Leczenie ogólnoustrojowe atopowego zapalenia skóry u dorosłych

Szacuje się, że częstość tej choroby w ciągu ostatnich 30 lat wzrosła co najmniej trzykrotnie, co kosztowało gospodarkę Wielkiej Brytanii 465 mln funtów rocznie (koszty związane z opieką medyczną i nieobecnością w pracy). ¹ Atopowe zapalenie skóry ma negatywny wpływ na jakość życia, może być przyczyną kłopotów ze snem, absencji w pracy i ostracyzmu społecznego. Choroba ta różni się obrazem klinicznym i patogenezą od innych dermatoz wypryskowych, takich jak łojotokowe zapalenie skóry, zapalenie skóry z podrażnienia, kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk żylakowaty czy pieniążkowaty. Kryteria diagnostyczne przedstawiono w tabeli 1. ²

Tabela 1.

Brytyjska modyfikacja kryteriów rozpoznania atopowego zapalenia skóry Hanifina i Rajki2

Aby rozpoznać AZS według kryteriów brytyjskich, należy stwierdzić występowanie świądu i co najmniej 3 z poniższych kryteriów: początek objawów przed 2. r.ż. zajęcie fałdów skórnych w wywiadzie (u dzieci <10. r.ż. także policzków) suchość skóry w wywiadzie lub obecnie inne choroby atopowe w wywiadzie widoczne zmiany zapalne skóry w obrębie zgięć stawowych

Dawno poczyniono już obserwacje, że atopowe zapalenie skóry jest schorzeniem występującym rodzinnie, co zostało potwierdzone przez odkrycie kilku genów-kandydatów związanych z atopią. Identyfikacja tych loci doprowadziła do odkrycia genu filagryny na chromosomie 1q21, który koduje ważne białko strukturalne, zapewniające prawidłowe funkcjonowanie bariery skórnej. ³ Mutacje tego genu skutkujące utratą jego funkcji (loss-of-function mutations) są silnie powiązane z cięższą postacią AZS i utrzymywaniem się choroby do wieku dorosłego. ⁴ Szacuje się, że 60% dziecięcych postaci AZS ustępuje przed osiągnięciem przez chorego dorosłości. ¹ Innymi czynnikami ryzyka rozwoju ciężkiej postaci AZS u dorosłych są wczesny początek choroby oraz ciężka i uogólniona postać w okresie niemowlęcym, jak również współwystępowanie chorób atopowych, takich jak astma i sezonowy nieżyt nosa.

Na rycinie 1 przedstawiono patogenezę AZS.

Rycina 1. Patogeneza atopowego zapalenia skóry. Zdrowa warstwa rogowa umożliwia zatrzymanie wody i stanowi barierę chroniącą przed lotnymi alergenami i czynnikami infekcyjnymi. Defekt filagryny zaburza funkcjonowanie tej bariery, prowadząc do utraty wilgoci w warstwie rogowej, wzrostu pH na powierzchni skóry, utraty odporności przeciwko gronkowcowi i zwiększonego wnikania alergenu. Komórki dendrytyczne prezentują antygen dziewiczym limfocytom T, które następnie pobudzają kolejne populacje limfocytów T (głównie Th2) do uwolnienia prozapalnych cytokin. Uwrażliwienie na alergeny prowadzi do pojawienia się swoistych przeciwciał klasy IgE, które wiążą antygen na powierzchni komórek tucznych, powodując ich degranulację i uwolnienie histaminy (odpowiedź atopową)

W artykule omówiono dostępne metody leczenia dorosłych pacjentów, u których optymalna terapia miejscowa nie jest zdolna kontrolować choroby. Ta grupa powinna pozostawać pod stałą kontrolą dermatologa. Przed włączeniem leczenia ogólnoustrojowego należy rozważyć przyczyny nieskuteczności terapii miejscowej. Należy upewnić się, czy pacjent stosował się do zaleceń lekarza, wykluczyć zakażenie nawrotowe lub wywołane antybiotykoopornym drobnoustrojem oraz rozważyć bardziej intensywny schemat leczenia miejscowego. Należy również wyeliminować swoiste czynniki alergiczne wywołujące objawy choroby lub zaostrzające jej przebieg, mimo że u dorosłych odgrywają one mniejszą rolę, a także rozważyć wykonanie testów diagnostycznych, np. testu radioalergosorpcyjnego (RAST – radio-allergosorbent test) lub testów płatkowych.

