stopniu skuteczności leku, ponieważ oceniano tylko jeden parametr związany z bezsennością, tj. czas do zaśnięcia. Dodatkowo zastrzeżenie budził fakt, że tylko w jednym z trzech głównych badań przeprowadzonych w otoczeniu naturalnym i przedstawionych do oceny wystąpiła różnica w czasie potrzebnym do zaśnięcia u pacjentów stosujących ramelteon w porównaniu ze stosującymi placebo. Różnica ta była jednak niewielka, a gdy porównywano inne parametry snu, nie stwierdzono żadnych istotnych różnic. Nie udało się także wykazać długotrwałej skuteczności leku. Uznano w związku z tym, że korzyści wynikające ze stosowania preparatu w leczeniu pierwotnej bezsenności u osób dorosłych nie zostały wykazane jednoznacznie, a także nie przeważają nad ryzykiem. ¹¹ Ramelteon jest dość dobrze tolerowany. Większość opisywanych działań niepożądanych występowała rzadko i miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Tylko trzy działania niepożądane występowały częściej u pacjentów przyjmujących ramelteon w dawce 8 mg (zalecana dawka terapeutyczna) niż u pacjentów z grupy kontrolnej. Były to: senność (5% v. 2%), zawroty głowy (5% v. 3%) oraz zmęczenie (4% v. 2%). ¹² Do zalet leku należą: brak efektu dnia następnego (chociaż należy pamiętać o możliwości wystąpienia wzmożonej senności, szczególnie na początku terapii), brak niekorzystnego wpływu na funkcje poznawcze oraz niewywoływanie uzależnienia.

 

Leki przeciwhistaminowe

Difenhydramina

Difenhydramina jest lekiem przeciwhistaminowym I generacji, którego działaniem niepożądanym jest wywoływanie istotnego uspokojenia i senności. Działanie to zostało wykorzystane w dostępnym w Polsce bez recepty preparacie mającym ułatwiać zasypianie, zawierającym difenhydraminę w połączeniu z paracetamolem. Należy jednak pamiętać, że czas połowicznej eliminacji difenhydraminy wynosi około 9 h i w związku z tym po zastosowaniu preparatu z difenhydraminą wieczorem przed snem senność może utrzymywać się następnego dnia. ⁴ Na działanie nasenne leków przeciwhistaminowych rozwija się ponadto tolerancja, a ich skuteczność w zwalczaniu bezsenności jest słabo udokumentowana.

Preparaty ziołowe

W przypadkach przygodnej lub krótkotrwałej bezsenności pierwotnej warto podjąć próbę zastosowania preparatów ziołowych ze względu na ich korzystny profil bezpieczeństwa i dobrą tolerancję.

 

Preparaty pochodzenia roślinnego

W leczeniu bezsenności powszechnie stosuje się preparaty roślinne, np. z szyszek chmielu, kozłka lekarskiego (waleriany), melisy, męczennicy cielistej (passiflory). Nadal nie opisano w pełni mechanizmów ich działania. Podejrzewa się udział w modulowaniu transmisji GABA-ergicznej. ^{13, 14} Do tej pory nie przeprowadzono wystarczających i prawidłowo zaprojektowanych badań na dużych grupach pacjentów, chociaż wyniki tych opublikowanych są zachęcające. ^{13, 15, 16} Substancje wymienione powyżej zostały pozytywnie ocenione przez European Medicine Agency, a ich opisy zawarte są w monografiach dostępnych na stronie internetowej agencji, które uwzględniają zalecenia dotyczące m.in. wskazań do stosowania i bezpieczeństwa. Monografie te są odpowiednikami Charakterystyki Produktu Leczni-czego.

Warto pamiętać, że preparaty roślinne mogą wchodzić w interakcje z innymi lekami, a ich przedawkowanie może spowodować wystąpienie działań niepożądanych, szczególnie u osób w podeszłym wieku. W przypadkach przygodnej lub krótkotrwałej bezsenności pierwotnej warto podjąć próbę zastosowania preparatów ziołowych ze względu na ich korzystny profil bezpieczeństwa i dobrą tolerancję. Niestety, lekarze często przepisują pacjentom leki o istotnie silniejszym działaniu nasennym, ale także obarczone większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych.