Pokrzywka: patofizjologia i leczenie

anafilaktycznej. Przewlekła pokrzywka natomiast może znacząco pogarszać jakość życia, w podobnym stopniu jak niedokrwienna choroba serca. ²

W ostatnim czasie szeroko dyskutowano kwestię terminologii i klasyfikacji pokrzywki. Zgodnie z najnowszym europejskim konsensusem ³ termin pokrzywka odnosi się raczej do heterogennej grupy schorzeń niż jednej jednostki chorobowej. Stosowane nazewnictwo nie ma dużego znaczenia, wskazuje jednak na różny obraz kliniczny i odmienną etiologię.

Definicja

Pokrzywki charakteryzują się występowaniem przelotnych, powierzchownych, swędzących, wyniesionych ponad poziom skóry wykwitów o bladym zabarwieniu i rumieniowej otoczce (ryc. 1), które ustępują w ciągu kilku godzin, stając się coraz bardziej płaskie i zmieniając kolor na różowy (bąble pokrzywkowe), lub głębszych zmian obrzękowych, również o bladym zabarwieniu, sięgających tkanki podskórnej i warstwy podśluzówkowej (ryc. 2), które są bardziej bolesne niż swędzące i mają tendencję do dłuższego utrzymywania się (obrzęk naczynioruchowy).

Rycina 1. Bąble pokrzywkowe są wykwitami skórnymi z powierzchownym obrzękiem i centralnym punktem o bladym zabarwieniu początkowo otoczonym czerwoną obwódką; przed zniknięciem ulegają spłaszczeniu i zlewają się

Rycina 2. Obrzęk naczynioruchowy górnej powieki – znaczny obrzęk bez zmiany zabarwienia skóry

Wspólną cechą wszystkich typów pokrzywek jest występowanie bąbli pokrzywkowych lub obrzęku naczynioruchowego bądź obu tych zmian jednocześnie.

Klasyfikacja (tab. 1)

Tabela 1.

Klasycznie pokrzywkę dzieli się ze względu na okres trwania choroby na ostrą i przewlekłą. Pokrzywka ostra utrzymuje się raczej do kilku tygodni, jest spowodowana reakcją alergiczną i zwykle nie nawraca, jeśli czynnik sprawczy zostanie rozpoznany i pacjent będzie go unikał. Pokrzywka ostra jest najczęściej spotykaną postacią i dotyka przede wszystkim osoby młode, choć może występować u osób w każdym wieku, od okresu niemowlęctwa do starości. Jeśli objawy utrzymują się dłużej niż 6 tygodni, pokrzywka jest uznana za przewlekłą. Ten podział na pokrzywkę ostrą i przewlekłą nie zawsze jest łatwy do zastosowania w codziennej praktyce. U niektórych pacjentów objawy pokrzywki utrzymują się przez parę tygodni, następnie zanikają na kilka tygodni lub nawet miesięcy, by ponownie nieoczekiwanie pojawić się w tej samej formie. W przypadku takiego przebiegu stosuje się termin pokrzywka ostra lub przewlekła przerywana (w zależności od trwania epizodów). W praktyce klinicznej kwestia terminologii nie jest aż tak istotna, należy ją jednak uwzględnić przy opisie populacji pacjentów w badaniach naukowych.

Dotychczas pokrzywki przewlekłe były określane jako idiopatyczne, jeśli czynnik wywołujący nie był znany. Coraz powszechniej uważa się, że u około 30% pacjentów, u których uprzednio rozpoznano pokrzywkę idiopatyczną, obecne są autoprzeciwciała, które w warunkach in vitro stymulują bazofile i komórki tuczne zdrowych dawców do uwolnienia histaminy. ⁴ Niektórzy autorzy w takich przypadkach stosują określenie „pokrzywka autoimmunologiczna”, ⁵ choć sama koncepcja i nazwa ta nie jest jeszcze przez wszystkich uznana. Trwają badania nad ustaleniem klinicznych, biochemicznych i immunologicznych kryteriów, które będą przydatne w codziennej praktyce klinicznej w celu wyłonienia tej grupy pacjentów.

Spontaniczna

Obecnie w Europie preferuje się nazwy „pokrzywka zwyczajna” ⁶ lub „pokrzywka spontaniczna”, ³ gdyż odnoszą się do obrazu choroby, a nie jej etiologii, którą trudno ustalić w praktyce klinicznej. Określenie „zwyczajna” odnosi się do samej postaci choroby, zaś „spontaniczna” sugeruje niespodziewane pojawienie się zmian skórnych, ale oba terminy dotyczą właściwie tej samej grupy pacjentów.

Indukowana

Grupa pokrzywek spontanicznych różni się od pokrzywek indukowanych przez różne bodźce fizyczne. Pokrzywki indukowane są zazwyczaj przewlekłe i mają odmienny obraz niż pokrzywki spontaniczne. Ich przyczyna nie jest znana, choć czynnik wywołujący można wskazać w prostym teście prowokacyjnym.

Objawy pokrzywki spontanicznej i indukowanej mogą nachodzić na siebie, przeważnie jednak można wskazać, która postać pokrzywki dominuje.

Kontaktowa

Trzecim rodzajem pokrzywki jest pokrzywka kontaktowa. Powstaje w wyniku kontaktu skóry lub błony śluzowej z substancją uwalniającą histaminę w mechanizmie immunologicznym i nieimmunologicznym lub w wyniku wstrzyknięcia mediatorów naczynioaktywnych, w tym histaminy. Dobrym przykładem jest oparzenie pokrzywą. Często występuje pokrzywka kontaktowa spowodowana kosmetykami, jedzeniem, roślinami czy użądleniem przez owady, lecz w literaturze niewiele jest informacji na jej temat, gdyż przyczyna jest zwykle oczywista dla pacjentów, którzy nie zgłaszają się z tym problemem do lekarza. Poważnym następstwem pokrzywki kontaktowej na tle alergicznym jest reakcja anafilaktyczna, do której może dojść u bardzo wrażliwych osób (np. alergia na lateks).

Diagnostyka różnicowa

Rzeczownik pokrzywka (urticaria) odnosi się do schorzenia, natomiast przymiotnik pokrzywkowy (urticarial) stosuje się do określenia rodzaju osutki. Ta ostatnia może zostać wywołana lekami, powstać na tle naczyniowym lub być tylko jednym z objawów choroby ogólnoustrojowej, np. autozapalnej. W pracach na temat pokrzywek z powodu trudności diagnostycznych w różnicowaniu osutki pokrzywkowe są często przyporządkowane do grupy pokrzywek. Z praktycznego punktu widzenia ze względu na odmienną patogenezę, leczenie i rokowanie lekarz powinien umieć rozróżnić jedne od drugich.

Patogeneza

Powszechnie przyjmuje się, że główną rolę w rozwoju pokrzywki odgrywają komórki tuczne znajdujące się w skórze. Istnieją dowody, że bazofile obecne w krwi obwodowej są odpowiedzialne za opóźnione powstawanie spontanicznych bąbli pokrzywkowych oraz stanowią przydatny model in vitro do badań bodźców indukujących degranulację komórek tucznych. Podczas degranulacji komórek tucznych zostaje uwolniona wcześniej wytworzona histamina wraz z tryptazą i kilkoma cytokinami. Receptory histaminy znajdują się w pozakapilarnych naczyniach żylnych i na zakończeniach włókien nerwowych typu C, które stają się przepuszczalne dla osocza i przekazują sygnał odczuwania świądu do ośrodkowego układu nerwowego. Badania histopatologiczne bioptatów zmian skórnych wykazały wczesny, lecz nie natychmiastowy, napływ komórek zapalnych, w tym neutrofilów, eozynofilów, bazofilów i niedojrzałych limfocytów T. ⁷ Eozynofile mogą pośrednio doprowadzić do degranulacji komórek tucznych poprzez uwolnienie głównego białka zasadowego (MBP – major basic protein). ⁸ Utrzymujące się uwalnianie histaminy i leukotrienów cysteinylowych z napływających bazofilów może powodować wysiew nowych bąbli pokrzywkowych. Nie jest jednak jasne, czy leukotrieny odgrywają jakąkolwiek rolę, ponieważ tylko u niektórych pacjentów z przewlekłą spontaniczną pokrzywką leczenie przeciwleukotrienowe jest skuteczne.

Bodziec wywołujący degranulację komórek tucznych może być immunologiczny bądź nieimmunologiczny (ryc. 3).