Udowodniono skuteczność fototerapii w leczeniu AZS, w tym naświetlań wąskim spektrum promieniowania ultrafioletowego zakresu B (UVB) oraz terapii PUVA (wykorzystującej psolareny i promieniowanie ultrafioletowe zakresu A). ^{5, 6} Jest ona alternatywną opcją dla leczenia ogólnoustrojowego. W przypadku pacjentów, u których istnieje duże prawdopodobieństwo, że będą leczeni immunosupresyjnie, należy wziąć pod uwagę dodatkowe ryzyko nowotworu złośliwego skóry w związku z zastosowaniem fototerapii.

Leczenie ogólnoustrojowe

Schemat postępowania w atopowym zapaleniu skóry przedstawiono na rycinie 2.

Rycina 2. Schemat postępowania w atopowym zapaleniu skóry

Leki przeciwhistaminowe

Chociaż świąd towarzyszący AZS jest procesem uwarunkowanym nie tylko przez histaminę, leki przeciwhistaminowe mogą być pomocne w leczeniu pokrzywki lub dermografizmu związanego ze swoistą odpowiedzią alergiczną. Używane od dawna leki z grupy antagonistów receptora H₁ ze względu na sedacyjne działanie mogą być skuteczne w kontrolowaniu nocnego świądu.

Glikokortykosteroidy stosowane doustnie

Krótkotrwałe stosowanie doustnego prednizolonu w celu kontroli ciężkich zaostrzeń jest niezwykle skuteczne i powszechnie praktykowane. Długotrwałe stosowanie doustnych glikokortykosteroidów w celu kontroli choroby jest obarczone licznymi działaniami niepożądanymi i w przypadku potrzeby długotrwałego leczenia leki te są wypierane przez nowsze leki immunomodulujące, o lepszym profilu bezpieczeństwa. W najnowszym randomizowanym badaniu klinicznym, w którym porównywano prednizolon i cyklosporynę podawane doustnie w ciężkiej postaci AZS, ta ostatnia okazała się skuteczniejsza w uzyskiwaniu trwałej remisji. ⁷

Cyklosporyna

Cyklosporyna jest uznanym lekiem w terapii ogólnoustrojowej AZS i jednym z niewielu leków zarejestrowanych w tym wskazaniu. Po raz pierwszy została wyizolowana z grzyba [gatunek Tolypocladium inflatum – przyp. red.]. Jest lekiem immunosupresyjnym, początkowo stosowanym tylko u biorców przeszczepów. Działa silnie hamująco na odpowiedź immunologiczną zależną od limfocytów T oraz wytwarzanie interleukiny 2 (IL-2). Badania kliniczne zgodnie wykazały wysoką skuteczność cyklosporyny w terapii AZS, ze średnio 50% redukcją nasilenia choroby i znaczącą poprawą jakości życia. ⁸ Ze względu na dobrą tolerancję i szybki początek działania jest powszechnie stosowaną terapią I rzutu w leczeniu AZS opornego na leczenie.

 

Działania niepożądane

Przy stosowaniu cyklosporyny istnieje jednak istotne ryzyko rozwoju nadciśnienia i wystąpienia nefrotoksyczności. U większości pacjentów obserwuje się około 20% wzrost stężenia kreatyniny. ⁹ Dlatego też konieczny jest odpowiedni dobór pacjentów, a także kontrolowanie stężenia kreatyniny w surowicy, parametrów biochemicznych oraz ciśnienia tętniczego. Przy długotrwałym stosowaniu obserwuje się również dobrze udokumentowane podwyższone ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry, dodatkowo zwiększone wśród pacjentów w przeszłości leczonych terapią PUVA. Ryzyko to często wyklucza użycie cyklosporyny w długotrwałej terapii podtrzymującej. Cyklosporyna jest najczęściej stosowana w 6-9-miesięcznym kursie. Niestety, odsetek nawrotów po zakończeniu terapii jest wysoki: szacuje się, że wynosi 50% w ciągu 2 tygodni i 80% w ciągu 2 miesięcy. ¹⁰

Azatiopryna

Azatiopryna (AZA) to kolejny przykład leku immunosupresyjnego początkowo stosowanego u biorców przeszczepów. Pojawia się coraz więcej dowodów na jej skuteczność w leczeniu AZS. W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby potwierdzono umiarkowaną skuteczność kliniczną, ze średnio 37% poprawą kliniczną. ^{11, 12}

Lek ten jest metabolizowany trzema głównymi szlakami (ryc. 3).

Rycina 3. Podsumowanie głównych ścieżek metabolizmu azatiopryny (AZA) HGPRT (hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase) – fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa; MeMP (methylmercaptopurine) – metylomerkaptopuryna; MP (mercaptopurine) – merkaptopuryna; TGN (thioguanine nucleotide) – tioguanina; TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinases) – tkankowy inhibitor metaloproteinaz; TPMT (thiopurine methyltransferase) – metylotransferaza tiopurynowa; TU (thiouric acid) – kwas tiomoczowy; XO (xanthine oxidase) – oksydaza ksantynowa; MeMpN (methylmercaptopurine nucleotide) – metylomerkaptopuryna

Wyłonienie pacjentów ze zmniejszoną aktywnością metylotransferazy tiopurynowej (TPMT – thiopurine methyltransferase) pozwala na odpowiednią redukcję u nich dawki, co zmniejsza ryzyko śmiertelnej mielosupresji. Uważa się, że w 10% przypadków mielosupresja związana z azatiopryną wynika ze zmniejszonej aktywności TPMT lub braku aktywności tego enzymu. Dlatego też przed włączeniem AZA należy wykonać badania aktywności TPMT, nie eliminuje to jednak konieczności regularnej kontroli morfologii krwi u pacjentów leczonych azatiopryną. ¹³

W przeciwieństwie do cyklosporyny azatiopryna osiąga stałe stężenie we krwi dopiero po kilku tygodniach, dlatego efekt działania obserwuje się po dłuższym czasie. Leczenie jest dobrze tolerowane przez pacjentów i może być kontynuowane dłużej niż w przypadku cyklosporyny.

 

Działania niepożądane

Poziom aktywności TPMT nie pozwala przewidzieć częstości innych poważnych działań niepożądanych, m.in. nudności, reakcji nadwrażliwości i hepatotoksyczności. Podobnie jak w przypadku cyklosporyny obserwowano zwiększone ryzyko rozwoju nieczerniakowych złośliwych nowotworów skóry u pacjentów po przeszczepieniu narządu przyjmujących azatioprynę. Sugeruje się, iż jest to spowodowane fotonadwrażliwością indukowaną przez ten lek, dlatego też u wszystkich pacjentów leczonych AZA należy zalecać stosowanie fotoprotekcji. Nie ma zgodności co do tego, czy AZA zwiększa również ryzyko chłoniaków. Przypadki chłoniaków obserwowano wśród biorców przeszczepów, ale czas pokaże, czy jest to efekt uboczny immunosupresji per se, czy samego leku.

Metotreksat

Metotreksat, lek o uznanej pozycji w leczeniu łuszczycy, jest również przydatny w terapii AZS. W niskich dawkach, jakie stosowane są w chorobach zapalnych, nie ma działania immunosupresyjnego, ale postuluje się, że wpływa na odpowiedź limfocytów T. Doprowadziło to do wysunięcia hipotezy, że może być on również skuteczny w AZS, kolejnej z chorób, w której limfocyty T odgrywają pewną rolę. Dwie otwarte serie przypadków pokazały obiecujące rezultaty leczenia średnio nasilonego i ciężkiego AZS niskimi dawkami tego leku. W retrospektywnym badaniu odnotowano odpowiedź u 75% pacjentów przyjmujących go przez 3 miesiące, ¹⁴ a prospektywne badanie potwierdziło znaczącą poprawę (>50%) wśród większości pacjentów po podobnym czasie trwania leczenia. ¹⁵ W niedawno opublikowanym randomizowanym badaniu klinicznym porównywano 12-tygodniową terapię metotreksatem v. azatiopryną u 42 pacjentów. ¹⁶ W obu grupach wykazano istotne klinicznie korzyści terapeutyczne z podobnym odsetkiem odpowiedzi na leczenie, co wskazuje, że metotreksat jest alternatywną metodą leczenia I rzutu w ciężkim AZS.

 

Działania niepożądane

Większość pacjentów dobrze toleruje metotreksat. Ryzyko supresji szpiku, hepatotoksyczności oraz objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego może być zminimalizowane dzięki suplementacji kwasu foliowego.