Rycina 3. Schemat przedstawiający nieimmunologiczne i immunologiczne czynniki stymulujące degranulację komórek tucznych

W pokrzywce alergicznej krzyżowe wiązanie się dwóch lub więcej kompleksów alergen-swoiste przeciwciało w klasie IgE z receptorem o wysokim powinowactwie wobec IgE (FcεRI – high-affinity receptor for the Fc region of IgE) znajdującym się na komórkach tucznych lub bazofilach wywołuje serię wewnątrzkomórkowych reakcji zależnych od jonów wapnia, prowadząc w konsekwencji do niepełnej degranulacji komórek. In vitro autoprzeciwciała przeciwko IgE ⁹ lub FcεRI ¹⁰ znajdujące się na bazofilach lub komórkach tucznych ¹¹ przyczyniają się do uwolnienia histaminy i uważa się, że odgrywają rolę w patomechanizmie pokrzywki autoimmunologicznej. Zjawisko to może być zależne od układu dopełniacza, zaś sama składowa C5a w warunkach laboratoryjnych jest silnym czynnikiem degranulującym. Na szczęście szeroko stosowane w medycynie opioidy, takie jak kodeina czy morfina, rzadko powodują pokrzywkę, mimo że są standardowo wykorzystywanym w praktyce laboratoryjnej nieimmunologicznym czynnikiem degranulującym.

Nie wiadomo, w jaki sposób bodźce fizyczne mogą wywołać pokrzywkę, ale przeprowadzone eksperymenty z biernym przeniesieniem alergii wskazują na możliwą rolę IgE w tym procesie. Dowiedziono, że komórki tuczne wykazują większą skłonność do degranulacji w przypadku przewlekłej spontanicznej pokrzywki przy nieimmunologicznej stymulacji związkiem 48/80 [compound 48/80 to polimer będący produktem kondensacji N-metylo-p-metoksyfenetyloaminy z formaldehydem, stosowany w badaniach naukowych do wywoływania degranulacji komórek tucznych – przyp. red.]. ¹² Bazofile natomiast słabiej reagują na immunologiczny bodziec, jakim jest przeciwciało anty-IgE, lecz w miarę jak choroba wchodzi w fazę spontanicznej remisji, ich działanie się nasila. ¹³

Obrzęk naczynioruchowy bez bąbli pokrzywkowych

U około 10% pacjentów pokrzywka może przebiegać pod postacią obrzęku naczynioruchowego bez bąbli pokrzywkowych. ¹ Stanowią oni ważną podgrupę, ponieważ u niektórych z nich występuje wrodzony obrzęk naczynioruchowy. Coraz częściej przyjmuje się, że obrzęk naczynioruchowy bez obecności bąbli pokrzywkowych może być zależny od komórek tucznych lub od nich niezależny. Ten ostatni jest związany z obecnością bradykininy i zwykle uznawany za odrębną chorobę.

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy i inne formy obrzęku naczynioruchowego niezależnego od komórek tucznych należy zawsze potwierdzić lub wykluczyć, wykonując odpowiednie badania dodatkowe, np. na podstawie oznaczenia składowej C4 dopełniacza i inhibitora C1 esterazy w próbkach świeżo pobranej krwi.

Leczenie

Leczenie pokrzywki opisano dokładnie w dokumentach konsensusowych. ^{6, 14} Podstawową zasadą jest rozpoznanie czynników wywołujących przewlekłą pokrzywkę spontaniczną i unikanie narażenia na nie. Do czynników tych należą: miejscowe działanie wysokiej temperatury, zbyt obcisłe ubranie, stres emocjonalny, niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz pseudoalergeny obecne w pożywieniu. W leczeniu objawowym stosuje się leki przeciwhistaminowe (antagonistów receptora H₁) do momentu uzyskania remisji.

Niestety, część pacjentów z pokrzywką o cięższym przebiegu wymaga dodatkowej terapii, w tym zastosowania wyższych dawek leków przeciwhistaminowych, ¹⁵ czy celowanych leków II rzutu, jak doustne glikokortykosteroidy lub leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ¹⁶ metotreksat ¹⁷ czy mykofenolan mofetylu ¹⁸ ). Ze względu na spontaniczną remisję, charakterystyczną dla pokrzywki przewlekłej, trudno ocenić na podstawie niepełnych dowodów, czy te metody leczenia zmieniają przebieg choroby, czy ją powstrzymują. Dlatego potrzebne są dalsze badania.

W ostatnim czasie dużo uwagi poświęca się omalizumabowi (rekombinowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko IgE, należące do leków biologicznych), wykazującemu znakomitą skuteczność w leczeniu zarówno pokrzywek spontanicznych opornych na leczenie przeciwhistaminowe, ¹⁹ jak i indukowanych. ²⁰ Lek jest obecnie w trakcie badań rejestracyjnych. [Lek jest już zarejestrowany na terenie Unii Europejskiej, ale w innych wskazaniach; obecnie prowadzone jest m.in. badanie kliniczne u pacjentów z pokrzywką wywołaną zimnem – przyp. red.].