Mykofenolan mofetylu i mykofenolan sodu

Kwas mykofenolowy, silny lek immunosupresyjny selektywny w stosunku do limfocytów, jest dostępny w dwóch różnych formach: jako mykofenolan mofetylu (MMF – mycophenalate mofetil) i od dość niedawna także jako mykofenolan sodu (MPS – mycophenalate sodium), w postaci powlekanych tabletek dojelitowych (EC-MPS – enteric-coated MPS). Ta ostatnia forma została stworzona w celu zmniejszenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, spowodowanych przez sam kwas mykofenolowy.

W pierwszych otwartych badaniach klinicznych dotyczących zastosowania mykofenolanu mofetylu w atopowym zapaleniu skóry uzyskano obiecujące wyniki: u większości pacjentów obserwowano znaczącą poprawę po 4-8-tygodniowym leczeniu. ^{17, 18} Jednak wyniki te nie zawsze udało się powtórzyć w kolejnych badaniach. W nowszym niezaślepionym randomizowanym badaniu klinicznym porównywano skuteczność mykofenolanu sodu (EC-MPS) i cyklosporyny w terapii podtrzymującej średnio nasilonego i ciężkiego AZS. ¹⁹ Odnotowano podobną skuteczność w obydwu grupach, jednak początek działania leku był opóźniony w przypadku mykofenolanu sodu. Po zakończeniu leczenia częstość nawrotów była wyższa w grupie leczonej cyklosporyną, co sugeruje, że leczenie EC-MPS może wiązać się z dłuższym efektem terapeutycznym. Profil działań niepożądanych także był korzystniejszy w grupie leczonej mykofenolanem. Nie odnotowano występowania zakażeń skórnych podczas terapii.

Nowe leczenie ogólnoustrojowe

Terapia biologiczna

Leczenie biologiczne polega na stosowaniu cząsteczek białkowych wytwarzanych przez organizmy żywe, hamujących lub naśladujących działanie białek naturalnie występujących u człowieka. Do starszych leków biologicznych zaliczamy interferon i dożylne immunoglobuliny. Skuteczność tych ostatnich jest ograniczona, ²⁰ a wysoki koszt leczenia sprawia, że są obecnie rzadko stosowane w terapii AZS. Interferon przynosi umiarkowane korzyści terapeutyczne, ²⁰ a grypopodobne objawy uboczne oraz wysoki koszt ograniczają jego zastosowanie.

Skuteczność leczenia metotreksatem

W niedawno opublikowanym randomizowanym badaniu klinicznym porównywano 12-tygodniową terapię metotreksatem v. azatiopryną u 42 pacjentów. W obu grupach wykazano istotne klinicznie korzyści terapeutyczne z podobnym odsetkiem odpowiedzi na leczenie, co wskazuje, że metotreksat jest alternatywną metodą leczenia I rzutu w ciężkim AZS.

 

Przeciwciała monoklonalne

Nowa grupa przeciwciał monoklonalnych (mABs – monoclonal antibodies) daje nieznane dotąd możliwości leczenia. Badaniom klinicznym poddano zastosowanie w leczeniu AZS kilku spośród nowych leków biologicznych, będących przeciwciałami monoklonalnymi, a w licznych przypadkach klinicznych opisywano zastosowanie w AZS inhibitorów czynnika martwicy nowotworów (TNF – anti-tumour necrosis): adalimumabu, etanerceptu oraz infliksymabu. ²¹ Jednak z powodu sprzecznych wyników i zrozumienia, iż odpowiedź w AZS jest zależna przede wszystkim od limfocytów pomocniczych Th2, nie Th1, badania na większą skalę nie zostały przeprowadzone.

Nowsza generacja przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko IgE i szlakom eozynofilowym wzbudziła większe zainteresowanie z powodu spektakularnych efektów leczenia obserwowanych w innych chorobach atopowych, astmie alergicznej i alergicznym nieżycie nosa.

 

Omalizumab

Omalizumab jest humanizowanym monoklonalnym mysim przeciwciałem skierowanym przeciwko IgE. Uzyskano obiecujące wyniki leczenia z zastosowaniem tego leku w chorobach IgE-zależnych, takich jak astma alergiczna i alergiczny nieżyt nosa. Wyniki te okazały się trudne do uzyskania w przypadku AZS. W piśmiennictwie opisano kilka przypadków, w których uzyskano znaczącą poprawę kliniczną po zastosowaniu omalizumabu w AZS związanym z wysokim całkowitym stężeniem IgE. ²² Jednak w nowym randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby u 20 pacjentów lek ten nie wpłynął znacząco na kliniczny obraz choroby, poza zmniejszeniem stężenia wolnej IgE w surowicy. ²³

Mepolizumab

Podobnie, niewielkie badania wczesnej fazy z mepolizumabem, nowym humanizowanym białkiem monoklonalnym skierowanym przeciwko IL-5 (cytokinie ważnej w produkcji i dojrzewaniu eozynofilów), wykazały jedynie niewielką korzyść w zmniejszeniu nasilenia AZS mimo znaczącego spadku liczby krążących eozynofilów. ²⁴

Słaba poprawa kliniczna w leczeniu AZS za pomocą omalizumabu i mepolizumabu, które – jak udowodniono – powodują spadek aktywności IgE, sugeruje, że patogeneza przewlekłego AZS jest bardziej złożona; nie jest związana tylko z odpowiedzią IgE. Jeśli te nowe leki mają znaleźć zastosowanie w terapii AZS, to przede wszystkim w leczeniu ostrej postaci choroby lub w przypadkach z potwierdzoną nadreaktywnością związaną ze swoistymi IgE.

Alitretynoina

Dwa szeroko zakrojone randomizowane badania kliniczne z zastosowaniem alitretynoiny, nowej pochodnej witaminy A należącej do grupy retinoidów, wykazały znaczącą poprawę kliniczną w przewlekłym wyprysku na rękach. Alitretynoina jest obecnie zarejestrowana w tym wskazaniu. Postulowano, iż może być skuteczna również w postaci AZS zajmującej inne partie ciała niż tylko ręce (uogólnionej). Badacze wskazują na potrzebę przeprowadzenia dużych badań klinicznych z zastosowaniem leku w tym wskazaniu, jednak nie zostały one jeszcze rozpoczęte. Wstępne wyniki otwartego badania klinicznego z udziałem sześciu pacjentów wykazały znaczną kliniczną poprawę w uogólnionej postaci AZS w czasie 12-tygodniowego leczenia, przy dobrym profilu bezpieczeństwa. ²⁵ Metody ogólnoustrojowego leczenia atopowego zapalenia skóry wraz ze stopniem wiarygodności dowodów przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2.

Leki stosowane w ogólnoustrojowym leczeniu atopowego zapalenia skóry i stopień wiarygodności dowodów
Lek	Dawka	Stopień wiarygodności dowodów
Cyklosporyna*	3-5 mg/kg/24 h	A
Azatiopryna	1-3 mg/kg/24 h	A
Metotreksat	5-25 mg raz na tydzień	A
Mykofenolan mofetylu	30 mg/24 h	B
Alitretynoina	30 mg/24 h	B
Prednizolon	20-40 mg/24 h	C

*Zarejestrowane wskazanie.

Stopnie wiarygodności danych: A – dane pochodzące z badania klinicznego prowadzonego z randomizacją lub z metaanalizy; B – dane pochodzące z badań klinicznych bez randomizacji, dobrej jakości badań kliniczno-kontrolnych lub kohortowych; C – konsensus lub opinia ekspertów

Podsumowanie i perspektywy

Atopowe zapalenie skóry w ciężkiej postaci ma ogromny wpływ na jakość życia pacjentów. Jego rozpowszechnienie w zachodnim świecie wzrasta, zaś metody terapeutyczne są obecnie nastawione jedynie na kontrolowanie choroby, a nie na wyleczenie. Większość obecnie dostępnych opcji leczenia ogólnoustrojowego przynosi niewielką poprawę i dlatego powinny być one stosowane w połączeniu z ciągłą terapią miejscową.

Im lepiej poznamy patogenezę AZS, tym większa będzie szansa wyłonienia nawet jeszcze w okresie dzieciństwa tych pacjentów, u których z dużym prawdopodobieństwem rozwinie się ciężka postać choroby. Wdrożenie rygorystycznego leczenia wspomagającego umożliwia utrzymanie bariery skórnej i może zapobiec rozwojowi reakcji nadwrażliwości i konsekwencjom przewlekłej choroby. Tymczasem trwają badania nad skutecznym, nietoksycznym lekiem pozwalającym na bezpieczną i długotrwałą terapię osób cierpiących na tę przewlekłą, zaburzającą funkcjonowanie chorobę.